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気になる企業 – Moderna – 新モダリティ(mRNA)・ワクチン (新型コロナウイルス) で駆ける / Phase IIIの中間結果では94.5%の有効性を示す – LNP製剤による2~8℃保存が可能である優位性 – △ ID15029 [2020/12/03]

新型コロナウイルスのワクチン開発を進めている米国のバイオテクノロジー企業MODERNA社の開発の仕方から、その全体戦略、mRNA医薬品の課題、などを学ぶことができる。mRNAによる個別化医療(多品種-少量生産)モデルを追求。mRNAワクチンでは、必要となる大量な需要に対しても余念がなく外部CMOとしてLonzaと連携。

気になる企業 – Moderna – 新モダリティ(mRNA)・ワクチン (新型コロナウイルス) で駆ける / Phase IIIの中間結果では94.5%の有効性を示す – LNP製剤による2~8℃保存が可能である優位性 – △ ID15029 [2020/12/03]

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Moderna

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MODERNAは、いち早く、新型コロナウイルスのワクチン開発を進めているIT技術とFA(Factory Automation)を駆使する米国のバイオテクノロジー企業。

旧来の医薬品開発では達成できない、テクノロジーの連携を究極に進め、mRNAによる個別化医療(多品種-少量生産)モデルを追求している。感染症に対するmRNAワクチンでは、必要となる大量な需要に対しても余念がなく、外部CMOとしてLonzaと連携を発表している。

  • 2020/11/08, 結局は、現時点でワクチン開発の先頭を走っているのは、Pfizer社です。グローバル治験で43,000人余りのPhase III試験で90%の予防効果があるとの中間結果を報告しました。Pfizerは米国から資金提供を受けていません。
  • 2020/11/16, Phase 3の中間結果(95人実薬、90人プラセボ)、94.5%の有効性が示された。2020年末までに2,000人人分を提供する source
  • 2020/10/22, 30,000人がPhase 3臨床試験に登録し、25,654人が2回目の投与を完了しましたsource
  • 2020/07/28, NIHの一部機関NIAIDと共同開発している新型コロナウイルス・ワクチン(mRNA-1273)の臨床試験(Phase III, 30,000人, 2回 x 100μg/28日)が開始された source。来年からは、年間3億回の提供を予定する。
  • LONZAとの製造提携により、20億回の提供も可能としている
編集履歴
2020/05/02 Mr.HARIKIRI
2020/06/03 追記(NorwoodのcGMP施設とビジネスモデル)
2020/07/28 追記(SARS-CoV-2ワクチンのPhase III clinical開始)
2020/10/22 追記(SARS-CoV-2ワクチン投与2回目完了は25,000にあまり)
2020/11/16 追記(SARS-CoV-2、Phase3中間報告では94.5%の有効性を示す)
2020/12/03 追記 (moderna社のrRNAワクチンはLNP採用による優位性)

技術力について

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  • さまざまな病気や症状に対応するmRNA医薬品の開発に邁進
  • mRNAを医薬品にする技術を主軸 (mRNAテクノロジープラットフォーム)
    • 数百人の科学者とエンジニアからなる専門チームを擁する
    • モダリティsource : 1つの技術ソリューションで多くの (mRNA生物学、化学、製剤とデリバリー、バイオインフォマティクス、タンパク質工学)
      • mRNA予防ワクチン 免疫応答性抗原 (9つのパイプライン)
      • mRNAがんワクチン : ネオ抗原 (2つのパイプライン)
      • mRNA腸内免疫腫瘍 : 抗癌T細胞応答 (3つのパイプライン)
      • mRNAによる局所再生療法 : 標的組織 (VEGF-A)
      • 全身分泌と細胞表面治療 : 抗体・酵素の補充 (3つのパイプライン)
      • 全身の細胞内治療 : 細胞内酵素・オルガネラ特異的タンパク質 (3つのパイプライン)
  • リサーチエンジンsource
    • 数千の前臨床用mRNAの供給できる設備とデジタル技術
    • 「ドラッグデザインスタジオ」は、 数日以内の迅速設計(ワクチンの抗原にふさわしい部分の特定など)と合成指示の連携
    • 自動化された製造で迅速デリバリー
    • 迅速なスクリーニング実験が可能
  • 自社製造設備 sorce
    • マサチューセッツ州ノーウッドには、Phase 2まで対応
      • プロセス開発
      • GLP (IND対応)
      • 毒性研究
      • 薬剤のヒトへの概念実証(PoC)対応

図2. リポソームにタンパク質を作らせる
特定のモダリティ内で、基本コンポーネントは、開発候補全体で一般的に同一です- 製剤、5 ‘領域、3’領域。コーディング領域のみが、潜在的な医薬品が細胞に生産を指示しているタンパク質に基づいて変化します。

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主要な課題

  • 免疫システムを回避しながら、mRNAを標的組織および細胞に取り込む
  • 免疫系が誘発された場合、結果として生じる応答はタンパク質産生が制限され、mRNA薬の治療効果を制限される
  • mRNAが自然に生成されたとして、正しいタンパク質を生成するための指示を正確に読み取ることができるリボソーム
  • 細胞がタンパク質を十分に発現して、目的の治療効果を得る
  • 学際的なプラットフォームチームの緊密な連携による科学的および技術的な課題に対処
  • 集中的な機能横断的なコラボレーションによるプラットフォームの高度化と患者への迅速なmRNA薬の提供

Modernaの強みを垣間見る

  • 米国政府からの支援の速さと大きさ
    • 2020/1/11 : 中国当局から新型コロナウイルス遺伝子配列を世界に共有
    • 2020/1/13 : NIHとModernaは、mRNA-1273の遺伝子配列を選定し、NIAID(米国アレルギー感染症研究所)はPhase I 臨床用製造を開始、資金は、Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI)
    • 2020/02/07 : Phase I用製剤が完成し、バッチリリース試験が始まった
    • 2020/02/24 : NIHに製剤を提出
    • 2020/03/04 : FDAは、NIHが申請していたINDの審査を完了し試験の許可を与えた
    • 2020/03/16 : NIHの発表 (投与開始), シーケンスの決定から最初の投与までに63日で実行できた
    • 2020/03/23 : Modernaによる「Current Report on Form 8-K」を用いた報告。緊急使用の可能性製造能力拡大について、
    • 2020/03/27 : NIHの発表 (アトランタ、エモリー大学でPhase I試験に健常成人ボランティアの登録:18~55歳)
    • 2020/04/16 : BARDAから最高4億8,300万ドルの奨励金をModernaに供給されることを発表
  • 登録ボランティア
    • US, EU and オーストラリア
    • >1,400人が登録
  • モダリティ
    • 複数のmRNAをワクチンとして組み込むことができる
  • 製造設備
    • 自社製造設備を持つ
    • Lonzaとの戦略的提携により製造能力を10倍に拡大できる。技術移管が2020/06より開始され、製造設備がLonzaサイドではスイスやUSに建設される
  • 製造能力
    • worldwide
    • 10億ドーズ/年, 50μg
  • 製造(予定)
    • Lonzaでのファーストバッチ: 2020/07
  • 特許
    • 100を超える特許と、それを補完するライセンスにより事業強度を高めているsource

Modernaのパイプライン

sorce

  • 呼吸器感染関連のワクチン
    • mRNA-1273 : 新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)ワクチン
    • mRNA-1777 : RSVワクチン(高齢者)
    • mRNA-1345 : RSVワクチン(幼児)
    • mRNA-1653 : hMPV(ヒトメタニューモウイルス)及びパラインフルエンザウイルス3型(PIV3)ワクチン (Phase I, 2020/05/01)
    • mRNA-1273 : 新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)
      • Phase I試験は完了Source-NIH(2020/03/16~, 米国アレル感染症研究所によるIND: (25μg, 100μg, 250μg) x 18才から55才(45人) / 追加: 56才から70才と71才以上、合計3つのコホート), 2020/05/01
    • mRNA-1851 : インフルエンザH7N9
  • 母子感染関連のワクチン
    • mRNA-1647 : サイトメガロウイルス(CMV)ワクチン (Phase II, 2020/05/01)
    • mRNA-1893 : Zikaワクチン (研究段階, FDA Fast Track, 2020/05/01)
  • 蔓延しているウイルス関連のワクチン
    • mRNA-1189 : Epstein-Barrウイルス(EBV)ワクチン

mRNA-1273について

新型コロナウイルスのワクチン

mRNA-1273は、 米国アレルギー研究所の ワクチン研究センター(VRC)の研究者と共同で モデルナが選択した、スパイク(S)タンパク質の融合前安定化型をコードするSARS-CoV-2に対するmRNAワクチンです。  

感染症 (NIAID)、NIHの一部。Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI)から資金提供された最初の臨床バッチは、2020年2月7日に完了し、分析テストを受けました。

シーケンス選択から42日後の2月24日にNIHに出荷されました。mRNA-1273のNIAID主導の第1相試験の最初の参加者は、シーケンスの選択から第1相試験の投与まで63日、3月16日に投薬されました。SARS-CoV-2に関するこれまでの同社の作業の概要は、ここにあります。 

NIAID主導の第1相試験について

mRNA-1273のオープンラベルのフェーズ1研究は、米国アレルギー感染症研究所によって米国で独自のInvestigational New Drug(IND)アプリケーションの下で実施されています。

2020年3月16日に開始されたフェーズ1研究は完了しました

元の3つの用量コホート(25 µg、100 µgおよび250 µg)における18歳から55歳までの45人の健康な成人ボランティアの登録 、追加の6つのコホートを:高齢者(年齢56から70)と高齢者(年齢71以上)の3つのコホート。

Moderna and Lonza Announce Worldwide Strategic Collaboration to Manufacture Moderna’s Vaccine (mRNA-1273) Against Novel Coronavirus, 2020/05/

https://lonza.com/news/2020-05-01-04-50

自社施設

施設

  • マサチューセッツ州ノーウッド
  • 期間 2016/10~ 2018/07
  • 2018/07以降、100以上の臨床製造パッチの実施
  • >300人
  • 200,000ft2 (更に220,000ft2の余力)
  • MES (Manufacturing Execution System)から規制申請の統合
    • 製造記録、データおよび自動化の統合
    • デジタル管理システム
    • 資材管理
    • 製造の実行
    • ラボ情報
    • 製品のテストとリリース
    • 規制申請情報のデジタル統合の保証

目的

  • 原材料から臨床用の出荷を内製化
    • 品質、速度、規模、コストの改善
    • 貯蔵寿命
  • INDのための属性試験の早期取得
  • DP製造 (Phase I ~ Commercial)

機能

  • プロセス開発
    • 凍結乾燥研究→凍結から冷凍保存を可能にする
  • Plasmid調製
  • mRNA調製
  • LNP調製
  • FFF (formulation, fill, finish)
  • QC

Make Engine 1 (for Pre-clinical)

  • mRNA調製 (配列設計から製剤化) : ~4 weeks
  • mRNA lots : 1,000/month
  • amount : 1~1,000mg/Lot
  • Experience : 23,500 batch since 2014
  • Moderna Eco System : 追跡システム(材料~製造開始~配送)
  • 製造性の最適化 : 人工知能、機械学習、独自アルゴリズム

Make Engine 2 (個別化医療)

  • 患者のサンプル(Tissue sample: Tumor and Blood)から個別のmRNAを作る (Needle to Needle)
  • 1つの製造バッチが1人の患者のために
  • Personalized Vaccine Unit (PVU)
  • 腫瘍サンプルのシーケンスからPersonalized Cancer Vaccine (PCV)を自動的に設計
  • 独自のバイオインフャマティクク設計アゴリズムとリンクしたmRNAの自動製造

Make Engine 3 (臨床試験用資料の提供)

  • 2つのcGMP施設(Norwood, Kembridge )
  • デジタル統合された電子製造記録
  • 冗長性のためにCMO委託製造

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mRNAの剤型

ModernaのmRNAワクチンの剤型は、以下の文献の通りLipidNanoparticle (LNP)sourceを採用sourceしており、新型コロナウイルスに対するmRNAワクチンの保存が、2-8℃で30日間可能であり、Pfizer & BioNTechのmRNAワクチンの保存が-80~-60℃であることとの差別化に寄与している。医療機関においては、-80 ~ -60℃仕様のディープフリーザー保有率は極めて低い。

これまで、製造はCMOに頼ってきたが、自社の施設をNorwoodに建設、およびそのメリットについて。

BACKGROUND ON MODERNA MANUFACTURING WHY NORWOOD, 2020

https://www.modernatx.com/sites/default/files/Moderna_MFG_Digital_WhitePaper_Final.pdf

Lipid Nanoparticle Systems for Enabling Gene Therapies

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5498813/

COVID-19ワクチンの各社の開発状況 (moderna, inovio, novavax, pfizer, など)

– ワクチン開発のお話(その2):ワクチン製造方法とCOVID-19ワクチン開発状況 – 城西国際大学 看護学部 大森 直哉

https://www.jiu.ac.jp/features/detail/id=6587

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