![[Bio-Material] Mustang® Q Membrane Units (2004) を使ったアプリケーション (Pall)](https://harikiri.diskstation.me/wp-content/uploads/2020/04/FD74945A-660B-44B3-A32A-AEA9D587DD02.png)
Pall社の陰イオン交換体: Mustang Q membraneを使用したアデノウイルスの精製方法
吸着/溶出モードによるアデノウイルスの精製．流速，吸着容量の設定の記載あり．
溶出画分は，不純物であるDNAより前にアデノウィルスが溶出される．
https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S1525-0016%2816%2940971-8
pDNAは負の電荷であるため、陰イオン交換体であるMUSTANG Qに結合することが可能である。
2020/09/19, Mr.HARIKIRI 2021/07/06, 追記(pDNAの精製)
![[抗体医薬] ゾレア; Omalizumab (ノバルティス) – 花粉症を対象とする抗IgE抗体 – 重症に限定 – 効能変化再算定 により薬価引き下げ [2021/05/11]](https://harikiri.diskstation.me/wp-content/uploads/2021/02/02EFCDFA-2F1F-4542-819B-78B1FA05C140.jpeg)
ゾレアは、花粉症の体内における発症メカニズムにおいて、IgEと結合して、IgEとマスト細胞との結合を抑制し、その後の反応経路を抑える抗体医薬です。ただし、誰でも投与できる薬ではありません。重症の患者に限定されています。
アレルギー反応では、アレルゲンに対するIgEが多く作られ、このIgEのFc部分がマスト細胞(肥満細胞)の細胞表面にあるIgE受容体(FcεRI; エプソーイプシロンレセプターワン)に結合し、さらにアレルゲンとIgEが結合します。
よく知られた反応では、その後の体内での反応は、マスト細胞内でヒスタミンの放出シグナルが発生し、ヒスタミンが細胞外に放出されますsource(奥羽大学)。
ゾレア(Zolair, 皮下注,オマリズマブ、ノバルティスファーマ)は、このアレルギー反応におけるIgEの経路を抑制することで、花粉症というアレルギー反応を改善する抗体医薬です。
2020年に日本で承認されましたが、承認とともに使用方法についてのガイドラインが発出されています。
アレルギーが起こるしくみを理解する
－新規抗アレルギー薬の開発をめざして－, 研究紹介 – 奥羽大学
http://www.ohu-u.ac.jp/faculty/research/researchP5.html
ガイドライン(1)、ガイドライン(2)、季節性アレルギー性鼻炎の成人の患者に対して、75~600mg/回、2週または4週おきに皮下に注射する。類似の抗体医薬であるアトピー性皮膚炎(デュピルマブ)では、一般的には、初回600mg投与、2週おきに300mg投与との情報もある。
適性使用する場合、重症度の指標である血中のIgE濃度が検査される。検査方法は、FEIA, CLIEAなどがあり、それぞれで感度がことなることから、それぞれの閾値は異なるものの設定される。CLEIA, FEIAの詳細は、検査方法の略称と概要を参照のこと。
*1 : シングル検出(化学発光)から マルチ検出(蛍光)へ – Bio-Rad –
一般的に、化学発光は、蛍光より感度が高いが、高コスト、同時多種測定は不可、発光強度の経時的な変化が大きく再現性に課題、などかある。
https://www.bio-rad.com/webroot/web/pdf/lsr/japan/japanese/literature/C11682L_wb_news_vol3.pdf
薬価は、KEGGサイトで参照できる。
薬価サーチサイト KEGG MEDICUS 薬価
https://www.kegg.jp/kegg/medicus/
類似のアトピー性皮膚炎の治療薬である「デュピルマブ」の薬価は、300mgで83152円(2019/12)であり、ゾレアとほぼ同等の薬価となっている。
ノバルティス、抗体製剤オマリズマブのスギ花粉症に対する国内第Ⅲ相臨床試験結果発表 – ノバルティス –
https://www.novartis.co.jp/news/media-releases/prkk20190226
ゾレアの主たる効能は、2019年12月の適応拡大の承認に伴って、「気管支喘息」から「季節性アレルギー性鼻炎」と判断され、効能効果再算定の特例の適応を受けている。
「ゾレア」効能変化再算定の特例で37.5%の引き下げ、335成分55品目に新薬創出加算 – 20年度薬価改定 | トピックス
https://answers.ten-navi.com/pharmanews/17895/
2019/12/09 はりきり(Mr) 2020/06/23 文言整備 2021/02/12 追記(FEIAとFCIEAの解説、文言整備) 2021/05/11 追記(2020/04,効能変化再算定による薬価引き下げ)
| 重篤副作用疾患別対応マニュアル | アナフィラキシー |
|---|
| 承認情報 公知申請への該当性に係る報告書 最適使用推進GL 等 | 承認年月日等 | 報告書 | 申請資料概要 | 備考 |
|---|---|---|---|---|
| 2019年12月11日 | 季節性アレルギー性鼻炎（最適GL） | – | – | |
| 2019年12月11日 | 審査報告書 | 申請資料概要 | 季節性アレルギー性鼻炎（既存治療で効果不十分な重症又は最重症患者に限る）の効能・… | |
| 2017年03月24日 | 審査報告書 | 申請資料概要 | 特発性の慢性蕁麻疹（既存治療で効果不十分な患者に限る）の効能・効果を追加とする新… | |
| 2013年08月20日 | 審査報告書 | 申請資料概要 | 気管支喘息（既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治の患者に限る）を… | |
| 2009年01月21日 | 審査報告書 | 申請資料概要 | 気管支喘息（既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治の患者に限る）を… |
| 改訂指示 DSU 等 | 発出日 | 文書名 |
|---|---|---|
| 2017年05月08日 | DSU259.pdf | |
| 2013年10月01日 | DSUNo.223 | |
| 2012年10月01日 | DSUNo.213 | |
| 2010年03月01日 | DSUNo.187 |
![[遺伝子治療薬] ZOLGENSMA – スイスのノバルティス社(AveXis)が開発した遺伝子治療薬 [2020/06/22]](https://harikiri.diskstation.me/wp-content/uploads/2019/10/249B4F20-3B70-444D-B8EB-E94C4F05E4D8.jpeg)
スイスのノバルティス社(売上高約500億ドル, Investing.com調べ)が買収したAveXis社の開発した骨髄性筋萎縮症(Spinal Muscular Atrophy; SMA)に対する遺伝子治療薬。
HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION
HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION These highlights do not include all the information needed to use ZOLGENSMA safely and effectively. See full prescribing information for ZOLGENSM
The highlights do not include all the information needed to use ZOLGENSMA safely and effectively. See full prescribing information for ZOLFGENSMA.
SMM(目的蛋白質)、モデルマウスのサバイバルをみている。
製法変更(PA→PB)はP1後に実施、ブリッジしている。新製造でも安定性の改善はない。純度は上がった。
<-60℃ long-term frozen storage
ZOLGENSMA
https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/zolgensma
Novartis’ Zolgensma study halted by FDA amid safety questions
https://www.reuters.com/article/us-novartis-gene-therapy/novartis-zolgensma-study-halted-by-fda-amid-safety-questions-idUSKBN1X90XS
ゾルゲンスマ点滴静注に関する資料
https://www.pmda.go.jp/regenerative_medicines/2020/R20200407001/300242000_30200FZX00001_B100_2.pdf
PMDAサイトより
ゾルゲンスマ – 審査報告書 – PMDA –
https://www.pmda.go.jp/regenerative_medicines/2020/R20200407001/300242000_30200FZX00001000_A100_2.pdf
編集履歴 2019/12/04 Mr.HARIKIRI 2020/06/22 追記 (薬価、AveXis)
![[Bio-Edu] 抗体医薬 – パセオンが提案する3つの製造受託オプションとCOGs – Patheonが提案するオプションとは [2020/01/24]](https://harikiri.diskstation.me/wp-content/uploads/2019/12/942137B5-42EB-4167-9EFB-8787D7CF1D4F-1200x838.jpeg)
COGsとは、Cost of Googsのことで、単位生産費用を意味します。バイオ医薬品の製造におけるBioreactorのスケールの需要は5,000L以下が最も多いようです。もっとも、世界的に売り上げている製品では、ステンレス・タンクの20,000Lスケールでの製造も行われています。
Patheon社はバイオ医薬品のCDMOです。スケール需要の多い5,000Lを前提にして、この複数のSingle Use Bioreactorの稼働を前提にすれば、製造設備建設の数年の期間を生産株の生産性向上として開発期間を充てることができまする。これによりCOGsの改善を進める戦略を提案しています。
PHARM TECH JAPAN – バイオ医薬品の製造戦略による競争力向上市場と技術・設備動向に合わせた新たな選択肢 – Patheon 2018 セミナー-より
https://ptj.jiho.jp/article/133619
| Option 1 | Option 2 | Option 3 | |
| Productivity(g/l) | 2.1 | 2.1 | 7 |
| Yield(g) | 4200 | 31500 | 28000 |
| Bioreactor(L) | 2000 | 15000 | 4000 |
| COGs:Own($/g) 幅あり | 125 | 60 | 50 |
| 175 | 100 | 100 | |
| COGs:CMO($/g) 幅あり | 350 | 100 | 80 |
| 500 | 150 | 120 | |
| CAPEX 幅あり | 60 | 800 | 100 |
| 100 | 1200 | 150 | |
| BuildDuration (year) 幅あり | 1~1.5 | 3~5 | 1.5~2 |
参考文献では、抗体医薬品のCost of Goods (COGs)は、5,000円〜15,000円/gである。
| 培養・精製の消耗品 | 比率(%) |
| 人件費 | 20 |
| 設備・減価償却費 | 25 |
| メンテナンス | 10 |
| 培養原材料費 | 15 |
| 精製原材料費 | 30 |
| 項目 | 比率(%) |
| 培地関連 | 30 |
| 各種フィルター | 20 |
| クロマト関連 | 40 |
| 試薬 | 10 |
バイオ医薬品製造技術の最新動向とビジネス展望 2017 抗体医薬品の製造コスト構造 より
クロマト関連では、Protein Aの価格が大きな割合を占めている
考察
2)の原材料のコスト構造では、シングルユース使用を前提としていない。シングルユース使用の場合、シングルユースバッグが多数使われる。培地関連:25%, 各種フィルター + シングルユース関連: 30%, クロマト関連: 40%, 試薬: 10%が妥当。
CDMO委託の場合、1)から培養精製の原材料と人件費・設備・メンテナンスなどの固定費の比率が約50:50であるとすると。原材料の費用の2倍に、CDMOの利益が設定される。合理的には、33:33:33として、原材料の3倍が原材料込みの委託製造費用であると試算できる。
編集履歴 2020/01/24 Mr.HARIKIR 2020/08/19 タイトル修正、文言整備 2020/09/19 追記(COGsの説明と生産スレールの需要について
![[Bio-Equip] Single Use Bioreactor – ThermoFisher [2020/09/19]](https://harikiri.diskstation.me/wp-content/uploads/2020/09/70204D98-8AB5-44DC-95BE-15F822AC2793.jpeg)
シングル・ユース・バイオリアクター及びバッグ
HyPerforma 5:1 シングルユースバイオリアクター (S.U.B)
https://assets.thermofisher.com/TFS-Assets/BPD/brochures/hyperforma-5-1-single-use-bioreactor-br-12-ja.pdf
HyPerforma Single-Use Bioreactor (S.U.B.)
http://tools.thermofisher.com/content/sfs/brochures/Brochure5-1Single-UseBioreactorCOL31347October2016.pdf
For optimal cell culture performance
バイオプロダクション向け 統合ソリューションのご紹介
https://assets.thermofisher.com/TFS-Assets/BPD/brochures/bpd-capabilities-pb-16-ja.pdf
BIOPRODUCTION – ThermoFisher
http://assets.thermofisher.com/TFS-Assets/LSG/brochures/BPD-Product-Capabilities-Catalog.pdf
HyPerforma 2:1 2,000 L Single-Use Bioreactor
https://assets.thermofisher.com/TFS-Assets/LSG/brochures/hyperforma-2-1-2000l-single-use-bioreactor-data-sheet.pdf
編集履歴 2020/03/06 Mr.HARIKIRI
![[Bio-Equip] Single Use Bioreactor, 4,000L – ABEC [2020/09/19]](https://harikiri.diskstation.me/wp-content/uploads/2020/09/C4ACA833-11C3-4992-B54D-A0BEBFE1A595.jpeg)
2,000Lを超えるSingle use bioreactorは、ABECが2015年に4,300L(3,500L working volume)として販売を開始している。さらに、2017年には、4,900L(4,000L working volume)を販売してを開始した(2019/10, BioProcess Insider, Mullen)。
シングル・ユース・バイオリアクター用バッグ
HyPerforma 5:1 シングルユースバイオリアクター (S.U.B)
https://assets.thermofisher.com/TFS-Assets/BPD/brochures/hyperforma-5-1-single-use-bioreactor-br-12-ja.pdf
![[Bio-Equi] Viresolve – ウイルス除去フィルター – Merck Millipore [2020/09/19]](https://harikiri.diskstation.me/wp-content/uploads/2020/09/FE68EBB1-A996-4919-8869-1D3D1B6184DF.jpeg)
Cross Flowタイプのウイルス除去フィルター
実績で選ぶなら、AsahiKASEIのPlanovaシリーズ、処理効率で選ぶならMerck MilliporeのViresolveシリーズです。Viresolveでは、Cross Flowタイプであるため、デッドエンドろ過のPlanovaシリーズより5~10倍の処理時間短縮が図れます。
Viresolve® Proソリューション
https://www.merckmillipore.com/INTERSHOP/web/WFS/Merck-JP-Site/ja_JP/-/JPY/ShowDocument-Pronet?id=201306.4952
Viresolve® Pro Virusろ過ソリューション
https://www.merckmillipore.com/JP/ja/20140219_170502
編集履歴 2020/03/06 Mr.HARIKIRI
ID23142
Valroxは、アメリカのBIOMARIN社が開発した血友病Aに対するrAAV(遺伝子組換えAAVベクター)を使用する遺伝子治療薬です。
遺伝子治療薬は、1回の治療で症状が改善または完治することを前提にしている治療薬です。
臨床試験では良好な成績を得て、今年、当局の承認を得そうです。現在、同様の遺伝子治療薬として、ROCHE-SPARKも臨床試験を継続しています。
BIOMARINは、Valroxの価格を200~300万ドルを想定していると言っているようです。
世界で最初に当局に承認されたrAAVを使用する遺伝子治療薬は、2019に承認されたZolgensmaという脊髄性筋萎縮症の治療薬ですが、その価格は、2億1,250万ドルです。日本では、2020/05/20に薬価収載され1億6707万7222円になりました。
詳しい価格設定のスキームは理解していませんが、日本では、薬の価格は当局が一定の算定基準により決めますが、このような他に類を見ない医薬品は原価積み上げ方式で設定されます。アメリカなど外国では、企業が価格を設定しているようですが、詳細は把握していません。
Valrox, Potential Hemophilia A Gene Therapy, May Cost Up to $3 Million, BioMarin Says (2020/01/20)
https://hemophilianewstoday.com/2020/01/20/biomarin-weighing-2-million-to-3-million-price-for-valrox-hemophilia-a-gene-therapy/
2020/06/11 はりきり(Mr) 2020/06/22 追記 (Zolgensmaの薬価)
![[Bio-Lab] Nalgene® メディアボトル、スタイル2019 [2020/09/19]](https://harikiri.diskstation.me/wp-content/uploads/2020/09/F865A523-A1B4-433C-A150-445D8D66473E.jpeg)
タンパク質精製工程の途中で得られるサンプルの保管に使用する。
Nalgene® メディアボトル、スタイル2019
https://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigma/z768677?lang=ja®ion=JP&gclid=Cj0KCQjwlN32BRCCARIsADZ-J4uUgPNvxIgdO4AA6T9v5pnJ2oy2hyH17Ly-Yfg6E6mvsh2da9Lp90kaAvnNEALw_wcB
![新型コロナワクチン開発、日本はどうする?[2020/06/07]](https://harikiri.diskstation.me/wp-content/uploads/2021/02/B886265D-DB46-4164-9376-36ACBE241A2C.png)
国の豊さを知る指標としてGDPがある。2018年のGDPは、アメリカが2220兆円、中国が1443兆円、日本は、536兆円であるsource。人口は、それぞれ、3.29億人、14.3億人、1.27億人であるwiki。
アメリカのと中国のGDPは、世界1位と2位であり、それぞれの国のベンチャー企業である、ModernaとCanSinoは、新型コロナウイルスのmRNAワクチン開発でフロントランナーとして駆けている。
Modernaは、2020/04/16, Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA, 米国生物医学先端研究開発局)から最高4億8,300万ドル (約500億円)助成金の供給が決まっており、商用製造を見据えたパートナーとしてCMOの優であるLonzaと提携したことも発表されている。資金は潤沢、用意は万全のようだ。
一方、CanSinoは、アメリカの企業である製剤処方の技術を持つPrecision NanoSystemsとの提携を発表している。CanSinoは、自社のmRNA技術、Precision NanoSystemsは、mRNAの製剤技術であるLNP(脂質なの粒子)組成開発能力と自動製造システムを、それぞれ持ち寄り臨床試験を進めている。CanSinoのマーケットは、日本を除くアジア圏、Precision NanoSystemsは、その他の国々の権利を有する。
Moderna、CanSinoは、それぞれ、2020/03に新型コロナウイルス・ワクチンの臨床試験に入っている。
さて、日本では、どれだけのベンチャー、技術に助成できるのか?
2016年、武田製薬は、2016年にジカ熱の治療薬開発にBARDAから3億1200万円(337億円)の助成を受けると発表しているsource。
日本のベンチャー企業からすれば、投資をしてほしいのだか、日本政府としては、それだけの技術があるのかが心配であろう。その場合、技術の目利きが無いと投資は出来ないか、小額になっていまうのが関の山だ。しかし、そもそも、開発資金がないと技術の磨き上げはできない。鶏と卵であるが、最終的には、資金提供者がリスクを負うべきと考える。
2020/06/07 はりきり(Mr)
