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カテゴリー: BIOLOGICS

  • [抗体/情報] 年々増える抗体医薬 – Antibody Societyでは抗体医薬がリストされている – ID15492 [2020/05/08]

    [抗体/情報] 年々増える抗体医薬 – Antibody Societyでは抗体医薬がリストされている – ID15492 [2020/05/08]

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    Antibody Societyサイトの紹介

    抗体医薬の承認数は増加するばかりです。バイオシミラー(Biosimilar)以外の新薬に関する承認済みやレビュー中のリストは、「Antibody Society」のサイトで見ることができます。

    • 以降に示したテーブルは2020/5現在のEU/USでの承認済み抗体医薬のリストです。
    • 2021/01~2021/09までに、9つの抗体医薬が承認され(リンクから確認)、2021/10現在、21つの抗体医薬の開発が規制当局に登録されています。
    抗体協会は、承認された抗体治療薬と欧州連合（EU）または米国（米国）で規制審査中のものの包括的なリストを維持しています。 下の表では、レビュー中の製品候補が最初にリストされ、承認された製品は最初の承認の年ごとに新しい順にリストされています。 承認されたが、その後市場から撤退した製品は、表に含まれています。 バイオシミラー製品は除きます。
欧州医薬品庁（EMA）が公開している人間の医薬品に関するヨーロッパの公開評価レポート、および保留中の欧州委員会の決定と評価中の医薬品に関する情報は、EMAの[Find medicine]ページで確認できます。 米国で承認された治療法に関する情報は、Drugs @ FDAにあります。 EUまたは米国以外の地域で最初の承認が与えられた抗体療法は、表の最後に記載されています。
5月1日の時点で、2020年に米国で4つの抗体治療薬が初めて承認され、さらに15件が規制当局による審査を受けています。

    Antibody Society

    欧州または米国で承認済みまたは審査中の治療用モノクローナル抗体(Therapeutic monoclonal antibodies approved or in review in the EU or US.)

    international non-profit supporting antibody-related research and development

    https://www.antibodysociety.org/resources/approved-antibodies/

    以下は、2020/05/01時点のリストです。最新は、リンクから確認ください。


    INN    		Brand nameTarget; Format1st indication approved / reviewed1st EU approval year1st US approval year
    Sutimlimab(Pending)C1s; Humanized IgG4Cold agglutinin diseaseNAReview
    Aducanumab(Pending)Amyloid beta; Human IgG1Alzheimer’s diseaseNAReview
    Teplizumab(Pending)CD3; Humanized IgG1Type 1 diabetesNAReview
    Dostarlimab(Pending)PD-1; Humanized IgG4Endometrial cancerReviewReview
    Tanezumab(Pending)Nerve growth factor; Humanized IgG2Osteoarthritis painReviewReview
    Margetuximab(Pending)HER2; Chimeric IgG1HER2+ breast cancerNAReview
    Naxitamab(Pending)GD2; Humanized IgG1High-risk neuroblastoma and refractory osteomedullary diseaseNAReview
    Belantamab mafodotin(Pending)BCMA; Humanized IgG1 ADCMultiple myelomaReviewReview
    Oportuzumab monatox(Pending)EpCAM; Humanized scFv immunotoxinBladder cancerNAReview
    REGNEB3(Pending)Ebola virus; mixture of 3 human IgG1Ebola virus infectionNAReview
    Narsoplimab(Pending)MASP-2; Human IgG4Hematopoietic stem cell transplant-associated thrombotic microangiopathiesNAReview
    Tafasitamab(Pending)CD19; Humanized IgG1Diffuse large B-cell lymphomaNAReview
    Satralizumab(Pending)IL-6R; Humanized IgG2Neuromyelitis optica and neuromyelitis optica spectrum disordersReviewReview
    Inebilizumab(Pending)CD19; Humanized IgG1Neuromyelitis optica and neuromyelitis optica spectrum disordersNAReview
    Leronlimab(Pending)CCR5; Humanized IgG4HIV infectionNAReview
    Sacituzumab govitecanTrodelvyTROP-2; Humanized IgG1 ADCTriple-neg. breast cancerNA 2020
    TeprotumumabTepezzaIGF-1R; Human IgG1Thyroid eye diseaseNA2020
    IsatuximabSarclisaCD38; Chimeric IgG1Multiple myelomaReview2020
    EptinezumabVyeptiCGRP; Humanized IgG1Migraine preventionNA2020
    [fam]-trastuzumab deruxtecanEnhertuHER2; Humanized IgG1 ADCHER2+ breast cancerNA2019
    Enfortumab vedotinPadcevNectin-4; Human IgG1 ADCUrothelial cancerNA2019
    CrizanlizumabAdakveoP-selectin; Humanized IgG2Sickle cell diseaseReview2019
    BrolucizumabBEOVUVEGF-A; Humanized scFvMacular degeneration20202019
    Polatuzumab vedotinPolivyCD79b; Humanized IgG1 ADCDiffuse large B-cell lymphoma20202019
    RisankizumabSkyriziIL-23p19; Humanized IgG1Plaque psoriasis20192019
    RomosozumabEvenitySclerostin; Humanized IgG2Osteoporosis in postmenopausal women at risk of fracture20192019
    CaplacizumabCablivivon Willebrand factor; Humanized NanobodyAcquired thrombotic thrombo- cytopenic
    purpura    		20182019
    RavulizumabUltomirisC5; Humanized IgG2/4Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria20192018
    EmapalumabGamifantIFNgamma; Human IgG1Primary hemophagocytic lymphohistiocytosisReview2018
    CemiplimabLibtayoPD-1; Human mAbCutaneous squamous cell carcinoma20192018
    FremanezumabAjovyCGRP; Human IgG2Migraine prevention20192018
    Moxetumomab pasudotoxLumoxitiCD22; Murine IgG1 dsFv immunotoxinHairy cell leukemiaReview2018
    GalcanezumabEmgalityCGRP; Human IgG4Migraine prevention20182018
    LanadelumabTakhzyroPlasma kallikrein; Human IgG1Hereditary angioedema attacks20182018
    MogamuizumabPoteligeoCCR4; Humanized IgG1Cutaneous T cell lymphoma20182018
    ErenumabAimovigCGRP receptor; Human IgG2Migraine prevention20182018
    TildrakizumabIlumyaIL-23p19; Humanized IgG1Plaque psoriasis20182018
    IbalizumabTrogarzoCD4; Humanized IgG4HIV infection20192018
    BurosumabCrysvitaFGF23; Human IgG1X-linked hypophosphatemia20182018
    DurvalumabIMFINZIPD-L1; Human IgG1Bladder cancer20182017
    EmicizumabHemlibraFactor IXa, X; Humanized IgG4, bispecificHemophilia A20182017
    BenralizumabFasenraIL-5Rα; Humanized IgG1Asthma20182017
    OcrelizumabOCREVUSCD20; Humanized IgG1Multiple sclerosis20182017
    GuselkumabTREMFYAIL-23 P19; Human IgG1Plaque psoriasis20172017
    Inotuzumab
    ozogamicin    		BESPONSACD22; Humanized IgG4, ADCHematological malignancy20172017
    SarilumabKevzaraIL-6R; Human IgG1Rheumatoid arthritis20172017
    DupilumabDupixentIL-4Rα; Human IgG4Atopic dermatitis20172017
    AvelumabBavencioPD-L1; Human IgG1Merkel cell carcinoma20172017
    BrodalumabSiliq, LUMICEFIL-17R; Human IgG2Plaque psoriasis20172017
    AtezolizumabTecentriqPD-L1; Humanized IgG1Bladder cancer20172016
    BezlotoxumabZinplavaClostridium difficileenterotoxin B; Human IgG1Prevention of Clostridium difficileinfection recurrence20172016
    OlaratumabLartruvoPDGRFα; Human IgG1Soft tissue sarcoma20162016
    ReslizumabCinqaero, CinqairIL-5; Humanized IgG4Asthma20162016
    ObiltoxaximabAnthimProtective antigen of B. anthracis exotoxin; Chimeric IgG1Prevention of inhalational anthraxReview2016
    IxekizumabTaltzIL-17a; Humanized IgG4Psoriasis20162016
    DaratumumabDarzalexCD38; Human IgG1Multiple myeloma20162015
    ElotuzumabEmplicitiSLAMF7; Humanized IgG1Multiple myeloma20162015
    NecitumumabPortrazzaEGFR; Human IgG1Non-small cell lung cancer20152015
    IdarucizumabPraxbindDabigatran;
    Humanized Fab    		Reversal of dabigatran-induced anticoagulation20152015
    AlirocumabPraluentPCSK9; Human IgG1High cholesterol20152015
    MepolizumabNucalaIL-5; Humanized IgG1Severe eosinophilic asthma20152015
    EvolocumabRepathaPCSK9; Human IgG2High cholesterol20152015
    DinutuximabUnituxinGD2; Chimeric IgG1Neuroblastoma20152015
    SecukinumabCosentyxIL-17a; Human IgG1Psoriasis20152015
    NivolumabOpdivoPD1; Human IgG4Melanoma, non-small cell lung cancer20152014
    BlinatumomabBlincytoCD19, CD3; Murine bispecific tandem scFvAcute lymphoblastic leukemia20152014
    PembrolizumabKeytrudaPD1; Humanized IgG4Melanoma20152014
    RamucirumabCyramzaVEGFR2; Human IgG1Gastric cancer20142014
    VedolizumabEntyvioα4β7 integrin; Humanized IgG1Ulcerative colitis, Crohn disease20142014
    SiltuximabSylvantIL-6; Chimeric IgG1Castleman disease20142014
    ObinutuzumabGazyvaCD20; Humanized IgG1; GlycoengineeredChronic lymphocytic leukemia20142013
    Ado-trastuzumab emtansineKadcylaHER2; Humanized IgG1, ADCBreast cancer20132013
    Raxibacumab(Pending)B. anthrasis PA; Human IgG1Anthrax infectionNA2012
    PertuzumabPerjetaHER2; Humanized IgG1Breast Cancer20132012
    Brentuximab vedotinAdcetrisCD30; Chimeric IgG1, ADCHodgkin lymphoma, systemic anaplastic large cell lymphoma20122011
    BelimumabBenlystaBLyS; Human IgG1Systemic lupus erythematosus20112011
    IpilimumabYervoyCTLA-4; Human IgG1Metastatic melanoma20112011
    DenosumabProliaRANK-L; Human IgG2Bone Loss20102010
    TocilizumabRoActemra, ActemraIL-6R; Humanized IgG1Rheumatoid arthritis20092010
    OfatumumabArzerraCD20; Human IgG1Chronic lymphocytic leukemia20102009
    CanakinumabIlarisIL-1β; Human IgG1Muckle-Wells syndrome20092009
    GolimumabSimponiTNF; Human IgG1Rheumatoid and psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis20092009
    UstekinumabStelaraIL-12/23; Human IgG1Psoriasis20092009
    Certolizumab pegolCimziaTNF; Humanized Fab, pegylatedCrohn disease20092008
    CatumaxomabRemovabEPCAM/CD3;Rat/mouse bispecific mAbMalignant ascites2009#NA
    EculizumabSolirisC5; Humanized IgG2/4Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria20072007
    RanibizumabLucentisVEGF; Humanized IgG1 FabMacular degeneration20072006
    PanitumumabVectibixEGFR; Human IgG2Colorectal cancer20072006
    NatalizumabTysabria4 integrin; Humanized IgG4Multiple sclerosis20062004
    BevacizumabAvastinVEGF; Humanized IgG1Colorectal cancer20052004
    CetuximabErbituxEGFR; Chimeric IgG1Colorectal cancer20042004
    EfalizumabRaptivaCD11a; Humanized IgG1Psoriasis2004#2003#
    OmalizumabXolairIgE; Humanized IgG1Asthma20052003
    Tositumomab-I131BexxarCD20; Murine IgG2aNon-Hodgkin lymphomaNA2003#
    Ibritumomab tiuxetanZevalinCD20; Murine IgG1Non-Hodgkin lymphoma20042002
    AdalimumabHumiraTNF; Human IgG1Rheumatoid arthritis20032002
    AlemtuzumabMabCampath, Campath-1H; LemtradaCD52; Humanized IgG1Chronic myeloid leukemia#; multiple sclerosis2013;
    2001#    		2014;
    2001#
    Gemtuzumab
    ozogamicin    		MylotargCD33; Humanized IgG4, ADCAcute myeloid leukemia20182017;
    2000#
    TrastuzumabHerceptinHER2; Humanized IgG1Breast cancer20001998
    InfliximabRemicadeTNF; Chimeric IgG1Crohn disease19991998
    PalivizumabSynagisRSV; Humanized IgG1Prevention of respiratory syncytial virus infection19991998
    BasiliximabSimulectIL-2R; Chimeric IgG1Prevention of kidney transplant rejection19981998
    DaclizumabZenapax; ZinbrytaIL-2R; Humanized IgG1Prevention of kidney transplant rejection; multiple sclerosis2016;
    1999#    		2016;
    1997#
    RituximabMabThera, RituxanCD20; Chimeric IgG1Non-Hodgkin lymphoma19981997
    AbciximabReoproGPIIb/IIIa; Chimeric IgG1 FabPrevention of blood clots in angioplasty1995*1994
    EdrecolomabPanorexEpCAM; Murine IgG2aColorectal cancer1995*#NA
    NebacumabCentoxinEndotoxin; Human IgMGram-negative sepsis1991*#NA
    Muromonab-CD3Orthoclone Okt3CD3; Murine IgG2aReversal of kidney transplant rejection1986*1986#
    2020/05/01現在のリトス
    編集履歴
2020/05/08 はりきり(Mr)
2021/10/17,追記(2021/01~09までのリスト状況)
  • [用語] API ; active pharmaceutical ingredient

    [用語] API ; active pharmaceutical ingredient

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    API: 有効成分（API：active pharmaceutical ingredient）。APIは、賦形剤を添加する前の意味であるため、API = Drug Substanceとなるが、バイオ医薬品では、「原薬」(DS)に賦形剤を既に添加しているケースが多い。

    したがって

    (API ＝ DS ) + (diluents/excipient/製剤化分注) → DP、

    と理解できる

    原薬 + 賦形剤 ＝ 製剤

    しかし、この「原薬」も、「原料」（raw material）から医薬中間体（intermediate）を経て作られます：

  • [用語] DDS;Drug Delivery System

    [用語] DDS;Drug Delivery System

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    DDS: Drug Delivery System, 薬は、その化学成分だけでは目的の臓器や働かせたい組織へ特異的に行くことはできない。それを可能にするのが、DDSの目的である。

    例えば、最近の話題のmRNAワクチンは、ナノパーティクルにして、細胞の中に入り易くする技術がある。

  • [Vc] mRNAワクチンとは – Sanofi, Modernaなどが開発を進めている – ID15091 [2020/05/23]

    [Vc] mRNAワクチンとは – Sanofi, Modernaなどが開発を進めている – ID15091 [2020/05/23]

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    mRNAワクチンとは

    mRNAワクチンは、核酸医薬であり、核酸のモダリティに分類される。モダリティは、手段を意味しているので、以下のようなものが考えられます。

    • 低分子合成品
    • タンパク質
    • 核酸
    • ウイルス (AAV, Lentivirus, Adenovirus)ベクター

    mRNAワクチンの優位性

    mRNAの優位性について、COVID-19ワクチンとしてTranslate Bio社とmRNAを使って共同開発しているSanofi社のサイトから引用 source

    • 核への侵入を必要とせずにタンパク質生産を開始できる
      • DNAワクチンの場合は、核に入って、mRNAに転写させる必要がありますが、mRNAは、細胞質内でRibosomeによってタンパク質への翻訳が可能です
    • 迅速な開発が可能
      • タンパク質ベースやその他モダリティよりは、IT技術を駆使できれば迅速な開発は可能と思われます
    • 非ウイルスを使用した低コストの製造と安全な投与
      • 従来の生ワクチンや弱毒ワクチンなどと比較して、全くの無生物であること、それらに比べれば製造ステップは少なくてすみます

    以下に、mRNAについて文献の内容から概説1)します。

    mRNAワクチンは、体内に直接投与する。mRNAはタンパク質をコードする核酸であり、細胞質内に入り込むことができれば、細胞の機能を利用して、コードしたタンパク質が作られる。しかし、RNAは非常に分解されやすいため、医薬品化を達成した品目はない。DNAでは、染色体への相同組換の危険性を伴うが、mRNAではその危険性は全くない。

    歴史的経緯

    核酸医薬としての最初の報告は、1990年のScience論文です。動物の骨格筋に投与した実験例は2つ実施されました。

    • プラスミドDNS (pDNA)
    • mRNA

    当初、適切な遺伝子導入試薬を使えば、培養細胞へのpDNAおよびmRNAを細胞に導入(in vitro)することができ、その結果、タンパク質を作らせることができた。しかし、動物の骨格筋への導入(in vivo)では、mRNAでは、タンパク質を作らせることができませんでした。その原因は、mRNAが生体内では、非常に不安定であるためでした。

    最近のmRNAに関する研究・開発の成果は、アメリカ、ドイツが中心のようです。日本も頑張って欲しいと思います。

    mRNAを医薬にするためには

    • ARCA法　(anti-reverse cap analogues)の開発*1)
    • コドン最適化
      • 世界は、ITを駆使している分野です。ITが弱い日本で勝機があるのか疑問です。
    • 免疫原性の制御 (メチル化核酸、シュードウリジン、などは、非開示のものも多い)

    *1) DNA鋳型としてmRNAが作られますが、次ステップのmRNAからタンパク質をつくるには、mRNA5’末端にcap構造が必要であるため、mRNAにcapアナログを付加しなければ、医薬品にはなりません。しかし、cap構造の人工的な付加は、効率が低く50%程度でした。更に詳しくは、別文献を参照2)のこと。次章で述べていますが、これまでの研究では、Capの不要化も検討されているようです。

    CleanCap Technology

    mRNAへのキャッヒング技術の1つ。自然免疫応答の回避にはキャッピングが必要です。ARCA法では、Cap 0構造であるためパターン認識受容体のRIG-Iに作用してしまう。一方、TriLink BIOTECHNOLGIES社の「CleanCap」では、Cap 1構造が付加できるためRIG-Iに作用せず、飜訳効率が高い
    翻訳効率を高める新たなキャッピング技術TriLink 社 CleanCap Technology – nacalai tesque -より

    編集履歴
2020/05/03 はりきり(Mr)
2020/05/15 追記 (moderna社が先行するmRNAワクチン)
2020/05/23 追記 (CleanCap法)
2020/09/29 追記 (モダリティ)
2020/10/22 追記 (mRNAワクチンの優位性 ~ Sanofiサイトより引用)

    mRNA医薬の構造

    医薬品に仕上げるために行われた、重要な研究項目について、以下に示されています。図には、mRNA構造が示されています。翻訳領域であるORF3)と比較して、非翻訳領域である5’UTR, 3’UTRの配列4)の改変は、比較的自由度があります。

    1. 5’ Cap

    • Capの不要化
    • 5’Capの一般的な機能wiki
      • 核外輸送
      • 5’-3’エキゾタクレアーゼ抵抗性と分解抵抗性
      • 翻訳促進
      • イントロンのスプライシング促進

    2. 5’ UTR/3’ UTR

    • mRNA輸送・翻訳など

    3. DRF

    • 翻訳効率
    • 分解耐性

    4. Poly A

    • mRNA安定化

    5. mRNA全体

    • 免疫原性の低減化
    図1. 治療用mRNAの構造

    参考文献1), p.454参照。

    mRNA医薬の方向性

    mRNA医薬は、広義の遺伝子治療の範疇であるが、ホスト細胞のゲノムへの取り込みがないことは、大きなメリットである。そのため、比較的一般的な治療にも適用が考えられる。

    • ワクチン
      • Moderna (US)
      • BioNTech (ドイツ)
      • CureVac (ドイツ)
      • GSK
    • 非遺伝性の疾患全般
    • 加齢変性疾患
    • 外傷

    課題

    • mRNAワクチン
      • 皮下投与であるため高性能なDDSは必要ない
    • 標的細胞へのDDS
      • 脂質ナノ粒子 (LNP, 非開示): 炎症反応の惹起がある。
      • ポリマー粒子: 組織浸透性が優れている
    • 免疫反応の低減化

    ワクチン

    一般的に、DDS併用でない場合、免疫賦活化作用が十分ではない。部分的にmRNAの二本鎖構造にして、抗原提示能と免疫賦活作用を併せ持つmRNAの開発も行われている。

    mRNAワクチンで先人を切っているのは、米国のmoderna社です。詳しくは、以下の記事をご覧ください。

    がんワクチン

    • 液性免疫と細胞性免疫に適用可能
    • 2017年、BioNTechのメラノーマワクチン(new-antigen mRNAワクチン)
    • PD-(L)1阻害剤 (免疫チェックポイント阻害剤)との併用。BioNTechは、Genentechと共同で臨床試験実施。CureVacはEli Lilly, ModernaはMerckと併用の臨床試験を実施。

    一般治療

    • 成長因子 (overdoseが抑制できる)
      • VEGF mRNA (心虚血疾患、二型糖尿病皮下投与、アストラゼネカ)
      • 組織再生(徐放): 軟骨、椎間板
    • シグナル
      • 非分裂成熟細胞(脳神経系など)
    • 酵素
      • 遺伝性稀少疾患(酵素補充)
    • 膜タンパク質

    特許

    天然の核酸分子の配列では、特許は取れない。

    以上

    参考文献

    1) mRNA 医薬開発の世界的動向, 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

    mRNA 医薬開発の世界的動向, 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス，PMDRS，50(5)，242 ~ 249(2019)

    http://nats.kenkyuukai.jp/images/sys/information/20190717095649-6ABC2FA50410294C82EBEF7D74463510333BCF1FB717B3F864612BCB0CA9F6B2.pdf
    2) メッセンジャー RNA 医薬を実現する DDS 開発と疾患治療への応用

    メッセンジャー RNA 医薬を実現する DDS 開発と疾患治療への応用、Drug Delivery System 31―4, 2016

    https://www.jstage.jst.go.jp/article/dds/31/4/31_343/_pdf
    3) ゲノム解析とは

    ゲノム解析とは – nite – より

    ＯＲＦは、開始コドンと呼ばれる３塩基から始まり、終止コドンと呼ばれる３塩基で終わります。また、アミノ酸に対応するコドンも解読されており、ＯＲＦの推定はコンピュータを用いて行います。

    https://www.nite.go.jp/nbrc/genome/description/analysis2.html
    4) 非翻訳領域

    非翻訳領域 – wikipedia – より

    https://ja.wikipedia.org/wiki/非翻訳領域
    5) mRNAサーベイランスとは

    mRNAサーベイランスとは、大野研究室　分子細胞生物学　Cell Signaling – より

    http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~ohnos/research/mRNA.html
  • [Vc] mRNAワクチンの優位性 (Morderna社) – 従来ワクチンとの比較 – ID15083 [2020/05/03]

    [Vc] mRNAワクチンの優位性 (Morderna社) – 従来ワクチンとの比較 – ID15083 [2020/05/03]

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    mRNAワクチンの優位性

    最初に、核酸ワクチンと従来ワクチンとの比較で、核酸ワクチンが優位である点は、探索研究が必要ないこと、それが、最も大きな優位性です。病原となる関連物質の遺伝子配列を特定し、遺伝子組み換え技術を使って、適するモダリティに適応すれば、候補薬剤ができます。この部分が探索研究が必要ないと言っている部分です。従来ワクチンでは、その特定してから候補薬剤となるまでに、精製や免疫などが必要で、それが開発時間がある程度必要であるとして不利であると考えられます。

    核酸ワクチンには、DNAワクチンとmRNAワクチンがあります。どちらも同じものと理解してはいけません。

    Moderna社は、mRNAワクチンに注力する医薬品開発企業です。2017/03の同社ホワイトペーパーから、mRNAワクチンの優位性について概説します1)。

    はじめに

    感染症を予防するワクチンは、これまでで最大の医療革新でした。CDCは、過去20年間に与えられた米国の小児ワクチン接種により以下の多くを予防できたと推定しています。

    • アメリカ人が3億2,200万の病気
    • 2,100万人の入院
    • 732,000人の死亡
    • 2,950億ドルの直接費用
    • 1.3兆ドルの社会的費用

    たとえば、1963年に麻疹ワクチンが出現する前は、このウイルスは毎年500,000人の アメリカ人に感染し、48万人が入院していました。今日では、主に外国人旅行者による麻疹の症例は年間60例にすぎません。天然痘、ポリオ、ジフテリア、百日咳、はしか、おたふく風邪、 その他多くのワクチンも公衆衛生に多大な影響を与えてきました。

    しかし、ワクチンの研究、開発、製造、およびデリバリーには革新の余地がかなりあります。

    既存のワクチンのパラダイム

    ワクチン接種の目的は、病原体（抗原と呼ばれる）そのもの、または一部分を少量で無害な用量により安全に事前曝露することで、免疫システムを構築することです。

    これにより、将来実際の病原体に遭遇した場合、既に出来ている免疫システムは病気と戦うことができ、病気を防ぐことができます。

    今日、私たちは25を超えるさまざまな疾患に対するワクチンを持っています。その形態は、

    • 弱められた病原体
    • 不活化された病原体
    • 不活化毒素
    • 病原体の部分サブユニット(構成するタンパク質)
    • 病原体の部分サプユニットの複合体

    などです。

    これら従来のアプローチはすべて、長くて複雑で費用のかかる開発機関と生産期間を伴います。

    1. 対象となる病原体/抗原は、専用の細胞培養および/または発酵ベースの生産で増殖させてから、抽出、殺害、分離、精製。これには、長くて複雑で費用のかかるプロセスが含まれます。
    2. 従来のワクチンの中には、経験的に有効性を示します（それ、なぜ機能するかを知らずに）。有効な正確なメカニズムは、ワクチンが認可されて使用された後にのみ完全に解明される場合があります。百日咳（百日咳）などの一部のケースでは、まだ有効性のメカニズムを理解できていません。
    3. 特注品であるワクチンである場合、固有の製造プロセスや製造設備、などが必要です。さらに、これらの設備投資はワクチン承認の何年も前に行わなければならず、ワクチンが最終的に失敗してこの資本を 浪費する可能性があるというリスクも大きな課題です。ワクチン開発の持続的な活動が損なわれる要因となります。
    4.  既存のワクチンは、経験則によるところが多く、アジュバントを使用して、それらが誘発する免疫応答の種類を調整することを学んでいるだけです。

    核酸ワクチン

    核酸ワクチン、即ち、DNAおよびメッセンジャーRNA（mRNA）は、病原体が疾患を引き起こすために使用するタンパク質をコードするヌクレオチド配列（たとえば、「AAAGGCC …」）をコードしています。

    これらのタンパク質は、免疫システムが認識する抗原として機能するという考えです。 このタンパク質のみでは、病原性はありません。これらのタンパク質には、病原性はありませんが、免疫応答を構築できるという訳です。

    ©2017 Moderna Therapeutics

    https：//www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM093833

    このアプローチには、従来のワクチンに比べて利点があります。

    1. これらの抗原の多くはすでに特定されているため、発見段階は非常に迅速です。 発見も小動物モデルでの重要なコンピュータ内（コンピュータベース）の抗原設計とワクチンの迅速なテストが可能です
    2. 生産は標準化されています。 それは、病原体または標的特異的細胞培養または発酵などの製造工程も含まない(化学合成による製造と考察される)。 ワクチンを育てる必要はありません。 その結果、単一の施設ですべてのmRNAワクチンを製造でき、単一のプロセス、資本設備、労働力を効率的に利用できます。
    3. ワクチンは、免疫系が認識する方法で自然のウイルス感染を模倣します。 それは筋肉と免疫細胞に送達され、実際の感染時に体の細胞内のウイルスDNA / mRNAを使用して行うのと同じようにヌクレオチド配列を処理します（ただし安全）。
    4. さらに、ワクチンはDNAまたはmRNAであるため、標準化されたプロセスで、より正確に制御されたステップで製造することができます。 これにより、生産がより速く、より安くなり、バッチ間のばらつきによる不必要なバッチ損失の影響を受けにくくなります。 mRNAワクチンとDNAワクチンは、モジュール性と標準化の両方において、従来のワクチンよりも格段に優れています。
    5. さらに、核酸ワクチンは、送達される抗原を正確に調整する能力に基づいて、腋生免疫と細胞免疫の間のバランスを調整する可能性があります。 このため、核酸ワクチンは、従来のワクチンアプローチでは対処が非常に難しい病原体に対処するように設計できます。

    1. DNAワクチン

    DNAワクチンの研究は30年前に始まりましたが、認可されたDNAワクチンはまだなく、ほとんどが第1相試験に残っています。

    DNAワクチンに関連する主な課題は、それらが細胞核（2つの膜を通過する、細胞質と核）を貫通する必要があることです。 次に、DNAは核でmRNAに転写されてから、細胞質に移動して抗原の産生を刺激する必要があります。 この中核となる複雑な経路は、多くの場合、DNAワクチンを送達するために、大量の投与と、電気ショックまたは金のミクロスフェアを使用して人の皮膚に投与する、しばしば痛みを伴う特別な送達デバイスの両方を必要とします。 核内に入ると、DNAワクチンは人のDNAを永久的に変化させるリスクがあります。

    • DNAワクチンが機能を発揮するには、細胞膜と細胞核の2つの膜を通過しなければならない
    • デリバリー技術が必要となる
    • 細胞核内でゲノムに組み込まれるリスクがある

    2. mRNAワクチン

    現在、臨床試験には6つの予防的mRNAワクチンがあり、そのうち4つはModerna Therapeuticsによって実施されています。 これらのワクチンは、多くの欠点に対処しながら、DNAワクチンの利点（より速く、標準化された天然の抗原の発現と産生）を組み合わせています。 DNAワクチンとは異なり、mRNAワクチンは核に入る必要がなく、DNAに組み込まれるリスクもありません。また、タンパク質ワクチンに直接翻訳されます。 その結果、mRNAワクチンはDNAワクチンのたった1/1000の用量で済み、特別な送達装置を必要としません。

    ヒトで強力な免疫を誘発する予防的mRNAワクチンの能力を示す最初に発表されたデータは、2017年4月の分子療法で発表されました。（Bahl et al。、2017）

    すべての新しいワクチンと同様に、より大きく、より多様な集団における免疫原性の持続時間とmRNAワクチンの安全性プロファイルのレベルを確立するために時間が必要です。

    しかし、mRNAワクチンの革新は、DNAワクチンを改善する機会を提供します。 これらのワクチンは身体とシームレスに作用し、実際の感染の危険なしに、自然の一連の曝露と防御を模倣します。 抗原の設計とデリバリーの正確さと標準化は、発見のスピードとコスト、開発のスピード、多くのターゲットが成功する確率、そして生産のスピード、コスト、適応性の点で、公衆衛生と商業上の利点をもたらします。

    mRNAは私たちにワクチン接種の100年の歴史における新しいパラダイムを提供します。

    • mRNAワクチンが機能を発揮するには、細胞膜を通過すればいい
    • 特別なデリバリー技術は必要ない
    • 細胞核内でゲノムに組み込まれない
    • DNAワクチンの投与量と比較して1/1000程度で済む

    The science of mRNA
    Learn about messenger RNA’s role in human biology, the instructions it provides that direct cells in the body to make proteins, and why we believe mRNA medicines may have the potential to treat a broad array of diseases.

    Vaccine Excipient Summary
    Excipients Included in U.S. Vaccines, by Vaccin

    https://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/downloads/appendices/B/excipient-table-2.pdf

    Documenting Vaccination

    https://www.immunize.org/askexperts/documenting-vaccination.asp

    Vaccines Licensed for Use in the United States

    https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/vaccines-licensed-use-united-states

    参考文献

    1)

    mRNA Vaccine: Distuptive Innovation in Vaccination – Moderna, May 2017 –

    https://www.modernatx.com/sites/default/files/RNA_Vaccines_White_Paper_Moderna_050317_v8_4.pdf
    編集履歴
2020/05/16 Mr.HARIKIRI
2020/08/19 追記　(USワクチン関連情報)
  • [特許関連/記事紹介] 新型コロナウイルスに関する特許の概説記事から – ID15052 [2020/05/02]

    [特許関連/記事紹介] 新型コロナウイルスに関する特許の概説記事から – ID15052 [2020/05/02]

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    記事へのリンクのみ

    新型コロナウイルスの特許について、現状を踏まえて概説している記事です。特許の学習として実務的に参考になります。

    SARS-CoV-2 Coronavirus and patents20 · 02 · 20 – ABGexperts – Irene Vázquez

    https://abg-ip.com/coronavirus-patents/?cli_action=1588405272.673
  • [Vc] 核酸ワクチンとは DNAワクチンとmRNAワクチン – ベクターワクチンとの違い – ID15040 [2020/09/10]

    [Vc] 核酸ワクチンとは DNAワクチンとmRNAワクチン – ベクターワクチンとの違い – ID15040 [2020/09/10]

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    ID15040

    核酸ワクチン

    ワクチンの目的は、病原性の抑制に直接的/間接的に関わるタンパク質に対する抗体の誘導である。核酸ワクチンには、DNAワクチンとRNAワクチンがあり、目的タンパク質の遺伝子コードに関わり長所/短所が存在する。製造し易さ、ワクチン能力に関わる投与量は製造規模に影響する。副作用の問題も加味して、それぞれの目的に応じて選択される。

    核酸ワクチンでは、従来のタンパク質性ワクチンでは無く、目的のタンパク質の設計図である遺伝子を使う。遺伝子には、DNA(特にplasmid DNA; pDNA)とmRNAがあり、それぞ長所/短所がある。よく似たアプローチとして、ベクターワクチンという種類のものもある。これらは、それぞれ異なるモダリティである。

    • 核酸ワクチン
      タンパク質の設計図であるDNAやmRNAそのものを体内に注入して、細胞内に到達した時には、それが遺伝子をコードしているタンパク質を作らせ、それを異物として認識されることで、免疫抗体が作られる
    • 核酸の保護剤
      核酸(DNAやmRNA)をLNP*1でナノパーティクルにすることで、目的の遺伝子を細胞内に導入し易くさせる。これはをDrug Delivery System (DDS)と言い、mRANの送達技術の進歩によりmRNAを使用した医薬品開発が進展してきている。Precision NanoSystems Inc.の mRNA-LNP技術については、下記、「関連記事」参照
    • 参考 : ウイルスベクターワクチン
      ウイルスの病原性を欠損させて、細胞への感染機能により細胞内に到達させ、タンパク質をコードする遺伝子を細胞内にリリースさせることができる。日本では、阪大の仙台ウイルス・ベクター(下記参照)、世界では、AstraZenecaのAdenovirus Vector vaccine などがある
    [Vaccine] 世界で開発された 新型コロナウイルス用ワクチンの有効性 – Pfizer, Moderna, Astrazeneca, Sinovac [2021/06/15] ID24996
    • ADE
      ワクチンの副作用として知られる、ワクチン接種後の抗体依存性感染増強（Antibody Dependent Enhancement：ADE）は、症状を悪化させる副作用であり、ワクチン開発にとって重要な評価項目である 参考SOURCE:NIKKEI

    導入された遺伝子は、コードされたタンパク質を産生する。このタンパク質が細胞外に分泌されて、免疫系が働けば、その結果としての抗体が産生される。核酸ワクチンでは、ウイルスベクターワクチンと比較して、液性免疫は起こるものの、細胞性免疫があまり期待ができないこと言われており、メリットでありデメリットである。細胞性免疫があれば、より強固にワクチン効果を期待できる。反面、ウイルスベクターワクチンでの細胞性免疫が生じ安いということは、何回も免疫をすることは、不要な免疫も生じることからデメリットでもある。

    核酸には、DNAとmRNA

    plasmid DNA (pDNA)、mRNA、いずれも細胞内に目的遺伝子を選ぶ事は可能です。

    pDNAは、大元の設計図が含まれていて、これがmRNAに変換される幾つかのステップが必要です。RNAは、直接的に目的のタンパク質に変換されます。

    高分子ナノテクノロジーが切り拓く 核酸医薬デリバリー Drug Delivery System 31-1, 2016 – 核酸医薬とDDS – より

    https://www.jstage.jst.go.jp/article/dds/31/1/31_44/_pdf

    DNAワクチンとRNAワクチンのメリット/デメリット

    DNAワクチン

    • 文献4)
    • 分解を受けにくい
    • 一般的に組換え大腸菌により大量製造が容易
    • (細胞内でタンパク質を作るには、いったんmRNAに変換されなければならない)
    • 細胞のゲノムに組み込まれて(相同組換え)しまう危険性(癌原性のリスク)が全く無いわけではない。医薬品としては、その辺りの確認が重要となってくる。
    • 抗DNA抗体が産生されやすかったり、不要な免疫活動が起こる
    [用語] episome と plasmid ID19166
    [Bio-Edu] DNAワクチンとは – 2008年までの論文から、免疫細胞へのプラスミドDNAの取り込みにより特異抗体が産生される – ID13931 [2020/04/21] ID13931

    mRNAワクチン

    • 文献1), 2), 3)
    • 分解を受けやすい (ため、LNP*1 の技術が重要となってくる)
    • 一般的に大量製造が難しい
    • (細胞内に到達できれば、直接的にタンパク質の変換に使われる)
    • 研究がこれまで進まなかったが、mRNAワクチンとして、moderna社が躍進していたが、Pfizer/BioNTech社の新型コロナワクチンが一番最初に世界に上市された
    • 日本のRNAワクチンでは、仙台ウイルス(SeV)ベクターの開発が進んでいる3)
    [Vaccine] 世界で開発された 新型コロナウイルス用ワクチンの有効性 – Pfizer, Moderna, Astrazeneca, Sinovac [2021/06/15] ID24996
    [Data Link] mRNAワクチンの情報収集 – ID15773 [2020/05/16] ID15773

    関連記事

    気になる企業 – Precision NanoSystems Incは、mRNA-LNPを作る装置 “NanoAssemblr” を擁してCOVID-19に挑む [2020/05/28] ID16382
    編集履歴
2020/05/02 はりきり(Mr)
2020/05/08 追記 (作用機序、DNAワクチン開発状況)
2020/05/28 追記 (拡散には、DNAとmRNA)、訂正
2020/08/03 個別記事(DNAワクチン、RNAワクチン)のリンク追加
2020/08/06 修正 (混在していたベクターワクチンとDNAワクチンの説明を訂正)
2020/09/10 追記 (液性免疫と細胞性免疫について)
2021/02/24 文言整備

    以上

    参考文献

    1) RNAワクチンの開発

    RNA ワクチンの開発:感染症への応用　- 長谷川 護 (ディナベック)、バイオロジクスフォーラム 第9回学術集会

    http://www.nihs.go.jp/cbtp/home/Biologics-forum/BF9/DrHasegawaM.pdf
    2) RNAワクチン

    RNAワクチン
    安全、効率的かつ汎用性に優れた新しいRNAワクチンの開発 –

    http://inewsletter-king-skyfront.jp/jp/research_highlights/vol-11-research01/
    3) ベクターワクチン

    ベクターワクチン
    センダイウイルスベクターを利用した ワクチン技術の開発

    https://www.jstage.jst.go.jp/article/dds/22/6/22_6_636/_pdf
    4) 新型コロナのDNAワクチン開発状況

    アンジェス山田社長、新型コロナのDNAワクチンの開発状況を明らかに – 日経バイテク 2020

    https://bio.nikkeibp.co.jp/atcl/news/p1/20/03/26/06735/
    5) DNAワクチン

    DNAワクチン
    来春にも新型コロナ感染予防DNAワクチン実用化へ 森下竜一氏 （大阪大学大学院医学系研究科　臨床遺伝子治療学寄附講座教授）に聞く 2020

    https://iyakutsushinsha.com/2020/04/22/来春にも新型コロナ感染予防dnaワクチン実用化へ/
    6) DNAワクチンの作用機序を解明

    遺伝子（DNA）ワクチンの作用機序を解明, 2008, 科学技術振興機構報　第473号

    https://www.jst.go.jp/pr/info/info473/index.html
    7) 新型コロナワクチンに適したモダリティはあるのか?

    1章　新型コロナワクチンに適したモダリティはあるのか？, 2020 – 日経バイオテク –

    https://bio.nikkeibp.co.jp/atcl/report/16/082400016/072000119/
  • 気になる企業 – Moderna – 新モダリティ(mRNA)・ワクチン (新型コロナウイルス) で駆ける / Phase IIIの中間結果では94.5%の有効性を示す – LNP製剤による2~8℃保存が可能である優位性 – ID15029 [2020/12/03]

    気になる企業 – Moderna – 新モダリティ(mRNA)・ワクチン (新型コロナウイルス) で駆ける / Phase IIIの中間結果では94.5%の有効性を示す – LNP製剤による2~8℃保存が可能である優位性 – ID15029 [2020/12/03]

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    Moderna

    HomePage

    MODERNAは、いち早く、新型コロナウイルスのワクチン開発を進めているIT技術とFA(Factory Automation)を駆使する米国のバイオテクノロジー企業。

    旧来の医薬品開発では達成できない、テクノロジーの連携を究極に進め、mRNAによる個別化医療(多品種-少量生産)モデルを追求している。感染症に対するmRNAワクチンでは、必要となる大量な需要に対しても余念がなく、外部CMOとしてLonzaと連携を発表している。

    • 2020/11/08, 結局は、現時点でワクチン開発の先頭を走っているのは、Pfizer社です。グローバル治験で43,000人余りのPhase III試験で90%の予防効果があるとの中間結果を報告しました。Pfizerは米国から資金提供を受けていません。
    [Vc] Pfizerの新型コロナウイルスに対するmRNAワクチン – Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine の組成 [2021/06/10] ID19433
    • 2020/11/16, Phase 3の中間結果(95人実薬、90人プラセボ)、94.5%の有効性が示された。2020年末までに2,000人人分を提供する source
    • 2020/10/22, 30,000人がPhase 3臨床試験に登録し、25,654人が2回目の投与を完了しましたsource
    • 2020/07/28, NIHの一部機関NIAIDと共同開発している新型コロナウイルス・ワクチン(mRNA-1273)の臨床試験(Phase III, 30,000人, 2回 x 100μg/28日)が開始された source。来年からは、年間3億回の提供を予定する。
    • LONZAとの製造提携により、20億回の提供も可能としている
    編集履歴
2020/05/02 Mr.HARIKIRI
2020/06/03 追記(NorwoodのcGMP施設とビジネスモデル)
2020/07/28 追記(SARS-CoV-2ワクチンのPhase III clinical開始)
2020/10/22 追記(SARS-CoV-2ワクチン投与2回目完了は25,000にあまり)
2020/11/16 追記(SARS-CoV-2、Phase3中間報告では94.5%の有効性を示す)
2020/12/03 追記 (moderna社のrRNAワクチンはLNP採用による優位性)

    技術力について

    • さまざまな病気や症状に対応するmRNA医薬品の開発に邁進
    • mRNAを医薬品にする技術を主軸 (mRNAテクノロジープラットフォーム)
      • 数百人の科学者とエンジニアからなる専門チームを擁する
      • モダリティsource : 1つの技術ソリューションで多くの (mRNA生物学、化学、製剤とデリバリー、バイオインフォマティクス、タンパク質工学)
        • mRNA予防ワクチン 免疫応答性抗原 (9つのパイプライン)
        • mRNAがんワクチン : ネオ抗原 (2つのパイプライン)
        • mRNA腸内免疫腫瘍 : 抗癌T細胞応答 (3つのパイプライン)
        • mRNAによる局所再生療法 : 標的組織 (VEGF-A)
        • 全身分泌と細胞表面治療 : 抗体・酵素の補充 (3つのパイプライン)
        • 全身の細胞内治療 : 細胞内酵素・オルガネラ特異的タンパク質 (3つのパイプライン)
    • リサーチエンジンsource
      • 数千の前臨床用mRNAの供給できる設備とデジタル技術
      • 「ドラッグデザインスタジオ」は、 数日以内の迅速設計(ワクチンの抗原にふさわしい部分の特定など)と合成指示の連携
      • 自動化された製造で迅速デリバリー
      • 迅速なスクリーニング実験が可能
    • 自社製造設備 sorce
      • マサチューセッツ州ノーウッドには、Phase 2まで対応
        • プロセス開発
        • GLP (IND対応)
        • 毒性研究
        • 薬剤のヒトへの概念実証(PoC)対応

    図2. リポソームにタンパク質を作らせる
    特定のモダリティ内で、基本コンポーネントは、開発候補全体で一般的に同一です-　製剤、5 ‘領域、3’領域。コーディング領域のみが、潜在的な医薬品が細胞に生産を指示しているタンパク質に基づいて変化します。

    主要な課題

    • 免疫システムを回避しながら、mRNAを標的組織および細胞に取り込む
    • 免疫系が誘発された場合、結果として生じる応答はタンパク質産生が制限され、mRNA薬の治療効果を制限される
    • mRNAが自然に生成されたとして、正しいタンパク質を生成するための指示を正確に読み取ることができるリボソーム
    • 細胞がタンパク質を十分に発現して、目的の治療効果を得る
    • 学際的なプラットフォームチームの緊密な連携による科学的および技術的な課題に対処
    • 集中的な機能横断的なコラボレーションによるプラットフォームの高度化と患者への迅速なmRNA薬の提供

    Modernaの強みを垣間見る

    • 米国政府からの支援の速さと大きさ
      • 2020/1/11 : 中国当局から新型コロナウイルス遺伝子配列を世界に共有
      • 2020/1/13 : NIHとModernaは、mRNA-1273の遺伝子配列を選定し、NIAID(米国アレルギー感染症研究所)はPhase I 臨床用製造を開始、資金は、Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI)
      • 2020/02/07 : Phase I用製剤が完成し、バッチリリース試験が始まった
      • 2020/02/24 : NIHに製剤を提出
      • 2020/03/04 : FDAは、NIHが申請していたINDの審査を完了し試験の許可を与えた
      • 2020/03/16 : NIHの発表 (投与開始), シーケンスの決定から最初の投与までに63日で実行できた
      • 2020/03/23 : Modernaによる「Current Report on Form 8-K」を用いた報告。緊急使用の可能性、製造能力拡大について、
      • 2020/03/27 : NIHの発表 (アトランタ、エモリー大学でPhase I試験に健常成人ボランティアの登録:18~55歳)
      • 2020/04/16 : BARDAから最高4億8,300万ドルの奨励金をModernaに供給されることを発表
    • 登録ボランティア
      • US, EU and オーストラリア
      • >1,400人が登録
    • モダリティ
      • 複数のmRNAをワクチンとして組み込むことができる
    • 製造設備
      • 自社製造設備を持つ
      • Lonzaとの戦略的提携により製造能力を10倍に拡大できる。技術移管が2020/06より開始され、製造設備がLonzaサイドではスイスやUSに建設される
    • 製造能力
      • worldwide
      • 10億ドーズ/年, 50μg
    • 製造(予定)
      • Lonzaでのファーストバッチ: 2020/07
    • 特許
      • 100を超える特許と、それを補完するライセンスにより事業強度を高めているsource

    Modernaのパイプライン

    sorce

    • 呼吸器感染関連のワクチン
      • mRNA-1273 : 新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)ワクチン
      • mRNA-1777 : RSVワクチン(高齢者)
      • mRNA-1345 : RSVワクチン(幼児)
      • mRNA-1653 : hMPV(ヒトメタニューモウイルス)及びパラインフルエンザウイルス3型(PIV3)ワクチン (Phase I, 2020/05/01)
      • mRNA-1273 : 新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)
        • Phase I試験は完了Source-NIH(2020/03/16~, 米国アレル感染症研究所によるIND: (25μg, 100μg, 250μg) x 18才から55才(45人) / 追加: 56才から70才と71才以上、合計3つのコホート), 2020/05/01
      • mRNA-1851 : インフルエンザH7N9
    • 母子感染関連のワクチン
      • mRNA-1647 : サイトメガロウイルス(CMV)ワクチン (Phase II, 2020/05/01)
      • mRNA-1893 : Zikaワクチン (研究段階, FDA Fast Track, 2020/05/01)
    • 蔓延しているウイルス関連のワクチン
      • mRNA-1189 : Epstein-Barrウイルス(EBV)ワクチン

    mRNA-1273について

    新型コロナウイルスのワクチン

    mRNA-1273は、 米国アレルギー研究所の ワクチン研究センター（VRC）の研究者と共同で モデルナが選択した、スパイク（S）タンパク質の融合前安定化型をコードするSARS-CoV-2に対するmRNAワクチンです。  

    感染症 （NIAID）、NIHの一部。Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI)から資金提供された最初の臨床バッチは、2020年2月7日に完了し、分析テストを受けました。

    シーケンス選択から42日後の2月24日にNIHに出荷されました。mRNA-1273のNIAID主導の第1相試験の最初の参加者は、シーケンスの選択から第1相試験の投与まで63日、3月16日に投薬されました。SARS-CoV-2に関するこれまでの同社の作業の概要は、ここにあります。 。

    NIAID主導の第1相試験について

    mRNA-1273のオープンラベルのフェーズ1研究は、米国アレルギー感染症研究所によって米国で独自のInvestigational New Drug（IND）アプリケーションの下で実施されています。

    2020年3月16日に開始されたフェーズ1研究は完了しました

    元の3つの用量コホート（25 µg、100 µgおよび250 µg）における18歳から55歳までの45人の健康な成人ボランティアの登録 、追加の6つのコホートを：高齢者（年齢56から70）と高齢者（年齢71以上）の3つのコホート。

    Moderna and Lonza Announce Worldwide Strategic Collaboration to Manufacture Moderna’s Vaccine (mRNA-1273) Against Novel Coronavirus, 2020/05/

    https://lonza.com/news/2020-05-01-04-50

    自社施設

    施設

    • マサチューセッツ州ノーウッド
    • 期間 2016/10~ 2018/07
    • 2018/07以降、100以上の臨床製造パッチの実施
    • >300人
    • 200,000ft2 (更に220,000ft2の余力)
    • MES (Manufacturing Execution System)から規制申請の統合
      • 製造記録、データおよび自動化の統合
      • デジタル管理システム
      • 資材管理
      • 製造の実行
      • ラボ情報
      • 製品のテストとリリース
      • 規制申請情報のデジタル統合の保証

    目的

    • 原材料から臨床用の出荷を内製化
      • 品質、速度、規模、コストの改善
      • 貯蔵寿命
    • INDのための属性試験の早期取得
    • DP製造 (Phase I ~ Commercial)

    機能

    • プロセス開発
      • 凍結乾燥研究→凍結から冷凍保存を可能にする
    • Plasmid調製
    • mRNA調製
    • LNP調製
    • FFF (formulation, fill, finish)
    • QC

    Make Engine 1 (for Pre-clinical)

    • mRNA調製 (配列設計から製剤化) : ~4 weeks
    • mRNA lots : 1,000/month
    • amount : 1~1,000mg/Lot
    • Experience : 23,500 batch since 2014
    • Moderna Eco System : 追跡システム(材料~製造開始~配送)
    • 製造性の最適化 : 人工知能、機械学習、独自アルゴリズム

    Make Engine 2 (個別化医療)

    • 患者のサンプル(Tissue sample: Tumor and Blood)から個別のmRNAを作る (Needle to Needle)
    • 1つの製造バッチが1人の患者のために
    • Personalized Vaccine Unit (PVU)
    • 腫瘍サンプルのシーケンスからPersonalized Cancer Vaccine (PCV)を自動的に設計
    • 独自のバイオインフャマティクク設計アゴリズムとリンクしたmRNAの自動製造

    Make Engine 3 (臨床試験用資料の提供)

    • 2つのcGMP施設(Norwood, Kembridge )
    • デジタル統合された電子製造記録
    • 冗長性のためにCMO委託製造

    mRNAの剤型

    ModernaのmRNAワクチンの剤型は、以下の文献の通りLipidNanoparticle (LNP)sourceを採用sourceしており、新型コロナウイルスに対するmRNAワクチンの保存が、2-8℃で30日間可能であり、Pfizer & BioNTechのmRNAワクチンの保存が-80~-60℃であることとの差別化に寄与している。医療機関においては、-80 ~ -60℃仕様のディープフリーザー保有率は極めて低い。

    これまで、製造はCMOに頼ってきたが、自社の施設をNorwoodに建設、およびそのメリットについて。

    BACKGROUND ON MODERNA MANUFACTURING WHY NORWOOD, 2020

    https://www.modernatx.com/sites/default/files/Moderna_MFG_Digital_WhitePaper_Final.pdf

    Lipid Nanoparticle Systems for Enabling Gene Therapies

    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5498813/

    COVID-19ワクチンの各社の開発状況 (moderna, inovio, novavax, pfizer, など)

    – ワクチン開発のお話（その２）：ワクチン製造方法とCOVID-19ワクチン開発状況 – 城西国際大学 看護学部　大森 直哉

    https://www.jiu.ac.jp/features/detail/id=6587

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  • [用語] curved DNA

    [用語] curved DNA

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    curved DNA; カーブド DNA; 約 10 bp (base pair)毎に 4 ～ 6 個のアデノシンリピートを持つ DNA 分子。

    編集履歴

    2020/04/24, Mr. Harikiri

  • [Bio-Analysis] Release Test – 医薬品の規格を確認する試験 – 合格すると出荷可能となる – ID14056 [2020/04/22]

    [Bio-Analysis] Release Test – 医薬品の規格を確認する試験 – 合格すると出荷可能となる – ID14056 [2020/04/22]

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    Bio-Analysis

    医薬品全般そうであるが、バイオロジクス製品の製造が完了し、品質試験の結果が、規格に合致したものが医薬品として世の中に出で行く。また、血液製剤などでは、検定というものも受けなければならない。

    今回は、その出荷に関わる品質試験を「Release Test; 出荷試験」について解説する。

    培養液の試験

    • マイコプラズマ否定
    • ウイルス(電子顕微鏡)
    • bio-burden

    理化学的試験

    • pH
    • タンパク質濃度
    • 浸透圧
    • GP-HPLC
    • SDS-PAGE
    • IEF

    生物学的試験

    • 細胞を使った試験 : Cell Based Assay
    • 動物を使った試験 : 遺伝子治療薬の場合、実際に動物で遺伝子が、宿主の目的細胞に挿入されることを動物で確認する場合がある
    • biodurden (生菌)

    日本フリーザー

    フリーズ超低温槽

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