DSPの実務で重要になる考え方
1. DSPは後始末ではない
DSPは、USPで作られたものを単にきれいにする後処理ではありません。品質、安全性、収量、製造コスト、スケールアップ性を決める重要工程です。
とくに抗体医薬や組換えタンパク質では、DSPの設計が製造コストに大きく影響することがあります。Protein A樹脂、ウイルス除去フィルター、クロマトグラフィー樹脂、フィルター、バッファー、処理時間などは、製造原価や設備設計にも関係します。
2. DSPは品質属性と結びつけて考える
DSPで管理すべき項目は、単なる工程条件ではありません。CQA（Critical Quality Attribute：重要品質特性）と結びつけて考える必要があります。
たとえば、凝集体がCQAであれば、低pH処理、濃縮、ホールド時間、温度、撹拌条件などが凝集体形成に影響しないかを評価する必要があります。
3. DSPは工程変更時の比較性評価にも関係する
バイオ医薬品では、製造工程の変更が品質、安全性、有効性に悪影響を与えないことを示す必要があります。ICH Q5Eは、バイオテクノロジー応用医薬品・生物起源由来医薬品の製造工程変更前後の比較性評価に関する考え方を示しています。
DSPの変更、たとえばクロマトグラフィー樹脂の変更、膜の変更、工程順序の変更、処理条件の変更、スケール変更などは、比較性評価の対象になり得ます。
USPとDSPの関係をイメージで理解する
USPとDSPの関係は、次のように整理できます。
細胞株・培地・培養条件
↓
USP：目的物質を産生させる
↓
ハーベスト液
↓
DSP：回収・清澄化・精製・濃縮・不純物除去
↓
原薬
↓
製剤化工程
↓
最終製品USPの出口は、DSPの入口です。
DSPの入口品質が変動すれば、DSPの負荷も変動します。
DSPの設計が不十分であれば、USPで得られた目的物質を十分に製品品質へ仕上げることができません。
まとめ
DSPは、バイオ医薬品製造において、目的物質を回収し、精製し、不純物を除去し、原薬として使える品質へ整える重要な工程です。
USPが「作る工程」であるのに対し、DSPは「取り出して、きれいにし、品質を整える工程」です。
しかし、USPとDSPは別々に考えるべきものではありません。USPで決まる培養液の性状、不純物プロファイル、目的物質の品質は、DSPの設計や性能に直接影響します。一方、DSPの精製能力、回収率、安定性管理、ウイルスクリアランス能力は、最終的な製品品質に直結します。
バイオ医薬品の製造では、USPとDSPを一体のプロセスとして捉え、工程理解、品質リスク、CQA、CPP、プロセスバリデーション、比較性評価を結びつけて考えることが重要です。
用語集
| 用語 | 意味 |
|---|---|
| DSP | Downstream Process。下流工程。目的物質を回収・精製・濃縮する工程 |
| USP | Upstream Process。上流工程。細胞培養や発酵により目的物質を産生させる工程 |
| ハーベスト | 培養終了後に目的物質を含む培養液などを回収すること |
| 清澄化 | 細胞、細胞破片、濁りなどを除去する初期工程 |
| キャプチャー | 目的物質を大まかに回収し、不純物から分離する精製工程 |
| ポリッシング | 残存不純物や凝集体などをさらに除去する仕上げ精製工程 |
| UF/DF | 限外ろ過・透析ろ過。濃縮やバッファー交換に用いられる |
| HCP | Host Cell Protein。宿主細胞由来タンパク質 |
| HCDNA | Host Cell DNA。宿主細胞由来DNA |
| CQA | Critical Quality Attribute。重要品質特性 |
| CPP | Critical Process Parameter。重要工程パラメータ |
| ウイルスクリアランス | 製造工程におけるウイルス不活化・除去能力 |
| Protein A | IgG抗体精製でよく使われるアフィニティーリガンド |
| 比較性評価 | 工程変更前後で品質・安全性・有効性に悪影響がないことを評価する考え方 |