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[Bio-Edu] mRNAワクチンの剤形 – LNP; Lipid Nano Particle – ID15607 [2020/05/10]

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はじめに

低分子干渉RNA(siRNA)、mRNA、またはプラスミドDNAなどの遺伝子治療薬は、病理学的遺伝子のサイレンシング、治療用タンパク質の発現、または遺伝子編集アプリケーションを通じて、ほとんどの疾患を治療する潜在的な遺伝子治療を提供します。 しかし、遺伝薬を臨床で使用するためには、高度なデリバリーシステムが必要です。 脂質ナノ粒子(LNP)システムは現在、遺伝子治療薬の臨床的可能性を可能にするための主要な非ウイルス送達システムです。

2017年に食品医薬品局(FDA)に申請され、トランスサイレチン誘発アミロイドーシス(現在は治療不可能な疾患)を治療するためのLNP siRNA薬が承認されます。

ここでは、まず、全身投与後の肝細胞の標的遺伝子をサイレンシングできるLNP siRNAシステムの開発につながる研究をレビューします。 続いて、LNPテクノロジーをタンパク質置換、ワクチン、および遺伝子編集アプリケーション用のmRNAおよびプラスミドに拡張するために行われた進展が要約されています。

最後に、遺伝子医薬品に適用されるLNPテクノロジーの現在の制限と、そのような制限を克服できる方法について説明します。 強力で効率的な製剤プロセス、ならびに効力、ペイロード、および設計の柔軟性の利点により、LNP技術は、遺伝子治療の莫大な可能性を可能にする主要な非ウイルス技術であると結論付けられています。

Lipid Nanoparticle Systems for Enabling Gene Therapies

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5498813/
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LNPの組成

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参考文献では、以下の原材料でLNPを作っている

  • 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphorylcholine (DSPC)
  • cholesterol
  • ionizable cationic lipid (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl4-(dimethylamino) butanoate (DLin-MC3-DMA)
  • (R)-2,3-bis(octadecyloxy)propyl-1-(methoxy polyethylene glycol 2000) carbamate (PEG-DMG)
  • (R)-2,3-bis(stearyloxy)propyl-1-(methoxy poly(ethylene glycol)2000 carbamate (PEG-DSG) 

siRNAに関する参考文献中で紹介されている文献のレビュー1), 2)では、以下の記載がある。

LNPは一般に直径が約50 nmで、コレステロール(cholesterol)、リン脂質(phospholipids)、ポリエチレングリコール結合脂質 (polyethylene glycol-conjugated lipids)、およびイオン化可能(ionizable)なカチオン性脂質(cationic lipids)で構成されています。
  • cholesterol
  • phospholipids
  • polyethylene glycol – lipids
  • ionizable cationic lipids
以下の参考文献中の文献レビューでは、LNPの見かけのpKaが約6.4のイオン化可能(ionizable)なアミノ脂質(amino lipids)は、キーコンポーネントであり以下を可能にする、とある。
  • 低pH(≤4)でのLNP生成中の効率的なsiRNAカプセル化
  • 生理的 (physiological)なpHで循環するLNPの中性表面電荷を確保し、
  • ターゲットの細胞内在化後のエンドソーム脱出を促進する

Modular lipid nanoparticle platform technology for siRNA and lipophilic prodrug delivery, 2020, bioRxiv

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.16.907394v1.full
  1. Rational design of cationic lipids for siRNA delivery. Nat Biotechnol 28, 172–176 (2010).
  2. Maximizing the potency of siRNA lipid nanoparticles for hepatic gene silencing in vivo. Angew Chem Int Ed Engl 51, 8529–8533 (2012).
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LNPを作る装置

LNPは、以前はリポソームと呼ばれていたもので、脂質二重膜で目的物を閉じ込めるための器です。

昔は、エバポレータという減圧乾固する装置で、少量調製していましたが、現在では、Precision NanoSystems Incが連続的にNano Perticleにする装置を開発しているようです。スケーラビリティーもあり、臨床試験にも使用可能で、原理的には、コマーシャル製造でも適用可能です。

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Precision NanoSystems Incの技術

図1.)ナノ粒子を製造するためのマイクロ流体混合技術:溶解した脂質を含む有機溶媒と核酸を含む水溶液
NanoAssemblrカートリッジの2つの注入口チャネルに注入されます。 層流の下では、2つの溶液はすぐには混合されません。
しかし、チャネルに組み込まれた微視的な機能により、2つの流体が混ざり合います。
分子が拡散によって互いに相互作用する、制御された再現可能な方法で。 1ミリ秒以内に2つの流体が完全に混合され、核酸がロードされたナノ粒子の均一な自己組織化をトリガーする溶媒極性の変化を引き起こします。
気になる企業 – Precision NanoSystems Incは、mRNA-LNPを作る装置 “NanoAssemblr” を擁してCOVID-19に挑む – ID16382 [2020/05/28]

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編集履歴
2020/05/10 はりきり(Mr)
2020/05/27 追記(Precision Nanoparticle Systems紹介)
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