[BIOLOGICS] 「essentical QbD」の進め方からバイオ医薬品におけるプロセス開発(QTPP/　CQA/CPP/PPA/IPQA/PC/PPQ batchの位置づけも含めて)，日本と米国との違い [2025/04/09]

👉 この分類は、FMEA（Failure Mode and Effects Analysis）やリスクマトリクスを用いて科学的に決定するのが望ましいです。

判断のヒント（どちらに分類するか悩んだとき）:

まとめ表

QTPPとは？

最終製品に求められる品質属性の目標プロファイル
ICH Q8(R2)やFDAガイダンスにおいて、製品設計・開発・プロセス設計の出発点として位置づけられています。

QTPPはどう使われるの？

• CQAの設定基準となる（例：QTPPで「安定性が重要」→CQAに「凝集率」「pH」などが選定される）
• 開発戦略・プロセス設計の方向性を決定する
• 品質ターゲットの明確化により、規制当局との合意形成がスムーズに

【バイオ医薬品（例：モノクローナル抗体製剤）】のQTPPの例

CQAとは:

最終製品または中間体の品質にとって「重大な影響を与える可能性のある属性（特性）」であり、その仕様・制御が必要とされるもの。

FDAやICHでは次のように定義されています：

「CQAとは、製品の安全性および有効性に影響を及ぼす可能性がある物理的、化学的、生物学的、または微生物学的特性や特性値」
（ICH Q8(R2)より）

CQAはどう選ばれるのか？

• 開発初期にQTPP（品質目標プロファイル）をもとに候補を洗い出し、
• **リスク評価手法（FMEAなど）**でスクリーニング
• その後、DoE（実験計画法）や統計解析でCPPとの関連性を確認
• 最終的に「CQA」として確定されたものは、製品仕様やバリデーションの主要指標になります

関連ガイドライン

• ICH Q8(R2)：CQAの定義・開発における役割
• ICH Q9：リスク評価を通じたCQAの同定
• FDA PVガイドライン（2011）：CQAを中心に据えた工程バリデーション

CPPとは？

「製品の品質（CQA）に重大な影響を与える製造プロセス上のパラメータ（操作条件）」のこと。

FDAやICHでは次のように定義されています：

CPPとは、製品のCQAに影響を及ぼす工程パラメータであり、適切に制御されなければ製品品質に逸脱を生じさせる可能性があるもの。

CPPの基本的な特徴

• CQAとの因果関係が科学的または統計的に示されていること
• **設定された制御範囲（パラメータレンジ）**の中で維持されるべきもの
• 工程設計時に DoE（実験計画法）やリスク評価（FMEA） などで特定される
• **管理戦略（Control Strategy）**の中核を成す

CPPの具体例（製品・工程別）バイオ医薬品（例：抗体製造）

CPPの特定方法

CPPは以下のようなプロセスを経て特定されます：

1. CQAの特定
2. 工程因子（パラメータ）の列挙
3. リスクアセスメント（FMEAなど）
4. DoE（実験計画法）による相関・感度評価
5. 統計モデルや経験に基づく影響評価
6. 制御範囲（PAR）または設計空間（Design Space）の設定

関連するガイドライン

• ICH Q8(R2)：CPPの定義と制御戦略との関係
• ICH Q11：原薬プロセスにおけるCPPの扱い
• FDA PVガイドライン（2011）：CPPの評価とバリデーションでの重要性

まとめ

CPPとは「CQAに影響を与える工程パラメータ」であり、QbDとバリデーションにおいて「何をどのように制御すべきか」を決める中心的な概念です。

適切なCPPの設定と制御によって、製品の品質は**工程から保証される（Quality is built into the process）**というQbDの基本理念が実現されます。

IPQAとは？

「製造工程中に測定・監視される品質関連の特性であり、製品品質（CQA）を確保するための制御指標として活用されるもの」

• 製品の最終品質に直接または間接的に関係
• 多くの場合、リアルタイムまたは工程中サンプルで測定
• CQAの予測指標（プロキシ）や早期逸脱検出として利用される

IPQAの具体例

バイオ医薬品（例：抗体製剤）

IPQAとCQA/CPPとの関係

• CQA：最終製品の品質属性（例：純度、安定性）
• CPP：CQAに影響する操作条件（例：温度、撹拌速度）
• IPQA：CPPを制御することで、工程中に得られる**「結果の指標」**

例：
CPP（pH）→ IPQA（細胞密度）→ CQA（糖鎖構造）

IPQAの役割

ICHやFDAでの位置づけ

• ICH Q8(R2)：制御戦略の一部として明記
• FDA PVガイドライン（2011）：工程中にプロセスを「in a state of control」に保つための指標として重要
• PATガイドライン：IPQAのリアルタイム制御への活用が推奨されている

まとめ

IPQAとは、工程中にモニタリングされる品質関連の特性であり、製品のCQAを確保するための早期制御・予測指標として極めて重要な役割を担います。

PPAとは？

プロセスが一貫して安定かつ期待通りに機能していることを示すパラメータや指標のこと。

• 製品のCQAに直接影響しない場合もある
• しかし、プロセスの再現性・一貫性・能力を示す上で非常に重要
• 工程能力評価（Cp, Cpkなど）やトレンド管理に活用される

PPAの定義と特徴まとめ

PPAの具体例（工程別）

バイオ医薬品（例：抗体製造）

PPAと他の属性との違い

PPAの評価方法

• **統計的手法（Cp, Cpk, Pp, Ppk）**でばらつきと能力を評価
• トレンド分析で時間軸の安定性を確認
• **工程能力評価報告書（Process Capability Report）**などで文書化

PPAの活用場面

規制の観点から

• **FDAのProcess Validationガイドライン（2011）では、Stage 3（CPV）において、「工程が統計的に制御された状態であることの証拠」**としてPPAの監視を重視しています。
• ICH Q10でも、「プロセス性能のモニタリング」は品質システムの重要項目とされています。

まとめ

PPA（Process Performance Attribute）とは、製造工程が安定かつ再現性をもって機能しているかを評価するための重要な属性です。
製品品質に直接影響しないこともありますが、工程そのものの「健全性」を測る上で不可欠です。

PPA ⊆ PAであり，PPAは工程に関する場合，PAは品質に関する場合に使われることがおおい．

🔸 PPA（Process Performance Attribute）
→ プロセスの健全性・一貫性・能力を示す属性

🔹 PA（Performance Attribute）
→ より広義な概念で、PPAを含むこともあれば、製品性能に関わる指標を指す場合もある。

👉 PPA ⊆ PA として扱われることが多いです。
でも、企業や文脈によって「ほぼ同義」として使っているケースも見られます。

定義と違い（整理）

実務的な使用例（バイオ製剤）

備考：用語のブレに注意

• FDAやICHのガイドラインでは 「PPA」や「PA」自体を明確に定義していない場合もあります。
• よって、企業ごとのSOPやCTD文書での用語定義が実質的な基準となることも。

まとめ

Material Attributes（MA）とは？

Material Attributes（原材料特性）とは、製造に使用される原料・中間体・補助材料などの物理的・化学的・生物学的特性であり、製造プロセスや製品の品質（CQA）に影響を与える可能性があるものです。

ICH Q8(R2)やFDAのQbD関連ガイドラインにおいても、重要なプロセス入力（Input）として明示されています。

代表的なMaterial Attributesの対象

なぜ重要か？

Material Attributes はプロセス入力であり、下記のように製造プロセスや最終製品に影響します：

• 原材料の粒径の違い → 溶解速度の変化 → CQA（溶出性）に影響
• 培地中の微量成分の変動 → 細胞代謝変化 → 糖鎖構造（CQA）に影響
• バッファーのpH変動 → 精製効率・安定性に影響

関連する分類：CMA（Critical Material Attributes）

CMA（重要原材料特性）：CQAに影響する可能性があると判断されたMaterial Attribute

CQAとの因果関係が強いMAは、**CMA（Critical Material Attribute）**として制御対象となり、管理戦略（Control Strategy）に組み込まれます。

実務での評価方法

ICH Q8/Q11での記載

• ICH Q8(R2)：「原材料特性は、製品設計およびプロセス設計における重要な検討項目である」
• ICH Q11：特にバイオ医薬品では、「原材料の由来や変動要因を評価し、品質への影響を予測する」ことが求められている

まとめ

Material Attributes（MA）とは、製造に用いるすべての材料の性質であり、その変動がプロセスや製品品質に影響を与える可能性がある。
特にCQAに影響がある場合は「Critical Material Attribute（CMA）」として識別・制御が必要です。

Control Strategy（管理戦略）とは？

定義（ICH Q8より）

“A planned set of controls, derived from current product and process understanding, that ensures process performance and product quality.”

つまり：

• 製品・プロセスの科学的理解に基づいて設計された
• プロセスパラメータや品質特性に対して
• 管理（control）を行う手法や仕組みの集合体

Control StrategyとFDA PVアプローチの関係

FDAのPVガイダンスではプロセスバリデーションを3ステージに分けています：

Control Strategyの構成要素（例）

Control Strategyの目的

• 製品の一貫した品質保証
• リスクに基づく管理（QbDの考え方）
• 逸脱・異常の予防と早期発見
• **変更管理（CMC）**の柔軟性を持たせる（例：設計空間内の変更は申請不要）

各セクションでのControl Strategyの記載内容

🔹 3.2.P.2 – Pharmaceutical Development

• Control Strategyの「科学的背景と開発経緯」を記載
• 内容例：
  • QTPP → CQA → CPP/CPAの導出プロセス
  • DoE・リスク評価の結果
  • 設計空間やPATの活用有無

👉 QbDアプローチをとっている場合、このセクションが非常に重要になります。

🔹 3.2.P.3.3 – Manufacturing Process and Process Controls

• 製剤工程における**工程制御（CPP、IPQA、許容範囲）**の実務的記載
• 各ステップごとの：
  • 制御対象パラメータ（温度、pH、時間など）
  • 制御方法（自動制御、モニタリング、許容限界）
  • 異常時の対応（例：逸脱判断基準）

👉 「Control Strategyの実行内容」を具体的に記述する場です。

🔹 3.2.S.2.4 – Control of Critical Steps and Intermediates

• 原薬（バイオの場合は細胞培養～精製まで）に関するControl Strategyの詳細
• CQAに関わる精製ステップ、ろ過、濃縮などの制御記載

🔹 3.2.R – Regional Information

• 任意記載だが、全体のControl Strategyのまとめ資料を載せるのに最適
• よくある添付例：
  • Control Strategy表（一覧表形式）
  • CQAとパラメータの対応図（マッピング）
  • モニタリングフローチャート（CPVとの接続）

Control Strategy記載イメージ（例：表形式）

まとめ：Control Strategyをどこに書くか？

バイオ医薬品の製造は大きく 上流（Upstream）、下流（Downstream）、製剤化（Drug Product） に分かれ、それぞれに管理戦略があります。

【上流工程：細胞培養】

【下流工程：精製】

【製剤工程（Drug Product）】

モニタリングとCPVとの関係

Control Strategy は 一度設計して終わりではなく、製造後も継続的にモニタリング（＝CPV）されます。

• 統計的プロセス管理（SPC）で CPP/CQA を監視
• トレンド逸脱 → CAPA対応 → Control Strategy の見直しもあり得る

書類としての位置付け（CTD例）

補足：Control Strategyをサポートするツール

Process Analytical Technology（PAT）

Design of Experiments（DoE）

Quality Risk Management（QRM）

Design Space（設計空間）