各要素に対する「重要度ランク分類」の例
| 要素 | 重要度ランク分類の目的 |
|---|---|
| CQA | 最終製品の品質に与える影響に基づき「Critical / Non-Critical」などに分類（非公式にKey/Non-Keyとする例も） |
| CPP | プロセス変動がCQAに影響する度合いで「Critical / Key / Non-Key」に分類し、制御戦略を立案 |
| IPQA | CQAとの相関や工程中での制御価値に基づいて「Critical / Key / Non-Key」分類（PAT対応など含む） |
| PPA | 工程の性能とCQAへの影響可能性に基づいて分類（前述） |
| 原材料特性（Material Attributes） | 変動がCQAやCPPに影響するかどうかで「Critical Material Attribute（CMA）」などに分類 |
よく使われる分類名称（用語のばらつきに注意）
| 分類カテゴリ | よく使われる用語（例） |
|---|---|
| 高リスク | Critical, High Risk, Tier 1 |
| 中リスク | Key, Moderate Risk, Tier 2 |
| 低リスク | Non-key, Low Risk, Tier 3 |
なぜ重要度分類が必要か？
FDAやICH（特にQ8、Q9、Q10）では、開発・バリデーション・市販後の品質保証において、
「リスクベースアプローチ（Risk-Based Approach）」
を推奨しており、リスク（＝重要度）の評価と分類は全ての品質・工程要素に対して実施するべきものです。
バイオ医薬品（例：抗体製剤、CHO細胞培養など）のIPQAの例
| 工程 | IPQAの例 | 関連するCQAとの関係（例） |
|---|---|---|
| 培養 （Upstream） | 細胞密度（VCD） 比活性（specific productivity） 溶存酸素（DO） グルコース濃度 pH | 高すぎる細胞密度 → 糖鎖異常や産生物凝集などに影響 |
| 精製（Downstream） | 蛋白質濃度（A280） 導電率（conductivity） pH（バッファー置換） 溶出パターン（クロマトグラフィー） | 過剰な塩濃度やpH変化 → 純度や安定性に影響 |
| 製剤化 | 濃度均一性 pH 浸透圧 ろ過時の流速 | 投与安全性、安定性、無菌性への影響 |
Process Characterization (PC)
PCは，FDA PV アプローチにおける核心部であり，開発したプロセスの頑健性を評価する試験群である．
主な活動内容：
- DoE（Design of Experiments）: 因果関係とバランスの評価
- PP (process parameter)⇔PA (performance attribute)⇔CQA (Critical Quality Attributes)の因果関係 (リスク評価・DoE・相関分析)
- その結果CPPとCPAを科学的根拠に基づいて特定 (PP ⇨ CPP／PA ⇨ CPA を分類)
- リスク評価（FMEAなど）:
- 影響度 (Severity) : CQAへどの程度影響を与えるか
- 発生頻度 (Occurrence) : 工程上で変動が起きやすいか
- 検出性 (Detectability) : 逸脱時に即座に検出できるか
- パラメータ–CQAの関係モデル化
- 初期の設計空間構築
各工程には操作パラメータ(process parameter: PP)があり，このPPの組み合わせによりperformance attributeに影響を与える．PPの値とperformance attributeとの因果関係とバランスについて確認される．
確認する方法は，small-scaleおよびpilot-scaleでのPC試験が用いられる．その試験法としてOFATまたはdesign of experiments(DoE)がある．試験結果から重要度を評価する．これらの結果は「commercial-scale」の製造条件として評価するのであるから，そのsmall-scaleやpilot-scaleは適格性が検証されていなければならない．PC試験の結果が不良である場合，プロセスの再設計も検討する必要性もあり得る．
バイオ医薬品の例：CPP / CPAの特定例（培養工程）
| 項目 | PP/PA | 分類 | 評価理由 |
|---|---|---|---|
| 培養温度 | PP | CPP | タンパクの構造・糖鎖修飾に影響（CQAと強く関連） |
| 発現量（生産量） | PA | CPA or Key PA | 歩留まりや供給の安定性に関連（CQAとは間接的） |
| 溶存酸素（DO） | PP | Key PP | 一定の範囲内で制御されていれば問題ない場合も |
| 培地pH | PP | CPP | 酵素活性、タンパク質安定性に直結（CQAに影響） |
(2) プロセス検証
このステージでは，管理戦略の設計も含まれる．
前ステージまでにperformance attribute (PP)が設計されている．この基準がcommercial-scale製造において適合しているかを「process performance qualification (PPQ)」という製造バッチで検証する．不備が確認されれば，プロセスの再設計も検討する．
- PPQの実施 (実証的検証) : 特定されたCPP/CPAの管理方法を評価
- 結果を検証する