カテゴリー: BIOLOGICS

  • [Edu] Creative Biolabs Inc.が公開しているビデオから – COVID-19の原因ウイルスである新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)の構造について学ぶ [2020/05/21]

    [Edu] Creative Biolabs Inc.が公開しているビデオから – COVID-19の原因ウイルスである新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)の構造について学ぶ [2020/05/21]

    CROの宣伝ビデオ

    Creative Biolabs Inc.というCROが、アメリカのニューヨークに本社を構えています。このCROについて調査している過程で、宣伝ビデオを沢山公開していることを知りました。非常に参考になるのでご紹介します。

    COVID-19は、SARS-CoV-2という新型コロナウイルスが引き起こす病気の名前です。

    今回は、SARS-CoV-2というウイルスの構造について、Creative Biolabs Inc.がYouTubeに公開しているビデオから解説します。

    編集履歴
    2020/05/21 はりきり(Mr)

    新型コロナウイルスの構造

    新型コロナウイルスの正式名称は、SARS-CoV-2と言います。1本鎖プラス鎖RNAウイルス、RNA長は29.9kbです1)

    • Spike Glycoprotein (S) 3)
      • 細胞に吸着するため糖タンパク質、宿主のプロテアーゼ(トリプシン、エラスターゼなど)で切断されて活性化され、細胞への侵入(Fusion: 脂質2重膜同士の融合)が開始される 5)
      • S1とS2がある
      • 細胞表面に出ているアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)と結合する3)
    • M-Protein 4)
      • エンベロープ(Envelope)を構成するタンパク質
      • メンブラン(M)タンパク質
      • 発芽(Release)、形態形成とアセンブリに関連する
    • Hemagglutinin-esterase (HE) 6)
      • 赤血球凝集エステラーゼ
      • 初期の吸着メカニズムを構成する当タンパク質
      • 細胞表面のシアル酸受容体への吸着とその破壊に関わる
    • N Protein 4)
      • ヌクレオカプシド(N)タンパク質
      • ウイルスのエンベロープ内のウイルスRNAゲノムを、カプシドと呼ばれるリボ核タンパク 質(RNP)複合体にパッケージ化することに関わる
    • E-Protein 4)
      • エンベロープ(Envelope)を構成するタンパク質
      • 小さいタンパク質であり、よくわかっていないが、アセンブリ、出芽、エンベロープ形成、病原性に関連するとされる
    • Envelope 2)
      • M-ProteinやE-Protein以外の膜成分であり、宿主由来の脂質や膜タンパク質

    感染と増殖

    1. Fusion
      • HEと宿主プロテアーゼ
      • RNA genomeが注入される
    2. Replicate
      • 細胞質内
    3. Assembly
      • 小胞体、ゴルジ体で成熟
    4. Release
      • 出芽

    参考ビデオ (Create Biolabs Inc.)

    是非、英語の解説をビデオでご覧になってください。

    以上

    関連記事(COVID-19)

    参考文献

    1)

    新型コロナウイルスSARS-CoV-2のゲノム分子疫学調査 (2020/4/16現在)

    https://www.niid.go.jp/niid/images/research_info/genome-2020_SARS-CoV-MolecularEpidemiology.pdf
    2)

    エンベロープ(ウイルス)

    https://ja.wikipedia.org/wiki/エンベロープ_(ウイルス)
    3)

    コロナウイルスの構造 – 岩井科学薬品株式会社 – より

    https://www.iwai-chem.co.jp/products/sinobiological/sars-cov-2/
    4)

    ウイルス学研究用 新型コロナウイルスSARS-CoV-2 構造タンパク質 – BioVendor – より

    https://filgen.jp/Product/Bioscience4/BioVendor/BioVendor_SARS-CoV-2-protein_flyer.pdf
    5)

    プロテアーゼ依存的なコロナウイルス細胞侵入 – ウイルス 第61巻 第1号 – より

    https://filgen.jp/Product/Bioscience4/BioVendor/BioVendor_SARS-CoV-2-protein_flyer.pdf
    6)

    Hemagglutinin esterase – Wikipedia – より

    https://en.m.wikipedia.org/wiki/Hemagglutinin_esterase
  • [Bio-Edu] バイオ医薬品におけるウイルス・クリアランス試験 – モニターウイルス – 除去率 – [2020/08/23]

    [Bio-Edu] バイオ医薬品におけるウイルス・クリアランス試験 – モニターウイルス – 除去率 – [2020/08/23]

    はじめに

    Biologics (生物製剤)では、混入する可能性のあるウイルスについてリダクション能力を評価していることが必要であり、商用製品では、製造工程のウイルス・クリアランス試験が必須である*1。臨床サンプルについてもウイルス・クリアランス試験として、1~2種類のモデル・ウイルスを用いて実施されているのが実情である。

    ウイルス・クリアランス試験には、(1) エンベロープを有し比較的耐久性の低いレトロウイルスのモデル・ウイルスとしてX-MLV (MuLV: Xenotropic murine leukemia virus)、(2) エンベロープを持たず小型で耐久性の高いパルボウイルスのモデル・ウイルスとしてMVM (minute virus of mice:MVM = murine minute virus:MMV = Murine parvorirus source)の使用が多い。

    1. MLV (MuLV; MMLV) source:wiki
    2. MVM; Murine Minute Virus, MMV; Mice Minute Virus, Murine Parvovirus
    編集履歴
    2020/05/18 はりきり(Mr)
    2020/05/25 追記(ウイルス除去工程)
    2020/08/23 充実化(ウイルス除去工程)

    製造工程のウィルス・クリアランス試験など、求められる試験 – Eli Lilly and Company, CMC Strategy Forum, Europe, 2018 – より

    Modular Retrovirus Clearance in Support of Clinical Development, Bio-product Research & Development
    ウイルス記号ゲノムエンベロープサイズ (nm)抵抗性
    ネズミ白血病ウイルスMuLV *2single stranded RNA(+)80 – 110低い
    マウス微小ウイルスMVMsingle stranded DNA(-)18 – 24非常に高い
    ウイルスクリアランス事件の課題と事例検討 — 総ウィルスクリアランス指数(LRV)をどこまで追求するか — PDA Journal of GMP and Validation in Japan Vol.7, No.1 (2005)

    MLVのRNAをqPCRで定量

    ウイルス・クリアランス試験

    一般的なウイルス除去工程

    • 培養終了後のハーベスト
      • 清澄ろ過膜にAEXモードを持つフィルター機材を採用している場合は、ウイルス除去効果が期待される
    • Affinity Chromatography
      • 抗体医薬では、Protein Aのアフィニティ・カラムクロマト工程によるウイルス除去効果が期待される
    • AEX Chromatography
      • 陰イオン交換カラムクロマトの不純物除去工程によるウイルス除去効果が期待される
    • CEX Chromatography
      • 陽イオン交換カラムクロマトの不純物除去工程によるウイルス除去効果が期待される
    • Virus reduction Filtration
      • ウイルスの除去を目的としたウイルス除去ろ過工程
      • Planova 20NやViresolveが使用される

    評価方法

    • 除去率(Reduction Level; RL)は、Log10で表記
    • 各工程で、ウイルスの添加回収実験の実施
    • 各工程でのRLの総和を求めて、製造工程全体のクリアランス能力を算定する
    • 細胞アッセイ
    • 動物への投与
    • PCR
    • など

    ウイルス除去率の解釈

    関連するガイドラインには、ウイルスの除去率に関して考慮すべき要因が示されています1)。以下の要因について考慮することで、プロセスステップをウイルスの不活性化/除去において、以下のように見なすことができるかどうかを決定します

    • 有効
    • 適度に有効
    • 無効

    考慮する要因

    1. 使用したテストウイルスの適切性(セクション4を参照/工事中
    2. 検証研究の設計(セクション5を参照/工事中
    3. 除去率
      • 4 logまたはそれ以上の削減は、モニターウイルスにおいて明確な効果を示していると言える
    4. 不活化の速度論
      • 不活化は通常、単純な一次反応ではなく、多くの場合、最初の段階が速く、その後に遅い段階があります。 ただし、時間とともに不活性化率が劇的に低下する場合は、不活性化剤の有効性が失われていること、または残存ウイルス画分が不活性化剤に耐性があることを示唆している可能性がある
    5. 不活化/除去の性質
      • および特定のクラスのウイルスに対してのみ選択的かどうか。 プロセスステップは、一部のウイルスに対しては非常に効果的ですが、他に対しては効果がありません。たとえば、S / D処理は、脂質を含むが脂質を含まないウイルスに対しては効果的です
    6. プロセスパラメータの小さな変動に対するウイルスの不活性化/除去の影響は、ステップの信頼度に影響する
    7. アッセイ感度の限界

    何回か試験を実施して、異なる除去率が計算された場合、リスクを考慮して評価するなら低い方の値を採用する。

    ウイルス・アッセイの例示

    ウイルス・アッセイについて、以下の文献から例示として情報を抽出した。ウイルスに応じて感染効率の高い細胞を使用し、用いる細胞の培養に使用する培地についても参考になる。

    Cell

    • S+L- cell line on semisolid agar colony
    • 3T3FL cell for SV assay
    • C-182 cell line, a mixture of apparently normal 3T3FL cells and S+L- cells for MuLV assay

    media

    • McCoy’s 5a medium ( Grand Island Biological Co., Grand Island, N.Y.), 10% FCS and antibiotics
    • Eagle’s minimum essential amino acids
    • 10% FCS, antibiotics, 20mM thymidine
    • (Phenol Redを入れない場合が多い)

    Virus (MLV)

    • Moloney leukemia virus (MLV) from Electro-Nucleonics Laboratories, Inc., Bethesda, Md., as crude tissue culture fluid from MSV infected JLSV9 cells
      • 5 x10E5 FFU/mL to use for the superinfection of S+L- cells.
    • MLV from University Laboratories, Highland Park, N.J., as 10% spleen suspension from MLV-infected mice.
      • to use for the MSV assays as leukemia helper virus

    Virus assays

    • A rapid cell culture assay technique for MuLV
      • induction of foci in S+L- cells with superinfection
    • MSV focus-forming assay
    • Both sample are prepared
      • by freezing and thawing 3 times cells and supernatant fluids together followed by low-speed centrifugation to remove cell debris.
      • stored at -70 C prior to virus assays

    文献タイトル :
    Rescue of Murine Sarcoma Virus from a Sarcoma-Positive Leukemia-Negative Cell Line: Requirement for Replication Leukemia Virus

    追記

    ウイルス液の清澄化は、低いGでの遠心上清、超遠心で濃縮する。

    レトロウイルス・系統樹

    図1(左)の系統樹をもとに、以下詳細にまとめた。

    • レンチウイルス属
      • EIAV (equine infectious anemia virus), ウマ
      • MVV (Mahdi-Visna virus), ヒツジ、ウマ
      • FIV (feline immunodeficiency virus), ネコ(免疫不全)
      • HIV-1
      • SIVAGM
      • HIV-2
    • スプーマウイルス属
      • FFV (feline foamy virus),ネコ,
      • HFV
    • アルファレトロウイルス属
      • ALV (avian leukosis virus),トリ
    • ベータレトロウイルス属
      • MMTV (Mouse mammary tumor virus), マウス
      • JSRV (jaagsiekte sheep retrovirus), ヒツジ,
      • MPMV
    • ガンマレトロウイルス属
      • MLV (murine leukemia virus; マウス白血病ウイルス), マウス
        • E-MLV (ecotropic:同種指向性)
        • X-MLV (xenotropic:異種指向性)
      • FeLV (feline leukemia virus), ネコ
      • GALV
      • PERV (porcine endogenous retrovirus), ブタ
    • デルタウイルス属
      • BLV (bovine leukemia virus)、ウシ
      • HTLV-1
      • HTLV-2
    • イプシロンウイルス属
      • WDSV
      • WEHV-1
      • WEHV-2
    • SnRV

    *2, MuLVは、MLVと同義

    The Retroviridae, 第2巻に、Murin type C virusesは、MuLV又はMLVのことであるとの記載がある。MuLVの中でも異種指向性をXenotropicといい、“X-“を冠する子で同種指向性(ecotropic)と区別している。

    パルボウイルス・系統樹

    • Proto-parvovirus
      • MVM (minute virus of mice)
    • Boca-parvovirus
      • HBoV
    • Erhthro-parvovirus
      • B19
    • Amdo-parvovirus
      • AMDV
    • Tetraparvorirus
      • BHoV
      • PHoV
      • PARV4_co
      • PARV4_ch
      • PARV4_2
      • PARV4_3
      • PARV4_1
    • Dependo-parvorirus
      • AAV_1
      • AAV_7
      • AAV_8

    *3 Advice<br>パルボウイルスの系統樹

    PARV4: An Emerging Tetraparvovirus

    Maloney murone leukemia virus: MolLVとMurine Leukemia virus: MLVAの違い

    MLVの実験室軽打により病原性が高いウイルス株としてSarcoma 37細胞から単離されたエコトロビックレス炉ウイルスである – 生物多様性影響評価書
    https://www.mhlw.go.jp/shingi/2009/06/dl/s0630-14f_0003.pdf

    感染様式

    レトロウイルスの感染様式

    図1(右)は、レトロウイルスの感染様式を示している。

    先ず、レトロウイルスは、細胞表面に非特異的に吸着し、その後、以下の機構のいずれかで細胞内に進入する

    1. 非特異的吸着
    2. レトロウイルスのエンベロープと細胞表面の受容体が結合

    次に細胞質内に以下の機構により侵入する

    • 直接膜融合
      • エンベロープの構造変化により、エンベロープを除くウイルス様粒子が、細胞質内取り込まれる
    • エンドサイトーシス
      • エンベロープごと裏返った細胞膜に覆われて、細胞質内に取り込まれる(エンドソソーム)
      • 直接膜融合により、エクンドソームから飛び出し、細胞室内に移動する。

    パルボウイルスの感染様式

    パルボウイルスは、細胞表面に吸着した後、endocytosisで細胞質内に入ります。その後、endosomeは、内部がpH4になったLysosomeに変換され、同時にphospholipase A2を活性かされて、Lysosomeの膜を破り、ウイルス粒子は細胞質内にでできます。その後、VP1を介して細胞核に入り込まれてゆきます。

    Advice パルボウイルスの感染様式<br>VIROLOGY JOURNAL, 2015

    Role of capsid proteins in parvoviruses infection

    1) ガイドライン

    The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products<br>Human Medicines Evaluation Unit<br>London, 14 February, 1996 CPMP/BWP/268/95

    CPMP/BWP/268/95

    以上

    ウイルスクリアランス関連記事

  • [Data Link] mRNAワクチンの情報収集 – ID15773  [2020/05/16]

    [Data Link] mRNAワクチンの情報収集 – ID15773 [2020/05/16]

    mRNA製品に関連情報収集

    バイオロジクス関連のデータリンクとしてここに格納します。

    参考文献

    mRNA 医薬品の品質・安全性評価の考え方 (2019)

    http://nats.kenkyuukai.jp/images/sys/information/20190717095649-6ABC2FA50410294C82EBEF7D74463510333BCF1FB717B3F88FCCB2CC782A63A8.pdf

    mRNA 医薬開発の世界的動向

    – 医薬品医療機器レギュレトリーサイエンス、PMDRS, 50(5), 242~249 (2019) – より

    http://nats.kenkyuukai.jp/images/sys/information/20190717095649-6ABC2FA50410294C82EBEF7D74463510333BCF1FB717B3F864612BCB0CA9F6B2.pdf

    製造方法、品質管理項目、安全性、DCと癌ワクチン
    – mRNA製品の品質・安全性評価について Quality and safety issues on mRNA medicinal products, 2018 日本核酸医薬品学会第4会年会 – より

    https://wwwr.kanazawa-it.ac.jp/wwwr/lab/iameta/pdf/20180710_Quality%20and%20safety%20issues%20on%20mRNA%20medicinal%20products.pdf

    NanoSky 2018 Vol.6

    夢の新薬『mRNA医薬』を実現に導くmRNA安定化技術を開発―外来性RNAの分解機構を解明―2018/11/15

    – 国立研究開発法人 日本医療研究開発機構 – より

    https://www.amed.go.jp/news/release_20181115-02.html

    TriLInk

    https://www.trilinkbiotech.com/therapeutic-cgmp-manufacturing

    サービス – Synthesis, Purification, Formulation and delivery
    LNP formulationのDoEによる開発

    https://www.thermofisher.com/jp/ja/home/about-us/partnering-licensing/oem-commercial-supply/therapeutics-commercial-suppy/mrna-therapeutics-commercial-supply.html?gclid=Cj0KCQjwnv71BRCOARIsAIkxW9GslLOpNZlU1C0vgNrvgPXbEN37e28yYx2s3JAvuVag2OH0abo_PjEaAnqHEALw_wcB&ef_id=Cj0KCQjwnv71BRCOARIsAIkxW9GslLOpNZlU1C0vgNrvgPXbEN37e28yYx2s3JAvuVag2OH0abo_PjEaAnqHEALw_wcB:G:s&s_kwcid=AL!3652!3!430564064287!b!!g!!%2Bmrna%20%2Bproduction?cid=bid_mol_lcs_r01_co_cp1358_pjt0000_bid00000_0se_gaw_nt_awa_awa

    通常、最大200塩基程度の化学合成するRNAを、バクテリオファージから得られるRNA転写合成では、数千のヌクレオチドを得られる

    – 長鎖RNA転写合成 (IVT)受託サービス – bio synthesis – より

    https://www.biologica.co.jp/products-service/custom-synthesis/nucleic-acid/transcription/

    https://lifescience.toyobo.co.jp/detail/detail.php?product_detail_id=34

    編集履歴
    2020/05/16 はりきり(Mr)
  • [Vc] mRNAワクチンの製造方法、moderna社とBiaseparations、その他から概略を学ぶ – ID15769 [2021/05/10]

    [Vc] mRNAワクチンの製造方法、moderna社とBiaseparations、その他から概略を学ぶ – ID15769 [2021/05/10]

    mRNAワクチンの製造方法

    moderna社のデモ・ビデオから、mRNAの開発初期の製造法、及RNAを製造委託する場合の受託会社とその製造方法について以下にまとめた。

    RNAの製造は、バイオ技術を使った方法と、低分子合成技術を使った方法で、以下ように製造できるが、タンパク質を作れるほどの長いmRNA (あるいは, pDNA)には、バイオ技術による製造方法が使われていると考えられる。今後、製造承認申請を調査しなければ詳細は不明ですが、2020/05時点で考え得る製造方法を以下に示してみました。

    • バイオ技術よるRNA製造
      • DNA plasmidを大腸菌で大量培養して複製
        • 以下の「[Bio-Edu]Plasmid DNA(pDNA)のデザイン及び、その製造方法に関する調査」を参照。
      • DNAの抽出と精製
      • DNAの linearization
      • DNAを鋳型にして転写酵素でRNAを複製
      • RNAの精製

    その後、文献調査した結果、以下の文献からmRNAをワクチンに応用する製造方法を示されたものではないが、mRNA医薬品の製造方法について言及されていたので、その方法を示しておきます。2020/05に示したmRNA製造方法と殆ど変わりませんが、一点細かいポイントですが、DNaseでテンプレートDNAを破壊する工程が必要であることがわかりました。

    mRNA 医薬品の品質・安全性評価の考え方 (2019) – 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス,PMDRS,50(6),300 ~ 306(2019)] –

    http://nats.kenkyuukai.jp/images/sys/information/20190717095649-6ABC2FA50410294C82EBEF7D74463510333BCF1FB717B3F88FCCB2CC782A63A8.pdf
    • 低分子合成技術によるRNA製造
      • 30年以上も前からある、固相反応により1塩基ずつ直接合成していく
      • 長いものを作ることは難しいため、タンパク質を作れるほどの長いmRNAは、現在の技術では作れないと思われる
      • RNAの精製 (陰イオン担体を使用したクロマトグラフィ)

    mRNAの一般的な製造方法

    modernaのビデオでは、一般的なフローしか説明がされていない。最近の情報として詳細に知りたい場合は、Biaseparationsのサイト*6が参考になる。

    1. 原材料の調達; Supply Chain team delivers raw materials
      • 資材調達部門による原材料の調達
    2. DNAの製造; Plasmid production (DNA)
      • プラスミドDNA構築(*2, *3)
      • 1. 鋳型DNA合成
      • 2. Plasmid DNA合成
      • 3. 大腸菌の形質転換体の調製、大量培養による増幅及び精製
      • 4. 精製Plasmid DNA
    3. mRANへの変換; mRNA transcription
      • Plasmid DNAを鋳型としてmRNAを作る
        • DNAのlinearization
        • mRNA転写
        • 注意) 転写効率は、5-メチル-Cは収率に影響しないが、2’フルオロ修飾は影響する(*1)
    4. mRNAの精製; Purification (RNase freeで実施)
      • modernaの精製方法は不明、一般的なRNA精製方法(*1)は、以下の通り。
      • [1]粗抽出→除蛋白
        • 以下のa or b
        • a. Phenol extraction followed by alcohol precipitation (フェノール・クロロホルム抽出法とエタノール沈殿:90%程度で沈殿化、70%で洗浄)
        • b. Lithium chloride precipitation (>300b(*5) )
      • [2] 精製
        1. a. Spin column purification (シリカゲル (*4) )
        2. b. GP-HPLC
    5. 製剤組成に調整; Formulation
    6. 無菌化; Sterile filtration and fill into vials
    7. 梱包とラベル; Pack/Lable

    受託会社と製造方法

    mRNAの製造受託してくれる会社として、Biologics coがあります。日本では、タカラバイオが受託してくれます。

    参考文献

    (*1) バクテリオファージによるmRNA製造委託に関する情報 – Biologics co.社

    https://www.biologica.co.jp/products-service/custom-synthesis/nucleic-acid/transcription/#highlight

    (*2)
    プラスミドDNA構築 – タカラバイオ – より

    http://catalog.takara-bio.co.jp/jutaku/basic_info.php?unitid=U100004295&recommend_flg=1&click_flg=1

    (*3)
    エンドトキシン低減プラスミドDNA大量調製 – タカラバイオ – より

    http://catalog.takara-bio.co.jp/jutaku/basic_info.php?unitid=U100009275

    核酸の精製

    核酸の精製について、参考となる文献を以下に示しました。

    (*4)
    エタノール/イソプロピルアルコールの濃度と適切なpHにより、の核酸がシリカゲルに吸着する。カオトロピックイオンの存在下でも吸着可能。
    Spin column-based nucleic acid purification – wikipedia -より

    https://en.m.wikipedia.org/wiki/Spin_column-based_nucleic_acid_purification

    (*5)
    リチウム沈殿の技術的情報
    – I want to know extraction of RNA with LiCl has an effect on syn of cDNA? – wikipedia -より

    https://www.researchgate.net/post/I_want_to_know_extraction_of_RNA_with_LiCl_has_an_effect_on_syn_of_cDNA

    https://www.modernatx.com/moderna s-mrna-technology

    最近のmRNAの製造方法として参考になる文献

    *6

    High yield mRNA production process from E.Coli to highly pure mRNA.
    Presenter: Aleš Štrancar

    Date: od demand, October 19-22, 2020

    Cell & Gene Therapy Bioprocessing & Commercialization  (digital event)

    ユーザー登録すると文献がダウンロードできます。

    https://www.biaseparations.com/en/library/seminars-webinars/1098/high-yield-mrna-production-process-from-ecoli-to-highly-pure-mrna

    関連記事

    編集履歴

    2020/05/16 はりきり(Mr)
    2020/05/17 追記 (Plasmid DNAの調製、バクテリオファージによるRNA製造に関する委託内容)
    2020/05/19 追記 (低分子合成技術によるRNA製造)2020/09/27 修正(mRNA製造フロー)、文言整備
    2020/12/04 追記 (mRNA製造に関する最近の文献*6:Biaseparations社)
  • 気になる企業 – Arcturus Therapeutics – mRNAによる希少疾患とワクチン開発に特化 – ID15742 [2020/05/16]

    気になる企業 – Arcturus Therapeutics – mRNAによる希少疾患とワクチン開発に特化 – ID15742 [2020/05/16]

    Arcturus Therapeutics

    • 2013年に設立、カリフォルニア州サンディエゴ
    • Arcturus Therapeutics Holdings Inc.(ナスダック:ARCT)
    • 技術
      • LUNAR® : lipid-mediated delivery
      • Unlocked Nucleomonomer Analog (UNA) ref1)
      • chemistry
      • STARR™ Technology
        • self-replication RNAとLUNARのコンビネーション
        • 従来のmRNAと比較して、持続産生し30倍以上の効果
    • mRNA drug substance とdrug productの製造
    • RNA治療パイプライン
      • オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)欠乏症
      • 嚢胞性線維症
      • コロナウイルス(COVID-19)
      • グリコーゲン蓄積症3型肝炎
      • 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)
    • プラットフォーム
      • メッセンジャーRNA
      • 低分子干渉RNA
      • レプリコンRNA
      • アンチセンスRNA
      • マイクロRNA
      • DNA
      • 遺伝子編集治療
    • www.Arcturusrx.comを参照
    Ref1

    UNA (unlocked nucleic acid): A flexible RNA mimic that allows engineering of nucleic acid duplex stability, 2009

    https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0968089609006105

    編集履歴
    2020/05/16 はりきり(Mr)

    関連イベント

    2020/03/04
    Arcturus Therapeutics (NASDAQ : ARCT, サンディエゴ, US)は、デュークNUSメディカルスクール(Duke-NUS, Singapore)と共同で、シンガポール向けのコロナウイルス(COVID-19)ワクチンを開発するための提携を発表。同社の技術 STARR(TM)を使い、Duke-NUSで開発された独自のプラットフォームにより、ワクチンの有効性と安全性を迅速にスクリーニングする。

    Duke-NUS

    • 2005年設立 (Duke医学部とシンガポール国立大学(NUS)), Singapore
    • COVID-19との戦いにおいて最前線に立ち、COVID-19の最初の血清学的検査を開発
    • ウイルス分離および培養した最初のグループの1つ
  • 気になる企業 – Regeneron – 2つのモノクローナル抗体(カクテル)でCOVID-19治療 – △[2020/10/05] ID15697

    気になる企業 – Regeneron – 2つのモノクローナル抗体(カクテル)でCOVID-19治療 – △[2020/10/05] ID15697

    Regeneron

    • 2019年の売り上げは、7,800億円source
    • 大手バイオテクノロジー企業。NASDAQ: REGNは、創業約30年。7つのFDA承認の治療薬と開発途中のパイプラインを持っている。
    • 販売網は持っていないようで、専ら販売は他社に任せているように見える。2018年に日本で薬価収載されたデュピクセントは、Sanofiが販売している。
    • MTPCともNGFに対する抗体の共同開発を行なっているsource
    • バイオテク企業の株価の比較(2020/08)
      1. Regeneron Pharmaceuticals : $620
      2. Biogen : $290
      3. Vertex Pharmaceuticals : $280
      4. Amgen : $250

    www.regeneron.com

    • 眼疾患
    • アレルギー疾患
    • 炎症性疾患
    • 心血管疾患
    • 代謝疾患
    • 痛み
    • 感染症

    Kevzaraとは、

    Kevzara (sarilumab)は、sanofiと共同開発された、インターロイキン-6 (IL-6)受容体に対する抗体。

    • 成人で中程度から重度の活動性関節リウマチ(RA)治療薬
    • DMARDで効果が見られなかった時に使用される
    • 免疫に影響する。結核にかかっている場合、重篤になるリスクがある

    COVID-19への臨床試験

    COVID-19感染では、IL-6による多臓器不全が重症患者に見られている。中国(Xu et al.)で、熱性の重傷患者でIL-6が過剰に発現していることが分かり、Anti IL-6 Antibodyであるtocilizumabを投与することで、発熱が急速に低下したという報告がある。

    今回、RegeneronのIL-6受容体に対する抗体医薬であるKevzaraの臨床試験が進められています。2020/04/27現在、Phase 2が完了しています。Phase 3は、重症患者に絞って世界(イタリア、スペイン、ドイツ、フランス、カナダ、ロシア、イスラエル、日本)で、継続されおり、Q3に報告予定です。

    投与量

    • ブラセボ
    • 200mg投与
    • 400mg投与

    評価項目

    • 炎症指数(CRP)の低下
    • 死亡率(通常)
    • 死亡率(ベンチレーター)
    • 死亡率(人工呼吸器)
    • 臨床改善
    • 酸素治療からの離脱
    • 退院

    REGN-COV2

    REGN-COV2は、新型コロナウイルスのスパイクタンパク質が結合するとされる細胞にある受容体に対して、非競合的に結合する、2種類のモノクローナル抗体(REGN10933とREGN10987)を混合しているカクテル(COCKTAIL)です source。REGN-COV2は、まだ臨床試験中の治療薬ですが、最近、アメリカのトランプ大統領がCOVID-19になり、その治療として使われたことで話題になりました。トランプ大統領の治療では、このREGN-COV2によって感染の予防、さらに、レムデシビルの投与によって、感染した細胞内でのウイルス増殖の抑制、という2つの治療効果を目録んでいます。この治療の結果、トランプ大統領は、著しい改善があったとしています(2020/10/05)。

    REGN-COV2は、Rocheと共同開発しており、製造量の拡大と販売をRocheが担うようです。

    新型コロナウイルスの感染機序については、以下の記事をご覧ください。

    参考文献

    REGENERON AND SANOFI PROVIDE UPDATE ON U.S. PHASE 2/3 ADAPTIVE-DESIGNED TRIAL OF KEVZARA (SARILUMAB) IN HOSPITALIZED COVID-19 PATIENTS, 2020/04/27

    https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-and-sanofi-provide-update-us-phase-23-adaptive/
    編集履歴
    2020/05/15 はりきり(Mr)
    2020/09/02 追記 (バイテク企業の株価比較)
    2020/10/05 追記 (REGN-COV2臨床治験中のカクテル抗体をトランプ大統領に投与)

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    [Vc] 各社が開発したCOVID-19ワクチン情報リンク – [2021/10/08]

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  • [用語] FDA483

    [用語] FDA483

    FDA483; 査察結果について指摘事項が返される様式。指摘事項がない場合は出されない。

    FDA483

    http://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/ucm256377.htm
  • [用語] NOAEL ; No Observed Adverse Effect Level:無毒性量 – 薬物の毒性評価

    [用語] NOAEL ; No Observed Adverse Effect Level:無毒性量 – 薬物の毒性評価

    NOAEL : No Observed Adverse Effect Level ; 無毒性量

  • [Bio-Edu] mRNAワクチンの剤形 – LNP; Lipid Nano Particle – [2021/12/05]

    [Bio-Edu] mRNAワクチンの剤形 – LNP; Lipid Nano Particle – [2021/12/05]

    ID15607

    はじめに

    mRNAワクチンの細胞内への伝達としてLNP技術が用いられます。Lipid Nano Particle; LNPの基礎知識を解説します。

    因みに、LNPの代わりに病原性のないウイルス (アデノウイルスなど)の外枠(殻;カラ)を使うデザインもあります。AstraZeneca社の新型コロナウイルスに対するワクチンがそれです。

    その前に、以下の参考文献の解説では、遺伝子治療薬が何を指しているのか誤解しがちなので、遺伝子治療薬について少し解説しておきます。

    在のmRNAやpDNAを使ったワクチンは、基本的に遺伝子治療薬ではありません。遺伝子治療薬は、半永久的な治療を目的として、1回の投与で治療できるようにデザインされたものです

    現在のmRNAやpDNAを用いたワクチンの場合は、その遺伝子が半永久的に体の細胞には取り込まれないデザインとなっているため、遺伝子治療薬には当たらないということです。

    また、LNP技術を使用しているのは、(1)物理化学的な安定性が低いという課題の克服と、(2)細胞の外膜(細胞膜)と融合して内容物であるmRNA/pDNAを細胞内に運搬する目的のためです。それでも、mRNAの場合、体内や細胞内に到達できたとしても(1)物理化学的な安定性が低いこと、(2)その宿主の細胞のゲノムに取り込まれることはないこと、により半永久的な治療効果は起こりません。従って、mRNAは半永久的な効果を発揮する伝子治療薬にはなり得ません。

    一方、pDNAの場合は、(1)細胞室内に永続的に存在できたり(細胞が分裂するときに、同じように細胞と共に増えることが可能にできる)、(2)細胞のゲノムに対して意図的なデザインによりインテグレーション(挿入)させたり、できるため半永久的に効果を発揮できる遺伝子治療薬になり得ます。

    以上の解説のように、現在のmRNA, pDNAを用いるワクチンは遺伝治療薬ではありません(2021/12/05, 追記 by Mr.Harikir)。

    参考文献よりLNPを解説

    以下の解説は、参考文献の一説です。

    低分子干渉RNA(siRNA)、mRNA、またはプラスミドDNAなどの遺伝子治療薬は、病理学的遺伝子のサイレンシング、治療用タンパク質の発現、または遺伝子編集アプリケーションを通じて、ほとんどの疾患を治療する潜在的な遺伝子治療を提供します。 しかし、遺伝薬を臨床で使用するためには、高度なデリバリーシステムが必要です。 脂質ナノ粒子(LNP)システムは現在、遺伝子治療薬の臨床的可能性をより高めるための主要な非ウイルス送達システムです。

    2017年に食品医薬品局(FDA)に申請され、トランスサイレチン誘発アミロイドーシス(現在は治療不可能な疾患)を治療するためのLNP siRNA薬が承認されています。

    ここでは、まず、全身投与後の肝細胞の標的遺伝子をサイレンシングできるLNP siRNAシステムの開発につながる研究をレビューします。 続いて、LNPテクノロジーをタンパク質置換、ワクチン、および遺伝子編集アプリケーション用のmRNAおよびプラスミドに拡張するために行われた進展が要約されています。

    遺伝子治療用のLNPシステムの起源は、低分子の薬剤用としてリポソーム薬物送達システム(リポソームシステム)の開発にあります。リポソームシステムは、二層構造の脂質を含むLNPです。 ホスファチジルコリン(PC)などの多くの膜脂質は、水性媒体に分散すると自発的に二重層構造となります(文献中のFigure 1より)。

    • Ethanolに以下を混ぜる
      • cationic lipid
      • structural lipid
      • PEG lipid
      • cholesterol
      • nucleic acid
    • 急速なミキシング
      • ミキシングの条件、時間により最適な大きさ、強度、能力のものを作る

    ドラッグデリバリーアプリケーションに有用であるリポソームには、いわゆる大きな単層構造(large unilamellar vesicles; LUVs)です。 サイズは100nmの範囲です。現在、世界中の規制当局によって承認されている、静脈内(iv)投与用の9つのリポソームベースの薬剤があります(表2を参照)。

    これらのシステムのほとんどは、小分子抗がん剤を含み、iv後の腫瘍部位で優先的に血管外遊出する小さな(<100 nm直径)LNPシステムです。この大きさは腫瘍組織へ浸透(enhanced penetration and retention; EPR)できます。EPR効果は、循環寿命の長いLUVと組み合わせると、腫瘍の送達を10倍以上改善できるとされています。

    より詳細は、以下の文献をご覧ください。

    Lipid Nanoparticle Systems for Enabling Gene Therapies (2017)

    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5498813/

    LNPの組成

    次に紹介する参考文献では、以下の原材料でLNPを作っています。

    • 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphorylcholine (DSPC)
    • cholesterol
    • ionizable cationic lipid (6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl4-(dimethylamino) butanoate (DLin-MC3-DMA)
    • (R)-2,3-bis(octadecyloxy)propyl-1-(methoxy polyethylene glycol 2000) carbamate (PEG-DMG)
    • (R)-2,3-bis(stearyloxy)propyl-1-(methoxy poly(ethylene glycol)2000 carbamate (PEG-DSG) 

    siRNAに関する参考文献中で紹介されている文献のレビュー1), 2)では、以下の記載がある。

    LNPは一般に直径が約50 nmで、コレステロール(cholesterol)、リン脂質(phospholipids)、ポリエチレングリコール結合脂質 (polyethylene glycol-conjugated lipids)、およびイオン化可能(ionizable)なカチオン性脂質(cationic lipids)で構成されています。

    • cholesterol (コレステロール)
    • phospholipids (ホスフォリピッド)
    • polyethylene glycol (ポリエチレングリコール) – lipids
    • ionizable cationic (“イオンになりやすい正荷電体”)lipids

    以下の参考文献中の文献レビューでは、LNPの見かけのpKaが約6.4のイオン化可能(ionizable)なアミノ脂質(amino lipids)は、キーコンポーネントであり以下を可能にする、とある。

    • 低pH(≤4)でのLNP生成中の効率的なsiRNAカプセル化
    • 生理的 (physiological)なpHで循環するLNPの中性表面電荷を確保し、
    • ターゲットの細胞内在化後のエンドソーム脱出を促進する

    Modular lipid nanoparticle platform technology for siRNA and lipophilic prodrug delivery, 2020, bioRxiv

    https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.16.907394v1.full
    1. Rational design of cationic lipids for siRNA delivery. Nat Biotechnol 28, 172–176 (2010).
    2. Maximizing the potency of siRNA lipid nanoparticles for hepatic gene silencing in vivo. Angew Chem Int Ed Engl 51, 8529–8533 (2012).

    LNPを作る装置

    LNPは、以前はリポソームと呼ばれていたもので、脂質二重膜などの構造になっており、目的物を閉じ込めるための器です。

    昔は、エバポレータという減圧乾固する装置で、少量調製していましたが、現在では、Precision NanoSystems Incが連続的にNano Perticleにする装置を開発しているようです。スケーラビリティーもあり、臨床試験にも使用可能で、原理的には、コマーシャル製造でも適用可能です。

    Precision NanoSystems Incの技術

    図1.)ナノ粒子を製造するためのマイクロ流体混合技術:溶解した脂質を含む有機溶媒と核酸を含む水溶液
    NanoAssemblrカートリッジの2つの注入口チャネルに注入されます。 層流の下では、2つの溶液はすぐには混合されません。
    しかし、チャネルに組み込まれた微視的な機能により、2つの流体が混ざり合います。
    分子が拡散によって互いに相互作用する、制御された再現可能な方法で。 1ミリ秒以内に2つの流体が完全に混合され、核酸がロードされたナノ粒子の均一な自己組織化をトリガーする溶媒極性の変化を引き起こします。

    編集履歴

    2020/05/10 はりきり(Mr)
    2020/05/27 追記(Precision Nanoparticle Systems紹介)
    2021/07/08,追記(文言整備)
    2021/12/05,追記(遺伝子治療薬について解説しmRNA/pDNAを用いたワクチンはそれでは無いことを解説)
  • [抗体/情報] 年々増える抗体医薬 – Antibody Societyでは抗体医薬がリストされている – ID15492 [2020/05/08]

    [抗体/情報] 年々増える抗体医薬 – Antibody Societyでは抗体医薬がリストされている – ID15492 [2020/05/08]

    Antibody Societyサイトの紹介

    抗体医薬の承認数は増加するばかりです。バイオシミラー(Biosimilar)以外の新薬に関する承認済みやレビュー中のリストは、「Antibody Society」のサイトで見ることができます。

    • 以降に示したテーブルは2020/5現在のEU/USでの承認済み抗体医薬のリストです。
    • 2021/01~2021/09までに、9つの抗体医薬が承認され(リンクから確認)、2021/10現在、21つの抗体医薬の開発が規制当局に登録されています。
    抗体協会は、承認された抗体治療薬と欧州連合(EU)または米国(米国)で規制審査中のものの包括的なリストを維持しています。 下の表では、レビュー中の製品候補が最初にリストされ、承認された製品は最初の承認の年ごとに新しい順にリストされています。 承認されたが、その後市場から撤退した製品は、表に含まれています。 バイオシミラー製品は除きます。
    欧州医薬品庁(EMA)が公開している人間の医薬品に関するヨーロッパの公開評価レポート、および保留中の欧州委員会の決定と評価中の医薬品に関する情報は、EMAの[Find medicine]ページで確認できます。 米国で承認された治療法に関する情報は、Drugs @ FDAにあります。 EUまたは米国以外の地域で最初の承認が与えられた抗体療法は、表の最後に記載されています。
    5月1日の時点で、2020年に米国で4つの抗体治療薬が初めて承認され、さらに15件が規制当局による審査を受けています。

    Antibody Society

    欧州または米国で承認済みまたは審査中の治療用モノクローナル抗体(Therapeutic monoclonal antibodies approved or in review in the EU or US.)

    international non-profit supporting antibody-related research and development

    https://www.antibodysociety.org/resources/approved-antibodies/

    以下は、2020/05/01時点のリストです。最新は、リンクから確認ください。


    INN
    Brand nameTarget; Format1st indication approved / reviewed1st EU approval year1st US approval year
    Sutimlimab(Pending)C1s; Humanized IgG4Cold agglutinin diseaseNAReview
    Aducanumab(Pending)Amyloid beta; Human IgG1Alzheimer’s diseaseNAReview
    Teplizumab(Pending)CD3; Humanized IgG1Type 1 diabetesNAReview
    Dostarlimab(Pending)PD-1; Humanized IgG4Endometrial cancerReviewReview
    Tanezumab(Pending)Nerve growth factor; Humanized IgG2Osteoarthritis painReviewReview
    Margetuximab(Pending)HER2; Chimeric IgG1HER2+ breast cancerNAReview
    Naxitamab(Pending)GD2; Humanized IgG1High-risk neuroblastoma and refractory osteomedullary diseaseNAReview
    Belantamab mafodotin(Pending)BCMA; Humanized IgG1 ADCMultiple myelomaReviewReview
    Oportuzumab monatox(Pending)EpCAM; Humanized scFv immunotoxinBladder cancerNAReview
    REGNEB3(Pending)Ebola virus; mixture of 3 human IgG1Ebola virus infectionNAReview
    Narsoplimab(Pending)MASP-2; Human IgG4Hematopoietic stem cell transplant-associated thrombotic microangiopathiesNAReview
    Tafasitamab(Pending)CD19; Humanized IgG1Diffuse large B-cell lymphomaNAReview
    Satralizumab(Pending)IL-6R; Humanized IgG2Neuromyelitis optica and neuromyelitis optica spectrum disordersReviewReview
    Inebilizumab(Pending)CD19; Humanized IgG1Neuromyelitis optica and neuromyelitis optica spectrum disordersNAReview
    Leronlimab(Pending)CCR5; Humanized IgG4HIV infectionNAReview
    Sacituzumab govitecanTrodelvyTROP-2; Humanized IgG1 ADCTriple-neg. breast cancerNA 2020
    TeprotumumabTepezzaIGF-1R; Human IgG1Thyroid eye diseaseNA2020
    IsatuximabSarclisaCD38; Chimeric IgG1Multiple myelomaReview2020
    EptinezumabVyeptiCGRP; Humanized IgG1Migraine preventionNA2020
    [fam]-trastuzumab deruxtecanEnhertuHER2; Humanized IgG1 ADCHER2+ breast cancerNA2019
    Enfortumab vedotinPadcevNectin-4; Human IgG1 ADCUrothelial cancerNA2019
    CrizanlizumabAdakveoP-selectin; Humanized IgG2Sickle cell diseaseReview2019
    BrolucizumabBEOVUVEGF-A; Humanized scFvMacular degeneration20202019
    Polatuzumab vedotinPolivyCD79b; Humanized IgG1 ADCDiffuse large B-cell lymphoma20202019
    RisankizumabSkyriziIL-23p19; Humanized IgG1Plaque psoriasis20192019
    RomosozumabEvenitySclerostin; Humanized IgG2Osteoporosis in postmenopausal women at risk of fracture20192019
    CaplacizumabCablivivon Willebrand factor; Humanized NanobodyAcquired thrombotic thrombo- cytopenic
    purpura
    20182019
    RavulizumabUltomirisC5; Humanized IgG2/4Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria20192018
    EmapalumabGamifantIFNgamma; Human IgG1Primary hemophagocytic lymphohistiocytosisReview2018
    CemiplimabLibtayoPD-1; Human mAbCutaneous squamous cell carcinoma20192018
    FremanezumabAjovyCGRP; Human IgG2Migraine prevention20192018
    Moxetumomab pasudotoxLumoxitiCD22; Murine IgG1 dsFv immunotoxinHairy cell leukemiaReview2018
    GalcanezumabEmgalityCGRP; Human IgG4Migraine prevention20182018
    LanadelumabTakhzyroPlasma kallikrein; Human IgG1Hereditary angioedema attacks20182018
    MogamuizumabPoteligeoCCR4; Humanized IgG1Cutaneous T cell lymphoma20182018
    ErenumabAimovigCGRP receptor; Human IgG2Migraine prevention20182018
    TildrakizumabIlumyaIL-23p19; Humanized IgG1Plaque psoriasis20182018
    IbalizumabTrogarzoCD4; Humanized IgG4HIV infection20192018
    BurosumabCrysvitaFGF23; Human IgG1X-linked hypophosphatemia20182018
    DurvalumabIMFINZIPD-L1; Human IgG1Bladder cancer20182017
    EmicizumabHemlibraFactor IXa, X; Humanized IgG4, bispecificHemophilia A20182017
    BenralizumabFasenraIL-5Rα; Humanized IgG1Asthma20182017
    OcrelizumabOCREVUSCD20; Humanized IgG1Multiple sclerosis20182017
    GuselkumabTREMFYAIL-23 P19; Human IgG1Plaque psoriasis20172017
    Inotuzumab
    ozogamicin
    BESPONSACD22; Humanized IgG4, ADCHematological malignancy20172017
    SarilumabKevzaraIL-6R; Human IgG1Rheumatoid arthritis20172017
    DupilumabDupixentIL-4Rα; Human IgG4Atopic dermatitis20172017
    AvelumabBavencioPD-L1; Human IgG1Merkel cell carcinoma20172017
    BrodalumabSiliq, LUMICEFIL-17R; Human IgG2Plaque psoriasis20172017
    AtezolizumabTecentriqPD-L1; Humanized IgG1Bladder cancer20172016
    BezlotoxumabZinplavaClostridium difficileenterotoxin B; Human IgG1Prevention of Clostridium difficileinfection recurrence20172016
    OlaratumabLartruvoPDGRFα; Human IgG1Soft tissue sarcoma20162016
    ReslizumabCinqaero, CinqairIL-5; Humanized IgG4Asthma20162016
    ObiltoxaximabAnthimProtective antigen of B. anthracis exotoxin; Chimeric IgG1Prevention of inhalational anthraxReview2016
    IxekizumabTaltzIL-17a; Humanized IgG4Psoriasis20162016
    DaratumumabDarzalexCD38; Human IgG1Multiple myeloma20162015
    ElotuzumabEmplicitiSLAMF7; Humanized IgG1Multiple myeloma20162015
    NecitumumabPortrazzaEGFR; Human IgG1Non-small cell lung cancer20152015
    IdarucizumabPraxbindDabigatran;
    Humanized Fab
    Reversal of dabigatran-induced anticoagulation20152015
    AlirocumabPraluentPCSK9; Human IgG1High cholesterol20152015
    MepolizumabNucalaIL-5; Humanized IgG1Severe eosinophilic asthma20152015
    EvolocumabRepathaPCSK9; Human IgG2High cholesterol20152015
    DinutuximabUnituxinGD2; Chimeric IgG1Neuroblastoma20152015
    SecukinumabCosentyxIL-17a; Human IgG1Psoriasis20152015
    NivolumabOpdivoPD1; Human IgG4Melanoma, non-small cell lung cancer20152014
    BlinatumomabBlincytoCD19, CD3; Murine bispecific tandem scFvAcute lymphoblastic leukemia20152014
    PembrolizumabKeytrudaPD1; Humanized IgG4Melanoma20152014
    RamucirumabCyramzaVEGFR2; Human IgG1Gastric cancer20142014
    VedolizumabEntyvioα4β7 integrin; Humanized IgG1Ulcerative colitis, Crohn disease20142014
    SiltuximabSylvantIL-6; Chimeric IgG1Castleman disease20142014
    ObinutuzumabGazyvaCD20; Humanized IgG1; GlycoengineeredChronic lymphocytic leukemia20142013
    Ado-trastuzumab emtansineKadcylaHER2; Humanized IgG1, ADCBreast cancer20132013
    Raxibacumab(Pending)B. anthrasis PA; Human IgG1Anthrax infectionNA2012
    PertuzumabPerjetaHER2; Humanized IgG1Breast Cancer20132012
    Brentuximab vedotinAdcetrisCD30; Chimeric IgG1, ADCHodgkin lymphoma, systemic anaplastic large cell lymphoma20122011
    BelimumabBenlystaBLyS; Human IgG1Systemic lupus erythematosus20112011
    IpilimumabYervoyCTLA-4; Human IgG1Metastatic melanoma20112011
    DenosumabProliaRANK-L; Human IgG2Bone Loss20102010
    TocilizumabRoActemra, ActemraIL-6R; Humanized IgG1Rheumatoid arthritis20092010
    OfatumumabArzerraCD20; Human IgG1Chronic lymphocytic leukemia20102009
    CanakinumabIlarisIL-1β; Human IgG1Muckle-Wells syndrome20092009
    GolimumabSimponiTNF; Human IgG1Rheumatoid and psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis20092009
    UstekinumabStelaraIL-12/23; Human IgG1Psoriasis20092009
    Certolizumab pegolCimziaTNF; Humanized Fab, pegylatedCrohn disease20092008
    CatumaxomabRemovabEPCAM/CD3;Rat/mouse bispecific mAbMalignant ascites2009#NA
    EculizumabSolirisC5; Humanized IgG2/4Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria20072007
    RanibizumabLucentisVEGF; Humanized IgG1 FabMacular degeneration20072006
    PanitumumabVectibixEGFR; Human IgG2Colorectal cancer20072006
    NatalizumabTysabria4 integrin; Humanized IgG4Multiple sclerosis20062004
    BevacizumabAvastinVEGF; Humanized IgG1Colorectal cancer20052004
    CetuximabErbituxEGFR; Chimeric IgG1Colorectal cancer20042004
    EfalizumabRaptivaCD11a; Humanized IgG1Psoriasis2004#2003#
    OmalizumabXolairIgE; Humanized IgG1Asthma20052003
    Tositumomab-I131BexxarCD20; Murine IgG2aNon-Hodgkin lymphomaNA2003#
    Ibritumomab tiuxetanZevalinCD20; Murine IgG1Non-Hodgkin lymphoma20042002
    AdalimumabHumiraTNF; Human IgG1Rheumatoid arthritis20032002
    AlemtuzumabMabCampath, Campath-1H; LemtradaCD52; Humanized IgG1Chronic myeloid leukemia#; multiple sclerosis2013;
    2001#
    2014;
    2001#
    Gemtuzumab
    ozogamicin
    MylotargCD33; Humanized IgG4, ADCAcute myeloid leukemia20182017;
    2000#
    TrastuzumabHerceptinHER2; Humanized IgG1Breast cancer20001998
    InfliximabRemicadeTNF; Chimeric IgG1Crohn disease19991998
    PalivizumabSynagisRSV; Humanized IgG1Prevention of respiratory syncytial virus infection19991998
    BasiliximabSimulectIL-2R; Chimeric IgG1Prevention of kidney transplant rejection19981998
    DaclizumabZenapax; ZinbrytaIL-2R; Humanized IgG1Prevention of kidney transplant rejection; multiple sclerosis2016;
    1999#
    2016;
    1997#
    RituximabMabThera, RituxanCD20; Chimeric IgG1Non-Hodgkin lymphoma19981997
    AbciximabReoproGPIIb/IIIa; Chimeric IgG1 FabPrevention of blood clots in angioplasty1995*1994
    EdrecolomabPanorexEpCAM; Murine IgG2aColorectal cancer1995*#NA
    NebacumabCentoxinEndotoxin; Human IgMGram-negative sepsis1991*#NA
    Muromonab-CD3Orthoclone Okt3CD3; Murine IgG2aReversal of kidney transplant rejection1986*1986#
    2020/05/01現在のリトス
    編集履歴
    2020/05/08 はりきり(Mr)
    2021/10/17,追記(2021/01~09までのリスト状況)