先ずは、規格とは，
OOS/OOTを説明するためには，最初に規格について説明をする必要があります．規格とは英語で”specification”です．
規格内に収まっているいるかを検査するための試験があります。
この規格試験は，医薬品の品質をできるだけ網羅的に把握するために一般的には複数の試験で構成されています．
ある医薬品の製造ロットの製造工程が全て完了すれば，QC部門にて規格試験が実施されます。設定されている全ての規格試験を実施し，その結果の合否判定を行い合格と判断されれば，その製造ロットは使用可能，即ち出荷可能との判定が得られます．
この判定は，原薬においても製剤においても同様に行われます．
一方，構成されている規格試験の内の1つでも試験結果が規格範囲内に収まらない場合，「不適」と判断され，その製造ロットは使用も出荷されず原則廃棄されることになります．
OOSとOOTの比較
最初に違いを表で比較しておきましょう．
- * OOS : out of specification
- * OOT : out of trend
🧩 OOSとOOTの違いまとめ：
| 項目 | OOS | OOT |
|---|---|---|
| 判定 | 規格外（NG） | 規格内（OKだが異常） |
| 対象 | 製品試験結果 | トレンド（傾向）分析結果 |
| 扱い | 異常として必ず調査・処理 | 経過観察や予防措置も重要 |
| 対応の緊急性 | 高い | 中～低（ただし放置は危険） |
| 出荷判断への影響 | 大きい | 原則影響なし（長期的には影響あり） |
OOSとは，
OOSとは，試験結果が規格外となった規格検査の判定の状態をいい，公定書、または社内で定められた許容基準の外側となった試験結果を指します．もしも．規格試験に組み込まれた試験項目の内，一つでもその分析結果が「不適」と最終的に判断されれば、そのロットは基本的に使用不可として廃棄されなければなりません．
OOS結果への対処法としては、「欠陥調査」と呼ばれる手法があります。この手法はFDAのガイダンスに基づいて、実験室の欠陥(ラボエラー)を明確に立証できれば、この試験結果を棄却して再試験を実施し，「適」の判定結果がでるとこの結果を採用することができます．
OOS結果の調査には、「実験室の調査」、「製造工程の調査」、「再試験の実施」などのフェーズがあります．OOS結果は、製品の品質に影響を与える重要な問題なので、適切な対応が必要です．
◆ OOSの例：
- 製剤の含量試験で、規格が「95〜105%」なのに、結果が「108%」だった。
- 微生物限度試験で、許容値を超えた菌数が検出された。
- 注) 規格には，承認書に記載した規格，社内で設定した規格がある．
◆ 対策・対応：
- 逸脱・調査手順(SOPが整備されていること)に従って調査を行う。
- ラボエラーか否かの確認（分析再現性やサンプル取り違え，分析器・器具の具合，操作ミス，等）。
- 製造工程の検査 (ラボエラーはなく製造工程でのエラーの可能性)
- 再試験の条件確認（無制限に再試験するのはNG，妥当根拠が必要）。
- **根本原因分析（RCA）とCAPA（是正措置・予防措置）**の実施。
- バッチの適否判断（最終的に製品の出荷可否を決定）。
OOSと対処法のケーススタディ
Q : 強熱残分試験のOOSの対応とは，場合によっては規格試験の不適が適とするまでの対処法によっては製品のリリースが可能ということか?
はい、ご指摘の通り、強熱残分試験（Sulfated Ash / Residue on Ignition）でOOS（Out of Specification）が発生した場合でも、適切な対処（OOS調査・科学的妥当性の証明）を経て、最終的に製品のリリースが可能となるケースはあります。ただし、これはあくまで科学的妥当性、リスク評価、規制当局の受容性に基づいて判断されるべきもので、例外的な取り扱いです。
強熱残分試験のOOS対応に関する基本的な考え方
【1】強熱残分試験とは
- 試料を高温（通常600～800°C）で強熱し、**無機残渣（灰分）**を測定
- 原薬・添加物・製剤の**無機不純物（触媒残渣・充填剤・硫酸塩など）**の規格管理に用いられる
- 「医薬品各条」「一般試験法（日本薬局方6.07など）」に基づき実施される
【2】OOS発生時の一般的な対応フロー（参考：FDA OOSガイダンス, PIC/S）
| ステップ | 内容 |
|---|---|
| ① 仮説立て（初期調査） | 試験操作ミス（過量添加、サンプル分取誤り、機器設定ミスなど）の確認 |
| ② 試験再現性の確認 | 同一試料を再測定し再現性を確認（同一試験者・別試験者） |
| ③ 根本原因調査（RCA） | 製造・サンプリング・保管条件・設備・原料の異常有無を調査 |
| ④ 承認規格との整合性 | 逸脱範囲・逸脱程度・リスクの大きさを定量的に評価 |
| ⑤ 科学的妥当性の証明 | 例えば「検体の特性上、吸湿・酸化などによりわずかに灰分が増加する合理的理由がある」と説明できる場合など |
| ⑥ 承認部門レビュー／品質保証の判断 | QRM（Quality Risk Management）に基づく最終判断 |
| ⑦ 必要に応じて是正措置（CAPA） | 再発防止や製造記録改訂、試験法の見直しなど |
実際にリリースが認められる条件とは？
以下のような科学的根拠が文書化され、妥当と判断された場合は、逸脱していてもロットリリースが許容される可能性があります。
| 判定を妥当とするための条件 | 内容 |
|---|---|
| ① 試験操作に誤差の余地があり、再試験で規格内になること | 例：サンプル分取量や加熱条件のブレなど |
| ② 試験法に妥当性上の問題があると判断された場合 | 例：過度の感湿性物質であり、強熱条件下で灰分が変動しやすいこと |
| ③ 原材料や製法の由来で、わずかな無機残渣が理論的に説明可能な場合 | 例：硫酸処理された中間体の痕跡が微量残留する合理性 |
| ④ 他の試験項目での品質担保ができている | 製品全体の品質、安全性、有効性に影響がないと判断されること |
| ⑤ リスク評価が完了し、品質保証部門がリリースを承認 | GMPに基づいた管理体制の下での判断，日本ではGQPの判断． |
注意：製品リリースは「例外的判断」であること
- OOSが「不適」となった場合でも、品質の担保が明確であれば「リリースは可」となる場合がありますが、
- それは 「OOSを受容した」のではなく、「OOSの結果は誤り／非本質的であると評価された」 という立場でなければなりません。
- また、**継続的な改善（CAPA）や変更管理、承認書との整合性確認（CTD M3.2.SやPセクション）**が必要になる場合もあります。
まとめ
| 観点 | 回答 |
|---|---|
| OOSでもリリース可能か？ | 科学的根拠と手順に基づけば可能な場合がある（例外的判断） |
| 対応に必要なこと | 原因調査、再試験、リスク評価、文書化、QA判断 |
| 強熱残分試験の特性 | 試験誤差が起きやすく、材質特性によって結果が変動しやすい試験項目 |
| 当局対応の要否 | 繰り返し発生する場合、変更申請や照会対応が必要なこともある |