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[Gene Therapy] AAV Vectorの特徴、および他のベクターとの比較 / その他、参考文献 / ID444 [2021/01/04]

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はじめに

ウイルスベクター

遺伝子治療用のウイルスべクター(非増殖性)は、ウイルスが細胞に感染する機構を利用して、組み換えた遺伝子を細胞内に導入できる

  • レトロウイルス
    • 染色体への組み込み : 有り(挿入変異)
    • 構造
      • エンベロープ
        • カプシド
          • ウイルスゲノム (1本鎖RNA、+鎖逆転写酵素)
            • 野生型 : LTR – gag – pol – env – LRT
            • 非増殖性 : LTR – promoter – 目的遺伝子 – LRT
  • アデノウイルス
    • 染色体への組み込み : 低頻度
    • その他の仲間
      • ヘルペスウイルス
      • ポックスウイルス
    • 構造
      • 20面体
      • カプシド
        • ウイルスゲノム (2本鎖DNA 36 kb)
          • 野生型 : ITR – E1 – E3 – ITR
          • 非増殖性 : ITR – プロモーター – 目的遺伝子 – ΔE1 – ΔE3 – ITR
  • アデノ随伴ウイルス (AAV)
    • 染色体への組み込み : 低頻度
    • 構造
      • カプシド
        • ウイルスゲノム (1本鎖DNA 4.7kb)
          • 野生型 : ITR – Rep – Cap – ITR
          • AAVベクター : ITR – プロモーター – 目的遺伝子 -ITR
  • レンチウイルス
    • レトロウイルス科に属する
    • 粒子サイズ : 100 nm
    • 染色体への組み込み : 有り(挿入変異の可能性、野生型HIVの病原性)
    • 構造
      • エンベロープ
        • カプシド
          • ウイルスゲノム (1本鎖RNA 8kb, 2本鎖DNAに変換する逆転写酵素を持つ)
  • センダイウイルス
    • 粒子サイズ : 150 ~ 250 nm
    • 1本鎖・マイナスRNA (RNA型RNAベクター)
    • 染色体への組み込み : 無し
    • 構造
      • エンベロープ
        • カプシド
          • ウイルスゲノム (15 kb)
            • 野生型 : N – P/V/C – M – F – HN – L
            • F遺伝子欠損型 : 目的遺伝子 – N – P/V/C – M – HN – L

注) mRNAは、プラス鎖RNA。プラス鎖RNAウイルスには、ピコルナウイルス、フラビウイルス、トガウイルスがある。マイナス鎖RNAウイルスには、インフルエンザウイルス、アレナウイルス、ブンヤウイルス、ラブドウイルス、パラミクソウイルス、フィロウイルスがある。2重鎖RNAウイルスには、レオウイルス、ロタウイルスが代表的。

非ウイルス・ベクター

  • プラスミド
    • DNAをリポソームやポリマーで製剤にしたもの
    • 染色体への組み込み : 低頻度
    • 輪っか状
      • 複製機転 → プロモーター → 目的遺伝子 → poly A付加シグナル → 洗濯マーカー遺伝子 →
  • バクテリアベクター
    • 遺伝子改変した細菌

ベクターの特徴まとめ

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VectorvivoWT 病原性Integration to genomemutation riskduration重大事故
AAV Vectorinnonenonenonelong腫瘍発生の報告はない
Adenovirus Vectorinanynoneanyshort免疫原性高い。1999年大量投与による死亡事故(米)comercial
Herpes Virus VectorinanyanyanyshortZolgensma(AveXis), Luxturna,(Spark), Glybera(uniGure)
Plasmid Vectorinn/anonenoneshortCoteragen
Retrovirus Vectorin/exanyanymanylong白血病
Lentivirus VectorexanyanymanylongKimria

参考文献

AAVの発見

Adenovirus-Associated Defective Virus Particles Robert W. Atchison1,  Bruce C. Casto1,  William McD. Hammon1  See all authors and affiliations Science   13 Aug 1965: Vol. 149, Issue 3685, pp. 754-755 DOI: 10.1126/science.149.3685.754

https://science.sciencemag.org/content/149/3685/754

AAV2全塩基配列

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Nucleotide sequence and organization of the adeno-associated virus 2 genome. J Virol. 1983 Feb; 45(2): 555–564. PMCID: PMC256449PMID: 6300419, A SrivastavaE W Lusby, and  K I BernsCopyright and License informationDisclaimer

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC256449/

AAV3全塩基配列

Nucleotide Sequencing and Generation of an Infectious Clone of Adeno-Associated Virus 3, Virology, Volume 221, Issue 1, 1 July 1996, Pages 208-217

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC256449/

血清型

Clades of Adeno-Associated Viruses Are Widely Disseminated in Human Tissues, J Virol. 2004 Jun; 78(12): 6381–6388. doi: 10.1128/JVI.78.12.6381-6388.2004PMCID: PMC416542PMID: 15163731

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC416542/

Universal Method for the Purification of Recombinant AAV Vectors of Differing Serotypes _ Elsevier Enhanced Reader

Achieving High-Yield Production of Functional AAV5 Gene Delivery Vectors via Fedbatch in an Insect Cell-One Baculovirus System. Molecular Therapy: Methods & Clinical Development Vol. 13 June 2019 Crown Copyright a 2019

https://www.cell.com/molecular-therapy-family/methods/pdf/S2329-0501(19)30020-8.pdf

遺伝子治療用製品の開発における国内と海外の規制動向 —5年間の進展—、2016.6.16, 国立薬品食品衛生研究所、遺伝子医薬部、内田恵理子

https://www.nihs.go.jp/mtgt/section-1/related%20materials/201606.pdf

「L-dopaをドパミンに変換する酵素AADCをコードする遺伝子導入による遺伝子治療」に関する文書。2006年

① 遺伝子治療の臨床試験において、3つのプラスミドの製造を受託している会社(CMO)、Avigen社およびGenzyme社について記載がある。いずれも厳密に品質管理していると記載がある。
② Avigen社は、製造に使用するHEK293細胞のMaster Cell Bankを作成し品質管理は、専門の検査会社のBioReliance Corp. Rockville. MD, US)で実施されて安全性が確認されている。
③ 細胞の遺伝子型、表現型による安全性の確認では、細胞内酵素(lactate dehydrogenase, glucose-6-phosphate dehydrogenase, dehydrogenase, nucleoside phosphorylase)の電気泳動法による発言パターンの確認して、他種細胞の混入を否定している。安定している4から20世代数のMCBでのVector製造を実施している
④ アデノウイルスベクター全身投与された患者が死亡した例(1999, US)、レトロウイルスベクターを投与された免疫不全症患者が、白血病を発症した例の記載(2002-2005, FR)

https://www.nihs.go.jp/mtgt/section-1/related%20materials/201606.pdf

遺伝子治療用ベクターの定義と適用範囲, 2013 – 国立医薬品食品衛生研究所 内田 恵理子 –

https://www.mhlw.go.jp/file/05-Shingikai-10601000-Daijinkanboukouseikagakuka-Kouseikagakuka/0000020310.pdf

2. センダイウイルスベクター : ベクター開発と医療・バイオ分野への応用 – ウイルス 第57巻 第1号, pp.29-36, 2007 –

http://jsv.umin.jp/journal/v57-1pdf/virus57-1_029-036.pdf

レンチウイルス基礎情報

https://www.jnss.org/others/virus_vector/Lenti.htm

RNAウイルス – wikipedia –

https://ja.wikipedia.org/wiki/RNAウイルス

第15章 ウイルスと病気

各種ウイルスの構造を理解できる(Mr.Harikiri)

http://jsv.umin.jp/microbiology/main_015.htm

編集履歴

2021/01/04 Mr. Harikiri
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