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[遺伝子治療薬] ZOLGENSMA – AveXis-Novartis社が開発した筋萎縮性側索硬化症 (SMA)治療薬 – SM [2020/07/27]

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harikiri

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筋萎縮性側索硬化症

筋萎縮性側索硬化症(Spinal Muscular Atrophy (SMA))は、10万人あたり0.6人です。日本では、認定されているSMA患者は約900人、0~9歳の患者数は30人。年間の投与対象患者数は、15~25人と見積もられています source。

ZOLGENESMA

スイスのノバルティス社が買収したAveXis社の開発した骨髄性筋萎縮症(ウィキペディアより)に対する遺伝子治療薬。2歳未満の患者を対象として、infusion pumpで投与され、血液脳関門(BBB)から神経へ送達される。

類似薬 : Biogen社のヌシネルセン「スピンラザ®️」 (アンチセンスオリゴヌクレオチド; ASO)、参考文献、KEGG(薬価)

薬価収載

売り上げ想定(25人 x 1.67億円 = 42億円)は、50億円を超えないので先駆け審査加算10%が適用されています source。もしも超える場合は、傾斜加算(割引)の規定により加算率は低くなっていたとのこと。

2020/05/20, 1億6707万7222円 source(製薬業界 きょうのニュースまとめ読み)

米国では、2億3千万円です。

HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION
The highlights do not include all the information needed to use ZOLGENSMA safely and effectively. See full prescribing information for ZOLFGENSMA.

HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION These highlights do not include all the information needed to use ZOLGENSMA safely and effectively. See full prescribing information for ZOLGENSM

詳細

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使われているAAVベクター

  • Biologics License Application, STN 125694
  • 血清型 : AAV9
  • エンハンサー/プロモーター : サイトメガメロウイルスエンハンサー/ニワトリβ-アクチンハイブリッドプロモーター
  • GOI : ヒト生存運動ニューロン遺伝子
  • TLR : AAV2の2つのうち、1つは導入遺伝子の分子内アニーリング促進を促進する修飾

製造

製造期間は30日、製品は12ヶ月保存可能 source: BioProcess International

AveXis Inc.は、RegenexBio社からAAV9を含むライセンスを受けている。

培養細胞

  • 宿主細胞は、mammalian(哺乳動物)の接着性のHEK293細胞が使われている。
  • (おそらく接着細胞の培養装置であるiCELLis 500+が使われている?)
  • トリプルトランスフェクション

製造方法

  • 製法変更(Process → Process B)はP1後に実施、ブリッジしている。新製造でも安定性の改善はない。純度は上がった。

評価

  • SMM(目的蛋白質遺伝子)、モデルマウスのサバイバル

Drug Substance

<60℃ long-term frozen storage

Drug Product

  • 2.0e13 vg/mL
  • 5.5mL or 8.3mL in 10mL vial
  • 2-9 vial kit
  • 組成 : 20mM Tris pH8.0, 1mM MgCl2, 200mM NaCl, 0.005% Poloxamer 188(Pluronic F68)
  • 冷蔵保存 <14days、凍結保存 < 1年
  • Vialへの吸着が重要
  • AvexisへのSite Changeあり、Comparability Studyの実施(マウスサバイバル)、
  • Clinical Qualityとして、特製解析、力価(2種類)、純度試験、由来不純物、感染性、DNAシーケンス(方法非開示)
  • Potency(細胞内での目的蛋白質の発現量)、安定性は、vg濃度でみている
  • 1e14 vg/15mL ~ 70mL / infusion by pump(CMAXが臨床データと異なるのではないか)

因みに、製造量から取れ高を試算

iCerisは500L Maxとして, 1e17 vg/500Lが製造できると仮定, 回収率を10% → 1e16 vg。投与量は、上記投与量から1e14　→ 100人分。

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ZOLGENSMA

(CMC Review Memoより、製造方法を確認できる)

https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/zolgensma

Novartis’ Zolgensma study halted by FDA amid safety questions

https://www.reuters.com/article/us-novartis-gene-therapy/novartis-zolgensma-study-halted-by-fda-amid-safety-questions-idUSKBN1X90XS

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