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[Bio-Edu] バイオロジクス高濃度化製剤, Sanofi (2015) – ID2711

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高濃度化の理由

静脈注射(IV)より皮下注射(SC)の方が便利: デバイスにより自宅で投与可能,少ない投与量,高投与量に対応(>500mg投与の製品も多い)

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SC投与は実際には0.5-1 mLに限定されない: Manual Injectionでは~2 mLは可能,2~10mL Deviceの使用も可能,ヒアルロン酸分解酵素技術でHerceptinは5mL投与

SC製剤の製品

  • Enbrel(1998), 50mg/mL, Lyo
  • Humira(2002), 50mg/mL, PFS
  • Xolair(2003), 125mg/mL, Lyo
  • Simponi(200), 100mg/mL, PFS
  • Ilaris(2013), 150mg/mL Lyo
  • Herceptin(2014), 120mg/mL, PFS

高濃度処方

  • Aggregation
  • Viscosilty
  • pH shifts
  • Appearance of the drug product

Aggregation

Lumry-Eyring aggregation model: (1) Monomeric coformational changes: 立体構造上の変化, (2) Reversible oligomerization: changed conformationと重合における平衡関係, (3) Irreversible rearrangement: 重合の態様の変化, (4) Aggregate growth by monomer addition: (1)が追加されて重合体が成長,(5) Aggregate growth by aggregate-aggregate assembly: monomerが無くても重合体同士で成長,(6) Aggregate breakage: Aggregateが壊れる

  • Theoretical calculation using spherical molecules of 150kDa and 11nm diameter
  • 200mg/mLlでは,理論上Surface-Surface distanceは,0になる.150kDaの理論上の直径は11nmである.
  • Aggretationには,2つの分子の衝突(collision)が必要で,それには,高い濃度条件に依存する
  • 分子混雑効果(molecular crowding effect)が熱力学均衡を動かし凝集体を増やす
  • 分子間距離を減らすとmAbs間の反応が変化する
  • 粘度
  • Primary particles -> Fractal elusters -> Interconnected clusters
  • Liu at al. 2005 Reversible self-assoiation increases the viscosity of a concentratd monoclonal antibody in aqueous solution. J Pharm Sci. 94, 1928-1940.mAb quasispherial model, by Ross and Minton (2005): monomer状態を維持できる条件ならば,その粘度の編曲的は,150g/Lである.
  • 温度が高いほど,粘度は高まる(Impact of aggregates formation on the vicosity of protein solutions Soft Matt (Nicoud et al. 2015. Soft Matt, DOI:10.1039)
  • アミノ酸,ポリオール,塩を使って添加剤を作る: 硫酸ナトリウムは,粘度を高める(Lilyestrom et al. 2013. Mnoclonal Antibody Sefl-Association, Cluster Formation, and Rheology at High COncentrations, J. Phys.Chem. B. 117, 6363-6384
  • 粘度は製造方法を複雑にする.製剤のデリバリーにもインパクトがある.

pH shifts

  • タンパク質濃度に依存してタンパク質の自己バッファー能は増していく.
  • 60-80mg/mLの蛋白濃度において,10mM acetate bufferはpH4-6で一般的に使用され優れている.
  • pH shiftの起こるプロセスは,TFFと凍結融解である.

Appearance of DP

  • Placeboとの違いとして,色,粘度

Case study of Bi-specific mAb

  • IgG4
  • 200kDa
  • Route of administration SC
  • Lyophilisate 100mg/vial
  • 100mg/mL, Phosphate/Tris, Sucrose, Proline, PS80
  • 5℃17day後,HMW Δ5.5% for 55 mg/mL, HMW Δ12% for 225mg/mL
  • 35 mg/mLの製剤の5℃安定性では,0timeで4%のDimerが30日後に13%になった

Viscosity

クリニカル組成で3w,室温保管の粘度を0tiemと比較した結果,150g/mLでは,数十から150 mPa.sに,175mg/mLでは,100から500 mPa.sに,200mg/mLでは,300から1,300 mPa.sに,225mg/mLでは,700から5300 mPa.sに粘度は増加した.

Syringeability tests for subcutaneously

  • Needle gauge: 25-27G
  • Syringe volume: 1 mL
  • Injection time: 1 min
  • Force applied max: 10N
  • 150mg/mLを中心に±10%の濃度で検討.150mg/mLと135mg/mLでは5℃(17~23)から25℃(10~12)40℃(7~9)でのViscosityは同等,しかし,165mg/mLに高濃度となると2倍程度の増加を示した.

文献

High Concentrated Formulations of BIotheuraputices, Sanofi (2015): https://mabdelivery.fr/medias/fichier/sophie-carayon-mabdelivery_1436434476023-pdf?INLINE=FALSE?INLINE=FALSE

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