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AAV BIOLOGICS efficacy safety

[Bio-Edu] rAAVの臨床投与量 – ID1176

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rAAV vectorの投与量

遺伝子治療薬(in vivo)では、遺伝子を運ぶベクターとして、アデノ随伴ウイルス(AAV)が使用されます。AAVの殻の部分をCapsidといいますが、そこに目的の遺伝子が挿入されてrecombinant AAV (rAAV)が製造されます。rAAVの数は、vector genomes (vg)単位で表されます。

non-clinical(動物試験)の結果をもとに、ヒトでの試験(臨床試験)の試験デザインを行います。

rAAVを使用した遺伝子治療薬の開発では、副作用が無く且つ治療効果が期待できるrAAV投与量が臨床試験で確認されます。

そのrAAVの必要な投与量は、どれくらいなのかは、そのrAAVの品質、対象疾患などで異なるため、一概に言うことはできないが、どれくらいの範囲になるのかは、先行する臨床試験や文献から理解することが可能です。

non-clinical

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参考文献1)のタイトルは、「ムコ多糖症VI型の治療のために静脈内投与されたAAV2 / 8ベクターの非臨床的安全性と有効性」です。非臨床試験、すなわち動物実験を行い、静脈投与における安全投与量での有効な量が示されています。以下の何の試験においても毒性はなかったとのことです。

試験 (マウス:C57/BL6-Tg ARSBC91S/MPS VI)、投与後の15日後(D15)、150日後(D150)及び180日後(D180)で動物の状態を検査しています。

投与

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  • 毒性試験(toxicity) : 2e13 vg/kg, D15, D180/マウス
  • 生体分布(biodistribution) : 2e12 vg/kg, D15, D180/マウス
  • 生殖細胞伝達 (Germline transmission) : 2e12 vg/kg, D150/マウス
  • 遺伝子発現試験(expressi) : 2e12 vg/kg, D150/ウサギ
  • 用量反復(dose response) : 2e11, 6e11, 2e12 vg/kg, D150, D180/マウス

評価

  • hematology
  • clinical chemistry
  • necropsy
  • histopathology
  • general health, phiysical
  • functional and neurobehavioral examination
  • body weight
  • body temperature
  • food intake

Non-clinical Safety and Efficacy of an AAV2/8 Vector Administered Intravenously for Treatment of Mucopolysaccharidosis Type VI, 2017

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5552066/

Clinical

最近、あるrAAVを使用した臨床試験で、死亡例が出てしまいClinical Holdになりました。その濃度のオーダーは、1e14/kgでしたが、肝臓をターゲットにするrAAV vectorでした。死亡原因については、今後、解析結果がレポートされるものと思われます。

患者さんへの投与は、1回の投与で、必要な遺伝子としてrAVVを必要十分に投与できれば、理論的には、その1回の投与で治療は終了します。その投与量の決定として、先行する臨床試験では、2回の投与、2濃度の投与量、などについて臨床デザインに含まれています。

臨床事例

rAAVの臨床投与量(clinical)

2020/02に、BIOMARINが開発されたした血友病Aの遺伝子治療薬(rAAV5)が承認されました。同様にROCHEに買収されたSPARKも血友病Aの開発を行っています。

以下のようにBioMarinの臨床試験で4e13 vg/kgを投与しているということは、動物試験では、さらに10倍程度は高い投与量での安全性の確認をしていると考えられる。

BioMarin (SPK-8016)

  • 4e13 vg/kg
  • 6e13 vg/kg

Spark (SPK-8016)

  • 5e11 vg/kg
  • 1e12 vg/kg

まとめ

BIOMARINは、低容量6e12、高容量4e13~6e13 vg/kgで臨床試験を行っています。高容量では、その後の2年間、出血制御は良好な状態を維持していると言っています。

SPARKのケース(SPK-8016)は、BIOMARINより1/10から1/100です。

編集履歴
2020/07/31 Hr.Harikiri
2020/09/19 追記 (臨床投与量から動物試験での投与量を推察)
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