[Bio-Edu] バイオロジクス高濃度化製剤, Sanofi (2015) – ID2711 [2019/10/14]

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高濃度化する理由

静脈注射(IV)より皮下注射(SC)の方が便利: デバイスにより自宅で投与可能，少ない投与量，高投与量に対応(>500mg投与の製品も多い)

SC投与は実際には0.5-1 mLに限定されない: Manual Injectionでは~2 mLは可能，2~10mL Deviceの使用も可能，ヒアルロン酸分解酵素技術でHerceptinは5mL投与

SC*製剤の製品

Enbrel(1998), 50mg/mL, Lyo
Humira(2002), 50mg/mL, PFS
Xolair(2003), 125mg/mL, Lyo
Simponi(200), 100mg/mL, PFS
Ilaris(2013), 150mg/mL Lyo
Herceptin(2014), 120mg/mL, PFS

* 巻末を参照

高濃度処方

Aggregation
Viscosilty
pH shifts
Appearance of the drug product

Aggregation

Lumry-Eyring aggregation model: (1) Monomeric coformational changes: 立体構造上の変化, (2) Reversible oligomerization: changed conformationと重合における平衡関係, (3) Irreversible rearrangement: 重合の態様の変化, (4) Aggregate growth by monomer addition: (1)が追加されて重合体が成長，(5) Aggregate growth by aggregate-aggregate assembly: monomerが無くても重合体同士で成長，(6) Aggregate breakage: Aggregateが壊れる

Theoretical calculation using spherical molecules of 150kDa and 11nm diameter
200mg/mLlでは，理論上Surface-Surface distanceは，0になる．150kDaの理論上の直径は11nmである．
Aggretationには，2つの分子の衝突(collision)が必要で，それには，高い濃度条件に依存する
分子混雑効果(molecular crowding effect)が熱力学均衡を動かし凝集体を増やす
分子間距離を減らすとmAbs間の反応が変化する
粘度
Primary particles -> Fractal elusters -> Interconnected clusters
Liu at al. 2005 Reversible self-assoiation increases the viscosity of a concentratd monoclonal antibody in aqueous solution. J Pharm Sci. 94, 1928-1940.mAb quasispherial model, by Ross and Minton (2005): monomer状態を維持できる条件ならば，その粘度の編曲的は，150g/Lである．
温度が高いほど，粘度は高まる(Impact of aggregates formation on the vicosity of protein solutions Soft Matt (Nicoud et al. 2015. Soft Matt, DOI:10.1039)
アミノ酸，ポリオール，塩を使って添加剤を作る: 硫酸ナトリウムは，粘度を高める(Lilyestrom et al. 2013. Mnoclonal Antibody Sefl-Association, Cluster Formation, and Rheology at High COncentrations, J. Phys.Chem. B. 117, 6363-6384
粘度は製造方法を複雑にする．製剤のデリバリーにもインパクトがある．

pH shifts

タンパク質濃度に依存してタンパク質の自己バッファー能は増していく．
60-80mg/mLの蛋白濃度において，10mM acetate bufferはpH4-6で一般的に使用され優れている．
pH shiftの起こるプロセスは，TFFと凍結融解である．

Appearance of DP

Drug Product (製剤)の色味です。

Placeboとの違いとして，色，粘度が考えられます。臨床試験の時に、Placeboなのか、薬剤なのか分かってしまうと「プラセポ効果」が起こり、臨床試験の結果に悪影響が症状るので良くありません。

Case study of Bi-specific mAb

IgG4
200kDa
Route of administration SC
Lyophilisate 100mg/vial
100mg/mL, Phosphate/Tris, Sucrose, Proline, PS80
5℃17day後，HMW Δ5.5% for 55 mg/mL, HMW Δ12% for 225mg/mL
35 mg/mLの製剤の5℃安定性では，0timeで4%のDimerが30日後に13%になった

Viscosity

viscosityは粘度です。クリニカル組成で3w，室温保管の粘度を0tiemと比較した結果，150g/mLでは，数十から150 mPa.sに，175mg/mLでは，100から500 mPa.sに，200mg/mLでは，300から1,300 mPa.sに，225mg/mLでは，700から5300 mPa.sに粘度は増加した．

Syringeability tests for subcutaneously

Needle gauge: 25-27G
Syringe volume: 1 mL
Injection time: 1 min
Force applied max: 10N
150mg/mLを中心に±10%の濃度で検討．150mg/mLと135mg/mLでは5℃(17~23)から25℃(10~12)40℃(7~9)でのViscosityは同等，しかし，165mg/mLに高濃度となると2倍程度の増加を示した．