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[Bio-Edu] 抗体医薬(mAb) – 物性・安定性

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mAbの安定性の予測

最近の抗体医薬(mAb)の濃度は、100mg/mLを超える高い濃度の製品が殆どとなった。

特許 JP2011068675A Stable liquid pharmaceutical formulation of IgG antibody

50mg/mL以上の高濃度IgGの安定的な溶液組成

https://patents.google.com/patent/JP2011068675A/ja

濃度が高いことで、mAb同士の衝突が高まるため、凝集化(Aggregates)の問題が浮上してくる。

抗体医薬の使用期限の設定は、5℃保管で2〜3年程度であるが、その安定性を実際の期間でデータ取得することは当然としても、その安定化のためのバッファ組成の開発検討として、実期間を使って行うことは非効率である。

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そのため、加速試験の手法により開発検討が行われる。

最新の文献によれば、以下の知見が得られている。

  • 100mg/mLのmAbを使った研究
  • 30℃でのAggregates増加曲線 : 約0.5%/week in 30℃ (グラフから読み取り)
  • 5℃と30℃では、mAbのAggregatesの増加曲線が相関する: 30℃のデータにあるファクターを掛ければ5℃でのAggregatesを予測できると考えられる
  • 5℃と40℃では、相関しない
  • 5℃と30℃では、Aggregatesの生成は二量体によるものが殆どであるが、40℃ではそれより多い多量体の増加によるAggregates生成となる

Accelerated Aggregation Studies of Monoclonal Antibodies: Considerations for Storage Stability
, Ruben Wa€lchli 1, Pieter-Jan Vermeire 2, Jan Massant 2, Paolo Arosio 1, Journal of Pharmaceutical Sciences 109(2020)595-602

https://jpharmsci.org/article/S0022-3549(19)30718-X/pdf

抗体100mg/mLの分子濃度は、4×1017分子/mL

抗体医薬などのバイオ医薬品の物理化学的評価

編集履歴
2020/06/17 はりきり(Mr)

Physicochemical Stability of Monoclonal Antibodies: A Review

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https://jpharmsci.org/article/S0022-3549(19)30506-4/fulltext

Published:August 26, 2019DOI:https://doi.org/10.1016/j.xphs.2019.08.009

概要

モノクローナル抗体(mAb)は、タンパク質の性質に関連する不安定性の問題の影響を受けます。この作業では、モノクローナル抗体の不安定性、パラメーター、およびそれらの安定性に影響を与えるさまざまなメカニズム(タンパク質の構造と濃度、温度、インターフェース、光への曝露、賦形剤と汚染物質、および攪拌)とさまざまな分析を検討します。適切な物理化学的安定性研究に使用される方法:物理的安定性アッセイ(凝集、断片化、および一次、二次、および三次構造分析)、化学的安定性アッセイおよび定量的アッセイ。最後に、mAbs製剤のさまざまな公開された安定性研究からのデータが、それらの再構成された形で、または希釈された溶液をすぐに投与できる状態で、まとめられました。全体、mAbの物理化学的安定性は、製剤、環境、操作などの多くの要因に関連しており、それぞれ特定の特性情報を収集できるいくつかの補完的な分析手法を使用して徹底的に調査する必要があります。いくつかの安定性研究が発表されており、それらのいくつかは拡張された安定性の可能性を示しています。ただし、これらのデータは、調査方法論に潜在的な不足があるため、疑問視する必要があります。

キーワード

使用される略語: 

Aspアスパラギン酸)、AUC分析超遠心)、AFM原子間力顕微鏡)、CD円二色性)、CDR相補性決定領域)、CEX陽イオン交換クロマトグラフィー)、CE毛管エレクトロマイグレーション)、CIEF毛管等電点電気泳動) 、CZEキャピラリーゾーン電気泳動)、CGEキャピラリーゲル電気泳動)、DNAdesoxyribonucleic acid)、Fab抗原結合フラグメント)、Fc結晶化可能フラグメント)、FT-IRフーリエ変換赤外線)、HOS高次構造)、ICH国際調和協議会)、INN国際非専有名称))、IV静脈内)、mAbモノクローナル抗体)、MALDIマトリックス支援レーザー脱離イオン化))、MS質量分析)、PAGEポリアクリルアミドゲル電気泳動)、Ph。Eur。ヨーロッパ薬局方)、pI等電点)、PMFペプチド質量指紋)、PVCポリ塩化ビニル)、RPLC逆相液体クロマトグラフィー)、SDSドデシル硫酸ナトリウム)、SECサイズ排除クロマトグラフィー)、TOF時間飛行中)、Tm熱展開温度)、UV紫外線

前書き

バイオ医薬品の使用は、組換えDNA技術の開発により80年代以降劇的に拡大しています。1モノクローナル抗体(mAb)はバイオ医薬品の主要なクラスであり、中枢神経系障害、感染症、心血管疾患など、がんから喘息までの幅広い疾患を対象とした適応症があります。モノクローナル抗体は、単一の細胞クローンから生成された正確なターゲットを持つ免疫グロブリン(または免疫グロブリンの断片)です。2それらは、ジスルフィド架橋で連結された4つの鎖(2つの軽鎖と2つの重鎖)で構成されるタンパク質です。これらのチェーンには、2つの異なるタイプのドメインがあります。各可変ドメインにある3つの相補性決定領域(CDR)は、そのターゲットへの抗体結合の特異性に関与しています。最後に、四次構造全体を3つのフラグメントに分割できます。1つの軽鎖、1つの可変重ドメインと1つの定常重ドメイン、および1つの結晶化可能なフラグメントを含む2つの抗原結合フラグメント(Fab、抗体の「アーム」に対応) (Fc、抗体の「ベース」に対応)両方の重鎖の残りを含みます。図1は、これらのさまざまな構造をまとめたものです。

図1 抗体の一般的な構造。Fc、結晶化可能なフラグメント; Fab、抗原結合フラグメント。V、可変ドメイン。C、定常ドメイン。L、軽鎖; H、重鎖; SS、ジスルフィド結合。大きな画像を見る高解像度画像をダウンロードダウンロード(PPT)

抗体は、構造と機能が異なる5つのアイソタイプ(IgG、IgA、IgM、IgE、IgD)に分類されます。IgGアイソタイプは、特にヒンジ領域のジスルフィド結合の数が異なるサブタイプにさらに分類できます。IgG 1は医薬品製造で最も一般的に使用されるサブタイプですが、IgG 2およびIgG 4が見つかることもあります(たとえば、IgG 4サブタイプは、さまざまな抗炎症メカニズムの免疫療法の設計で使用されています)。4、 5特許が失効すると、治療用タンパク質は他の企業による開発と製造に開放されます。ただし、「ジェネリック」という用語は不適切です。これは、新しい製品がまったく同じ細胞株によって生産されないため、まったく同じものを複製することができないためです。たとえば、翻訳後の違い(グリコシル化)または変更された高次構造が存在する場合があります。「バイオシミラー」という用語は「類似バイオ医薬品」の略であり、欧州医薬品庁によって「欧州連合で承認済みの別の生物医学(「参照医学」と呼ばれる)と非常に類似している生物医学」として定義されています。構造、生物活性と有効性、安全性と免疫原性プロファイル(タンパク質や他の生物医学の免疫応答を引き起こす固有の能力)の用語」6 同様の定義を持つ米国食品医薬品局。7 マーケティングの承認要件には、分析(物理化学的および生物学的)と臨床(薬物動態、薬力学、安全性、および効力)の両方の参照生物医学との比較可能性研究が含まれます。8 承認とマーケティングの後、他の適応症は、比較可能性の広範な正当化に基づいてのみ、そしてさらなる臨床研究なしに、参照生物医学から推定され得る。8 ただし、臨床データの外挿は、特に癌の適応症において困難な場合があります。9 同様に、mAbのような複雑なタンパク質は不可避的に微小不均一性を持ち、翻訳後修飾されたバリアントを含みます。これは、可能な賦形剤の変更と異なる製造条件と組み合わせて、安定性データの外挿を複雑なプロセスにします。10チャイニーズハムスターの卵巣などの哺乳動物細胞を介した治療用抗体の製造中、多数のパラメータが、細胞株の変動、経時的な細胞継代数、長時間の細胞継代などの望ましくない改変の原因となる可能性があります。環境細胞培養条件。11 グリコシル化(例、N-結合型グリコシル化)などの翻訳後修飾は、生物学的活性を変化させる可能性があります。12 たとえば、抗体依存性細胞性細胞傷害活性に影響を与えるフコシル化レベルの変化、13 mAbの安定性も同様です。14 例えば、三村ら。15 それはmAbsの熱安定性に重要な役割を果たすかもしれないが、ガザブルセコとリューは16 は、オリゴ糖がpH 4で断片化率を低下させたが、5から9の間では低下させなかったことを示しました。mAbはその後、不安定な状態に陥る危険性のあるさまざまな状況に遭遇する可能性があります。たとえば、再パッケージング、偶発的な凍結、静脈内(IV)バッグでの通常の希釈、IVラインによる投与などです。17さらに、特定の状況では、公開された安定性研究に基づいて、ユーザーは、希釈バッグと再構成されたバイアル保存時間に関する製品特性の推奨事項の概要から逸脱する場合があります。ただし、これらの安定性研究の信頼性は、タンパク質の安定性のすべての側面を探究しないと不確実であり、その結果がすべての状況に転用できず、mAbが不安定になるリスクがあるため、これは慎重に行う必要があります。そのようなイベントの臨床結果は、特に免疫原性の可能性に関して、まだ調査中です、18 関係が完全には理解されておらず、分解経路に依存しているように見えても、いくつかの出版物が凝集体による免疫応答の増強を示しているため、利用可能なデータは必ずしも安心できるものではありません。19、 20、 21、 22タンパク質の安定性に関する全体的なテーマについて多くの優れたレビューがあるにもかかわらず、23、 24、 25、 26日、 27日、 28この作業の目的は、mAbの安定性に関する最新のレビューと、mAbのさまざまな公開された安定性研究からのデータの編集を、再構成された形式で、または希釈した溶液をすぐに投与できる形で提案して、読者に比較を提供することです市販後の安定性研究の概要と、段階的な提案によるタンパク質安定性研究の推奨事項へのコンプライアンスの潜在的な欠如を指摘する。完全に理解するために、まず適切な物理化学的安定性研究に使用されるさまざまな分析方法の説明に入る前に、mAbが受けるさまざまな不安定性メカニズムとその安定性に影響を与えるパラメーターと条件について簡単に説明し、最終的にコンパイル自体を示します。重要な主題であるにもかかわらず、

mAb不安定性メカニズム

タンパク質の分解は、化学的不安定性と物理的不安定性に分類できるさまざまな不安定性メカニズムに起因する可能性があります。化学反応は物理的な不安定性につながる可能性があるため、これらの不安定性は密接に絡み合っています29日 物理的不安定性は化学的に影響を受けやすい残基へのアクセスを与えるか、相互作用する可能性のある残基間のギャップを閉じるかもしれません、28不安定性の元々の原因が何であるかを知るのが難しいとしても。たとえば、Luoら。30凝集体におけるいくつかの化学修飾の存在を示した。ただし、これらの変更が存在するか、集計前に存在しないかについては結論を出しませんでした。

 化学的不安定性

ジスルフィド結合の形成を含む酸化は、最も頻繁な化学分解の1つです。これは、酸化剤(過酸化物、光、金属など)が存在する場合、または存在しない場合に発生し、自動酸化と呼ばれます。28 メチオニン、ヒスチジン、システイン残基など、一部の残基は特に酸化されやすい。28、 31 ジスルフィド結合の形成は、チオレートアニオン中間体を含む2つの酸化された遊離残基間で発生するシステイン酸化の結果の1つです。24 これらのブリッジの形成は分子内または分子間であり、基本的な環境で強化されます。28タンパク質のもう1つの主要な化学的分解プロセスは脱アミド化であり、主にアスパラギンに影響を与え、グルタミン残基にも影響を及ぼします。これは、酸塩基反応であり、プロトンドナーとして機能する可能性のある特定の近くの残基(たとえば、スレオニンまたはセリン)の存在によって促進され、環状ペプチド中間体が形成され、ポリペプチド構造に歪みが生じる可能性があります。25、 32、 33 アスパラギンの場合、スクシンイミド中間体は自発的にアスパラギン酸またはイソアスパラギン酸に加水分解されます。34mAbsの断片化は、ジスルフィド結合またはペプチドで発生する可能性があります。28ジスルフィド結合の破壊により、完全鎖の断片が生じます(例、「ワンアーム」mAb、遊離軽鎖)。28ペプチド結合の切断は、性質とサイズが異なる低分子量種をもたらし、酵素的または非酵素的メカニズムによって引き起こされる可能性があります。その柔軟性とアクセシビリティのため、不安定領域のメカニズムが完全に特徴付けられていない場合でも、ヒンジ領域は特に切断の影響を受けやすくなっています。28、 33 例えば、コルドバ等。35は、ヒンジ領域のパパイン部位でのmAb切断を研究しましたが、プロテアーゼ阻害剤の添加によって変化しないことがわかったため、非酵素的メカニズムを結論付けました。アスパラギンとアスパラギン酸の残基は、おそらくスクシンイミド中間体を介して、自然発生的な加水分解の影響を特に受けやすいようです。ただし、この分解経路は、治療用mAb製品の寿命中に通常遭遇しない条件(高酸性条件および高温)でのみ観察する必要があります28、 31 そして、適切な処方により予防された。31糖は、mAb製剤の安定化賦形剤として、およびIVバッグ(5%デキストロース)の希釈溶媒として使用されます。メイラード反応としても知られている糖化は、アマドリ転位を受けて安定したケトアミンを形成し、タンパク質の構造と機能に影響を与え、褐変の原因となるシッフ塩基の形成を通じて、還元糖とタンパク質の間で発生します。24、 36細胞培養の生産から投与まで、mAbの寿命の間に数回発生する可能性があります。37賦形剤に関しては、現在、非還元糖がほとんど唯一使用されています。しかしながら、還元糖は、非還元糖からの分解生成物として依然として見られるかもしれない。38mAbの化学修飾の影響は、その場所に大きく依存します。28、 39 たとえば、Fcフラグメントで発生する脱アミド化による影響はほとんどない可能性がありますが、FabフラグメントのCDRにある場合、結合親和性とmAb効力が低下する可能性があります。39酸化は同じ結果をもたらす可能性があり、Fcフラグメントにある場合、FcRnへの結合親和性を低下させ、マクロファージへの親和性を低下させるか、mAbクリアランスを増加させます。31、 40 さらに、いくつかの研究では、化学的不安定性が立体配座の改変と凝集につながる可能性があることが示されています。41 例えば、バーキット等。42メチオニンの酸化は二次構造を不安定化しやすいことを示した。mAbの化学修飾により、等電pH(pI)値が変化することにより、電荷が不均一になる可能性があります。脱アミド化で見られるように、全体的な負電荷の増加(pI値の減少)、31酸化またはコハク酸イミドの形成に見られるように、全体的な正電荷の増加(pI値の増加)により、塩基性の変異体が生じるのに対し、酸性変異体が生じます。pI(1ユニット以上)の主要な変更は、薬物動態の変化の原因である可能性があります。43 興味深いことに、いくつかの研究は、pIの増加が、組織の取り込みの増加から、mAbの血清半減期の減少を引き起こす可能性があり、皮下バイオアベイラビリティを変化させるように見えることを示しています。44、 45 一方、pIの減少は、mAbの全身クリアランスの全体的な増加の原因であると思われました。45

 身体的不安定

タンパク質の変性とは、アンフォールディングにより高次構造が失われることを指します。これは、前述の化学的不安定性、または極端な温度やpHなどの環境条件に起因する可能性があります。アンフォールディングの結果は、mAbの機能の直接摂動、例えばヒンジの柔軟性の低下、または凝集の促進である可能性があります。28集約は主要な物理的不安定性です。46 これは、サイズやそれらを結合する結合の性質に関係なく、最初はネイティブで折り畳まれたタンパク質から高分子量種(多量体)へのアセンブリです。29日 凝集体は、弱い非特異的結合(ファンデルワールス相互作用、水素結合、疎水性および静電相互作用)のみから形成され、一次構造は変化せず、この現象は物理的凝集または自己会合と呼ばれるか、ジスルフィド結合を含む共有結合を含みます。そして、共有結合凝集と呼ばれます。24、 29日 どちらのメカニズムも、可溶性凝集体または不溶性沈殿凝集体の形成につながる可能性があります。凝集は、特に後の段階では、しばしば不可逆的であり、凝集体は、非ネイティブなコンフォメーションを持つ高レベルのタンパク質を含むことがよくあります。24、 27日、 47不可逆的な集約は、Lumry-Eyringモデル(式1)で説明できる複数ステップのプロセスです。しかし、内山が述べたような他の凝集経路が存在します。27日式1、Lumry-Eyringモデル(N:ネイティブ、U:展開、D:非アクティブ):N  U → D

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