[BIOLOGICS] 「essentical QbD」の進め方からバイオ医薬品におけるプロセス開発(QTPP/　CQA/CPP/PPA/IPQA/PC/PPQ batchの位置づけも含めて)，日本と米国との違い [2025/04/09]

定義（FDAガイダンス 2011年）

“Process validation is the collection and evaluation of data, from the process design stage through commercial production, which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality product.”

つまり：

• 単なる「バリデーションバッチの成功」だけではなく、
• 製造プロセスの設計 → 検証 → 継続的管理というライフサイクル全体を通じた品質保証のことです。

3つのステージから構成されるライフサイクルアプローチ

Stage 1: Process Design（プロセス設計）

• 目的：科学的根拠に基づき商業製造プロセスを設計
• 活動内容：
  • QTPP、CQA、CPPの設定
  • Process Characterization（DoE、リスク評価）
  • 初期のControl Strategyの構築

✅ 「このプロセスで本当に安定して作れるの？」を科学的に説明する段階

Stage 2: Process Qualification（プロセス適格性評価）

• 目的：設計したプロセスが商業製造スケールで再現性をもって品質製品を出せるかを検証
• 活動内容：
  • 設備/装置の適格性評価（IQ/OQ/PQ）
  • 製造環境やオペレーター訓練の確認
  • PPQ（Process Performance Qualification）バッチの製造・試験

✅ 「この設備と人・条件で、ちゃんと作れるのか？」を検証する段階

Stage 3: Continued Process Verification（継続的プロセス検証）

• 目的：商業生産の中でプロセスが一貫して管理され、品質が維持されているかを継続的に確認
• 活動内容：
  • CPP・CQA・PPA・CPAなどのトレンドモニタリング（SPCなど）
  • 継続的改善（CAPAや変更管理）
  • データのレビュープログラムと再評価

✅ 「ずっと安定して作れているか？」を監視・改善していく段階

特徴とFDAの期待する点

FDA査察でのチェックポイント（例）

• Stage 1：CPP/CQAの根拠は？ DoEやPCを実施したか？
• Stage 2：PPQバッチのバリデーション戦略は妥当か？
• Stage 3：CPVでトレンド逸脱をどう検出・対応しているか？

まとめ：FDA PVアプローチの本質

「Biological Products QbD Pilot Program（2008）」は、FDAがQuality by Design（QbD）をバイオ医薬品に適用する試験的枠組みとして立ち上げた非常に重要な取り組みです。
このプログラムは、のちのQbDのCMC適用、CTD記載方法、FDAとの事前対話に強く影響を与えました。

概要：Biological Products QbD Pilot Program（2008）

主な目的と背景

プログラムの特徴

• バイオ製品（特にmAbなどのバイオロジクス）を対象
• 応募企業はFDAに対してQbD実装状況を説明（ミーティング形式）
• FDAは参加企業と議論を通じて評価方法や申請要件の透明化を進めた
• 参加はボランタリー（自主参加）
• データや評価は実際のBLA/INDに活かされる

参加企業・製品（例）

当時の公表情報や関連会議資料から、以下の企業が参加したとされています（正式な全社リストは非公開）。

FDAの得た知見（公表されている内容より）

• QTPP → CQA → CPPの流れを明確にトレースできる資料構成が望ましい
• Design Spaceの設定にはDoEとリスク評価の併用が有効
• Control Strategyは**パラメータ管理＋モニタリング（IPQAやPAT）**の組み合わせがよい
• 製造実績と開発履歴の統合的提示が審査の効率化につながる

プログラムの成果・影響

まとめ

QbD（Quality by Design）ベースでBLA（Biologics License Application）を行う場合のCTD（Common Technical Document）構成テンプレートをご紹介します。

これは、FDA（特にCBER）との協議や、QbD Pilot Program（2008）などから得られた知見をもとに、QTPP → CQA → CPP → Control StrategyといったQbDの流れが明確に反映される形になっています。

QbDベースのBLA提出：CTDモジュール3の構成（テンプレート形式）

🔹 モジュール 3.2.S（原薬／バイオ医薬品バルク）

モジュール 3.2.P（製剤：Drug Product）

特にQbD要素を強調すべきセクション

実際のBLAで使われたQbD構成例（要素）

• CQAリスト＋分類（Critical / Key / Non-critical）
• CPP・CPAマッピング表（パラメータと品質特性の因果関係）
• 設計空間とDoE結果のサマリー（モデル式あり）
• Control Strategy表（工程×パラメータ×管理手段）
• リスクアセスメントシート（FMEAまたはRAマトリクス）
• CPV戦略（Stage 3に向けたモニタリング計画）

補足：QbD実装におけるCTD記載のコツ

まとめ：QbDベースBLA提出の基本構成