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  • 気になる企業 – WuXi Advanced Therapies – 遺伝子治療CDMO [2020/06/15]

    気になる企業 – WuXi Advanced Therapies – 遺伝子治療CDMO [2020/06/15]

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    WuXi Advanced Therapies

    WuXi社が有名なのは、抗体医薬CDMOであることです。別会社ですが、ここ数年の世界の動きの中で、WuXi社も遺伝子治療開発のCDMOも本格稼働しています。遺伝子治療には、ウイルスベクターが世界では盛んに開発が行われています。

    ホームページ

    WuXi Advanced Therapies

    アメリカのペンシルペディア州フィラデルファイには、すでに4カ所のサイト、中国の上海にGMP施設が1カ所が近くエスタブリッシュされます。

    • LI1 (League Island 1)
      • HQ/Early Phase Clinical Manufacturing and Testing
      • Establish 2004
      • 82,000 ft2
    • LI2 (League Island 2)
      • Late Phase/Commercial Viral Manufacturing and Testing
      • Establish 2016
      • 150,000 ft2
    • CC3 (Commerce Center 3)
      • Non-Viral Cell Therapy Manufacturing
      • Establish 2015
      • 55,000 ft2
    • Center for Analytical Chemistry Solutions
      • Coming Soon
    • New GMP facilities
      • Shanghai and WuXi City

    USサイト

    China GMP facilities

    上海にもGMP製造設備がある．

    編集履歴
2020/06/15 Harikiri(Mr)
2024/01/02 文言整備
  • 気になる企業 – Boehringer Ingelheim – バイオロジクスの製造技術移管の期間は、20ヶ月を想定 [2019/06/02]

    気になる企業 – Boehringer Ingelheim – バイオロジクスの製造技術移管の期間は、20ヶ月を想定 [2019/06/02]

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    BOEHRINGER INGELHEIM

    • 2018年の3つのビジネス(human, animal, biopharma)で約1.7兆円
    • 2019年のbiopharmaの売り上げは、約550億円source
    • Eli Lillyとのアライアンスを多数行っている source
    • First half 2019: High levels of investment in R&D and robust organic growth source

    Boehringer Ingelheim BioXcellence™ について、概要としてまとめた。

    ベーリンガーインゲルハイムBioXcellence™は、バイオ医薬品受託開発および製造サービスを医薬品およびバイオテクノロジー業界に提供する。 高発現システムを含む細胞株や株の開発からプロセス開発、大規模製造、Fill＆Finishまでの幅広いサービスにより、抗体、組換えタンパク質、非抗体の足場、fabフラグメント、哺乳類細胞培養または微生物発酵システムのpDNAの生産が含まれる。

    ペーリンガー

    Biosimilarへの関わり

    サイトの情報では、Biosimilar製品について記載してが無いこと、ただし、Biosimilarの重要性についての記載があること、からBiosimilarに関わるCDMOサービスの提供でBiosimilarに関わっていると考えられる(はりきり(Mr))。

    Cell line

    BI-HEX(R) CHOK1、6m for cell line preparation、 scale up capacity from 80 to 15,000L, >300,000L total bioreactor, LIMS (Laboratory Information Management System)

    https://www.bioxcellence.com/our-business/mammalian-cell-culture

    世界中に4つの製造サイト

    • ウィーンの1つの微生物サイトは、施設増設中の哺乳類施設は、商業供給のために2020年から稼働予定
    • 上海（中国）は、哺乳類サイト
      • 2 x 2,000L SUB
    • フリーモント（アメリカ)
      • >500 employee
      • 哺乳類サイト
      • Cell line and process development, clinical & Commercial, Fill Finish．
      • 2 x 2,000L, 3 x 15,000L Bioreactor
    • ビベラッハ（ドイツ）は、哺乳類サイト。Biberachサイトには、哺乳動物細胞培養から治療用タンパク質と抗体を製造するためのヨーロッパ最大のバイオ医薬品工場があります。 ここでは、6 x 15,000 L Bioreactorを擁する2つの大規模製造工場がある
      • H84/H92, 4 x Inoculum suites, 3 x (~2,500L, ~15,000L) Bioreactor, 3 x Purification suites, 3 x Formulation suites
      • G104, 4 x Inoculum suites, 3 x (~15,000L) Bioreactor, 1 x Purification suites, 2 x Formulation suites
    • 最近の商用培養実績は、290kL

    Shanghai Bolinge Yingehan

    Boehringer Ingelheim, Fremont, CA

    Birkendorfer Str, 65 (ドイツ)

    <center.

    Fill Finish

    Fill Finishに関するドキュメント

    • 8つの無菌充填スイート（9本の充填ライン）–グローバルネットワーク全体で充填および仕上げ
    • バイアルでは0.7 mLから100 mL
    • シリンジでは0.4 mLから10 mLの柔軟な充填量
    • 溶液、高濃度液体製剤および凍結乾燥（凍結乾燥）粉末
    • 100％コントロールとしての目視検査
    • 目視検査プロセスには、シリンジとバイアルの手動制御とバイアルのカメラ制御が含まれます
    • 材料と機器の電子バッチ記録とバーコード制御アプリケーション
    • 3,000-150,000の範囲のロットサイズ

    1. バイアル充填

    • バイアルは、アクセス制限バリアシステム（RABS）またはアイソレーター内の最新の条件下で充填されます
    • 0.7〜100 mLの柔軟なバイアルサイズと充填量
    • 1,000から150,000単位の範囲の柔軟なロットサイズ

    2. シリンジ充填

    • シリンジは、アクセス制限バリアシステム（RABS）またはアイソレーター内の最先端の条件下で充填されます
    • 充填量が0.4〜10 mLの1 mL、2.25 mLのガラス製シリンジと10 mLのプラスチック製シリンジが、一次包装の有資格サプライヤーから「Ready To Use」（RTU）を提供
    • パイロット規模で9〜12 K、商業規模で25〜150 Kの柔軟なロットサイズ
    • 手動の全数目視検査
    • すぐに使用できるストッパー

    技術移転

    大規模商用製造が必要となり、その技術移管は、移管元と移管先であるBOEHRINGER INGELHEIMとで密にコミュニケーションしながら行われる。

    バイオ医薬品プロセス移転


    グローバルおよび学際的なチームで働く経験豊富なスタッフが、お客様から直接商業プラントへの技術移転を促進します。 ベーリンガーインゲルハイムは、無数の成功した移転の実績により、世界中の患者の利益のためにお客様への供給を確実に確保しています。ホワイトペーパー(2019)を参照。

    大規模製造への3ステッププロセス

    1. F2F @ donor site, BI’s documents, Customer. documents
    2. F2F, Ship working cell bank and media, small scale (3L) DoE study、Quality checking use the partially purified sample.
    3. F2F, Results of small scale run (80L, full purification and full testing), preparation of process description, agree/sign

    技術移管を成功させる重要な要素

    末尾にリストしている参照文献もとに取りまとめた。

    顧客から当社の施設への多くの移転において、移転を成功させるために重要な要素が数多く明らかになりました。 移管の初期段階でこれらの側面を考慮し、移管計画でそれらを反映すると、成功の可能性が大幅に高まります。 以下のセクションでは、これらの要素のうち最も重要なものについて詳しく説明します。
    •共同プロジェクトチームとガバナンス構造
    • 役割と責任
    •事前のドキュメント交換
    •ギャップ/リスク分析と軽減
    •プロジェクト管理：タイムラインとマイルストーン
    • 学んだ教訓

    PJ Team

    • 上流製造（USP）
    • 下流製造（DSP）
    • 品質保証（QA）
    • 品質管理（QC）
    • サプライチェーン管理（SCM）
    • 薬事（DRA）
    • 共同プロジェクトチームに推奨される会議の頻度は隔週
    • 通常、サブチーム会議（内部または顧客とベーリンガーインゲルハイムとの間）は、必要に応じてスケジュールされます
    • 合同運営委員会は、定義されたマイルストーンで会合します。通常、年に1〜2回、またはJPTからの要請があれば開催これは通常、主要な機能領域のディレクターレベルで表され、プロジェクト固有の決定を担当します。
    • 上級管理職は、通常は副社長レベルまたは上級副社長レベルで代表される執行ステアリング委員会に関与しています。 会議は必要に応じて、または重要なマイルストーンでスケジュールされます。
    • ESCのトピックは通常、戦略的決定、またはこの顧客とのプロジェクトポートフォリオ全体に影響を与える決定です。 このセットアップにより、安全で迅速なデータ交換、権限を与えられたチーム、迅速なソリューション、整合した意思決定、および必要に応じた（高レベルの）管理の関与が保証されます。

    事前の文書交換

    技術移転を成功させるには、キックオフミーティングの前、または少なくとも移転フェーズの最初に、関連するすべてのドキュメントを交換する必要があります。

    チームは、個々のワークパッケージを実装するために、ドキュメントを確認して準備する必要があります。

    通常、顧客は、ベーリンガーインゲルハイムが評価および交渉フェーズの開始点として提案をまとめることができるように、いくつかの（基本的な）情報を提供しています。 ただし、この情報はあまり詳細ではなく、移転を成功させるためにドナーサイトで現在開発および実装されているため、プロセスを理解するには不十分です。 特にベーリンガーインゲルハイムチームは、詳細な設備適合を実行し、潜在的なギャップを特定して議論し（ギャップ分析の章を参照）、ベーリンガーインゲルハイムのプラントと固有のプロセスをコンパイルするために、その他すべての関連トピックの詳細な理解を得る必要があります。

    たとえば、次のドキュメントは通常、顧客から要求されます。

    • 製品のMSDS、製品タイプ、1日の投与量、溶解度、毒性
    • すべてのパラメーターリストを含む、単位操作あたりの詳細なプロセスの説明(NORとPARの範囲を持つプロセスパラメーター)
    • すべての上流および下流ステップの最新の実行済みバッチレコード
    • オンラインおよびオフラインのプロセスデータ（ガス処理プロファイル、細胞増殖、クロマトグラム、導電率/ UVなど）
    • 収穫からBDSまでのステップ歩留まりとプロセス全体の歩留まり
    • 組成と濃度を含む、緩衝液と培地の溶液と容量のリスト
    • 特定されたコンポーネント
    • 全体的な部品表（BOM）–含む。 ベンダーおよびリリース予定の仕様
    • 浸出性/抽出性評価および生物活性物質の除去に関する研究（ウイルスクリアランス検証レポート）
    • プロセス検証レポート
    • WCB COA、特性評価レポートとBSE / TSEステートメント、細胞株の安定性技術レポート
    • お客様のバイオリアクターの機器の形状と操作モード（すべてのバイオリアクターの攪拌機の電力入力、ブレードの種類、ガス処理戦略）
    • 分析方法の説明（SOP）、検証プロトコル/レポート
    • インプロセス制御、リリース、および安定性の仕様の現在のバージョン

    ギャップ/リスク分析と軽減

    プロセス移転のもう1つの重要なステップ

    • 両方のサイト間のプロセスの違い
    • 及び、製造内の手順の違い
    • 顧客サイトからの技術レポートは、ドナーサイトで利用可能な機器とシステムを使用して、そこで実装されたプロセスを実施
    • これはベーリンガーインゲルハイムのセットアップと完全に同じになることはない
    • Boehringer Ingelheimサイトで製造プロセスが確立されると、範囲、設定ポイント、または手順を再評価されます。
    • 共同プロジェクトチームは、サイト固有のプロセスの説明と範囲をサポートし、商用バッチを製造するための将来のプロセスを検証するために、これらの変更に対処して同意する必要があります
    • 各合同機能チームは、プロセスをまとめて実行し、お客様のサイトでの元のプロセスとは異なる必要な適応または手順を特定する必要があります。
    • 個々のトピックは、リスク評価マトリックスに従ってリストおよび評価できます（例は下の図を参照）。
    • リスクを下げるためにリスクを軽減する必要はありません。
    • トリガーポイントのある緊急時対応計画は、中程度のリスクについて評価されます。
    • より高いリスクの場合、リスクを排除するか、リスクの可能性または重大度を低減するために、トピックを変更するアクションが実行されます。

    プロジェクト管理：タイムラインとマイルストーン


    上記の側面に加えて、プロセス移転の初期フェーズについての共通の理解だけでなく、プロジェクトの完全な概要も不可欠です。 高レベルの作業パッケージ内の個々のサブタスクのわずかな遅延は、多くの相互に関連し、時間をずらしたアクティビティにより、全体的なタイムラインに大きな影響を与える可能性があります。 プロジェクトマネージャーは、サブチームリーダーと共に、これらの落とし穴を認識し、タイムラインと変更への対処方法を定期的に更新する必要があります。次のフェーズに入る前に、プロジェクトのチームワークと進捗状況を確認するためのマイルストーンを実装する必要があります。 通常、作業パッケージは時差があり、タイムラインが圧迫されているため、次のフェーズを開始する前に1つのフェーズを完全に完了するのに十分な時間はありません。 ただし、重要なアクティビティが開始される前に（エンジニアリングランや検証ランの解凍など）、運営委員会の関与を伴う対面会議での共同チームレビューをスケジュールする必要があります。

    技術移管の期間

    技術移管の期間は、20ヶ月、製造のInplementationに5ヶ月, 分析のInplementationに10ヶ月, 1st large runに5ヶ月, 3 batch conformance runに6ヶ月, Process validation studyに15ヶ月

    細胞株を渡してからProcess Validation Studyが終わるまでの期間は20ヶ月を要するスケジュールとなる

    得られた教訓：生物医薬品プロジェクトの移転


    プロジェクトの移管で成功するための鍵は、継続的な改善への取り組みです。 それが、「学んだ教訓」に関するセッションでプロジェクトを完了する動機です。このようなセッションの目的は、繰り返し発生するパターンを特定し、何が効果的で、何がさらに改善される可能性があるかを洞察することです。 両サイドのすべてのチームメンバーは、これらの洞察から大きな利益を得て、それぞれの組織にそれらを取り戻すことができ、各転送が最後よりもスムーズになります。 過去に特定されたいくつかの落とし穴は次のとおりです。

    • 分析メソッドの移行が過小評価され、開始が遅すぎます。 また、一種のメソッドの説明（プロセスの説明に匹敵）で要約することを検討する可能性のある多くのドキュメントがあります。 それらを減らすことを試みるべきです。
    • プロジェクト管理は、ドキュメントの追跡と監視において積極的な役割を果たす必要があります。 レビューサイクル、承認、翻訳は、バッチレコードだけでなく、CMCドシエドキュメントについても、品質契約の早い段階で定義する必要があります。
    • ソースデータのレビューには時間がかかり、リソースを消費します。
    • 発生した問題にタイムリーに対処するため、少なくとも最初の実行中に、プラントに人がいることで知識を共有します。

    製造技術の移転期間、方法について説明されている
    Whitepaper: Basis for a fast and successful project transfer

    ホワイトペーパー(2019)
    製造技術移管

    その他情報

    コマーシャルに関わったPJ数

    最近で20の上市、280,000L Total capacity bioreactor in global network

    https://www.bioxcellence.com/our-business/mammalian-cell-culture

    We work with 15 of the world’s Top 20 pharma and many innovative biotech companies

    https://www.bioxcellence.com/about-us/our-customers

    編集履歴

    2020/06/02, Mr. Harikiri
    2022/11/16, 地図(プラグインからGoolgeMapコードに変更)

  • 気になる企業 – EirGenix, Inc. 台湾で最も技術力のあるBiologics CDMO – Sandozとの共同研究でBiosimilar開発 [2020/05/29]

    気になる企業 – EirGenix, Inc. 台湾で最も技術力のあるBiologics CDMO – Sandozとの共同研究でBiosimilar開発 [2020/05/29]

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    EirGenix, Inc.

    • 2019/06/18に台湾市場に上場(株式公開)しました source

    台湾のBiologics CDMOで、最も技術力のあるCDMOの1つで、且つ、バイオテクノロジー企業です。

    • Employee : 182

    その理由として例えば、以下の開発力から分かります。

    biosimilar開発

    trastuzumabは、中外製薬がオリジナルで、ハーセプチンという製品名です。Sandoz からの委託契約でtrastuzumabのbiosimilarをin houseで開発しています。2019/4現在、世界11カ国でPhase IIIが実施されています。Sandozとの契約では、Sandozは、中国、台湾を除く全てのグローバル市場において、EirGenixのEG12014の独占的な商業的権利を所得しました。2019/6には、EirGenixは、この契約の成功報酬として$500万を受け取っています。

    現時点での「trastuzumab」のbiosimilar

    Sandozは、以下のtrastuzumabのBiosimilar競争に参画しようとしている訳です。

    • セルトリオン・ヘルスケア・ジャパン
    • pfizer
    • 日本化薬
    • 第一三共

    www.eirgenix.com

    編集履歴
    2020/05/29 はりきり(Mr)

    Map

    Service

    以下に、CDMOとしての実力を知るために設備を中心に情報をまとめました。設備については知る機会がなかなかありませんが、EirGenixの設備について、360°で詳細を見ることができます(virtual tour)。

    ServiceSummary
    Cell Line DevelopmentDNA to stable cell line
    cell line : CHO, NS0, PER.C6, E.coli, Pichia
    identified in 19 weeks
    serum-free medium screening platform
    Cell BankingcGMP production facilities for MCB and WCB
    Process Development1) Upstream
    -1. process optimization, troubleshooting, media, feeding, process parameter
    – mammalian: flask, 2L, 5L, 50L SUB
    – microbial: 2L, 20L fermentor
    2) Downstream
    -1. experience
    – mammalian: recombinant protein, fusion and mAb
    – microbial: inclusion body and soluble, pegylated protein, fusion and Plasmid DNA
    -2. equipment
    – LCS: AKTA PRIME, AKTA Pilot, AKTA Avant; column size: 1mL HiTrap to 14cmφBPG column
    – MF & UF system, UF/DF system,centrifuge of Disc and continuous, tank (316L SS), Homogenizer (Microfluidizer and APV)
    3) Formulation
    -1. preformulation : Lyophilizer, Stability chamber, programmable controlled freezing and thawing system
    4) Purity analysis
    – Three Agilent HPLC, one UPLC
    Analytical/QC– method development; method transfer; method qualification and validation; stability testing;
    Characterization : glycan analysis, glycan profile and ratio, monosaccharide, secondary or more analysis
    – Item– Potency/Activity : ELISA, Cell base assay
    – Impurity : Host cell DNA, Host cell protein, Protein A residue, Others
    – Biological safety : Endotoxin, Bioburden, Microbial enumeration
    – Analytical method qualification and validation : Specificity, Linearity & range, Accuracy and precision, LOD/LOQ
    – Glycan analysis : N and O-linked carbohydrates site and structure: HPLC/UPLC; N and O-linked glycan mapping and ratio : CE, LE/MS; N-glycan ratio : CE, LC/MS
    – Monosaccharide analysis : HPIC
    – Secondary and higher order structures: CD (Circular Dichroism), DSC (Differential Scanning Calorimetry), Fluorescence Spectrometer
    – Heterogeneity analysis : IEF/cIEF, CIX-HPLC
    cGMP Manufacturing Mammalian
    Certificates : 2005(T-FDA), 2014(T-FDA), 2017(foreign manufacturer)
    – GMP facility (bioreactor), 360 virtual tour1st Floor : 10,000ft2
    – Media preparation : 50L ~ 700L
    – 100L/500L SS
    – 50L/200L/1,000L SUB
    – Millipore POD and 3M CUNO filtration system
    – UF/DF (0.1~14 m2)
    – Column : 3mm ~ 10mmφ, 5cm~60cmφ
    – one purification room
    – one final purification room
    – Washer room and autoclave room
    – 2 x 2,000L SUB in northern part of Taiwan
    – experienceBasically, clinical trial
    – Anti-IL20(CHO, PER.C6)
    – Anti-HSV (CHO)
    – Anti-TNFα(CHO)
    – Bio-similars (CHO
    cGMP ManufacturingMicrobial
    Certificates : 2013(T-FDA), 2014(T-FDA), 2017(foreign manufacturer)
    – GMP facility (bioreactor)5th Floor : 4,000ft2
    – cell banking area (provide maximum 400 vials/batch)
    – inoculation suite
    – fermentation & harvest suite
    – – fermentor 20L/100L fermentor
    – – mixer tank 100L/200L/400L
    – – homogenizer 10L/hr, 100L/hr
    – purification suite
    – – UF/DF 0.5 ~ 5 m2
    – – Centrifuge 10~100L semi-continuous
    – – Column 3mm ~ 6mmφ, 7cm ~ 45cm
    – bulk fill room
    – buffer preparation room
    – wash & autoclave room
    – experience – recombinant proteins
    – – soluble protein, Pichia
    – – complexes soluble protein, E.coli
    – – Pegylated proteins inclusion body, E.coli
    – Protein vaccines
    – – soluble protein, E.coli
    – Bio-similars
    – – Inclusion body, E.coli
    – Plasmid DNA (E.coli)
    SpecialAntibody Drug Conjugate
    (Four ADC commercial >60 in clinical in world situation)
    – Strategic partnerFormosa Laboratories (58 chemists, 9 process patents)
    – high potency drug manufacturing
    – 2000L scale of APIs manufacturing
    – 50~1000L SS Reactor
    – 50~1000L chromatography column
    – Isolator (glove box)
    – 280L Falling Film Evaporator
    – Linkers by partnerLinkers are key component in ADC
    EirGenix has partners with the leading linker development companies
    編集履歴
2020/05/2o Mr.HARIKIRI

    biosimilar関連

  • 気になる企業 – Catalent Biologicsの特徴は、retrovectorを使うGMEx技術による高生産性 -ID12544 [2020/08/05]

    気になる企業 – Catalent Biologicsの特徴は、retrovectorを使うGMEx技術による高生産性 -ID12544 [2020/08/05]

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    Catalent Biologics

    Catalent Biologicsは、バイオ医薬品のCDMOです。

    • 2019年の売り上げは、約2,520億円 source
    • 2022年からBloomington Siteの拡張オープン

    バイオロジクスにおいて、生産株の構築技術に関してretrovectorを用いる先進的な手法に特徴(GPEx)がある。又、コマーシャル品の実績を積んでいる。今流行りの遺伝子治療法を生産株に向けて行うものと考えれば分かりやすい。

    GPEx : <5m, Beacon Clonal Selection, ambr, 2L, 250L, Purification -> 2,000L x2 in Madison, in future commercial

    https://biologics.catalent.com/

    • 5つの大陸
    • 30以上のサイト
    • 10,000 employees (Catalent全体)
    • バイオロジク関連の製造機能の増強
    • 遺伝子治療の製造機能の増強 (2017~)
    • Cell line開発 (GPEx, GPEx BOOST)
    • 2018年に1つのユニットを分割
      • (1)経口デリバリー
      • (2)BiologicsとADC

    Cell Line開発

    • GPEx technology2020
      • GMEx retrovectorにタンパク質遺伝子をパッケージング
      • 選択した動物細胞(mammalian cell)に形質導入
      • mammalian cell
        • CHO, HEK293, PER.C6, CAP
      • Stability demonstrated up to 100 generations, no need for selectable markers (安定性試験は不要)
      • 600 different monoclonal antibodies
      • 80 different recombinant proteins
      • over 7g/L production for standard mAbs
      • 12 commercially approved products
      • 120+ ongoing clinical trials
    • GPEx BOOST
      • CHOZN(R) glutamine synthase (GS) knock-out CHO cell line
      • 10g/L production for standard mAbs
      • for difficult-to-express protein
      • Higher cell density
      • 培養時アンモニア低減

    CatalentのBiologicsサービス

    CatalentののBilogicsサービスの詳細は、リンクhttps://biologics.catalent.com/biologics/から確認できます。興味がある原薬製造に関して、バイオリアクターのスケール等は、以下に情報をまとめました。

    製造の機能

    • Biologics development and manufacturing in Madison, WI(ウィスコンシン州)
      • cGMP: 2 x 2,000L single use bioreactor2020
      • BIoreactor/Scale
        • Sartorius ambr15
        • 2L ~ 10L glass
        • 20L/50L WAVE Single-Use
        • 50-2000L HyClone Single-Use
        • Finesse Controllers
    • in Bloomington,IN
      • cGMP: 2 x 2,500L Stainless Steel Bioreactors
      • Bioreator/Scale
        • 50L single-use stirred
        • 20L – 2,500L stainless-steel
        • Delta V Control System
      • Fill/Finish
        • 液剤 : INOVA isolator
        • 凍結乾燥
        • Prefilled syringe
        • Flexible Filling Line YouTube
    • Fill/Finish services in Brussels (BELGIUM) and Limoges, France (small and dedicate)
    • Fill/Finish & packaging/Labeling (液剤) in Anagni (Italy)
    • SMARTag(TM) conjugation technology in Emeryville, CA (カリフォリニア州)
      • ADC技術 (バイオコンジュゲート技術)
      • Roche(は、非独占的権利を取得)と共同開発
      • 様々な治療法の組み合わせによる次世代分子の創出
    • Biologics analytical network
    • Clinical Supply Service
      • delivery to clinical site

    2022現在、非公開となった。Integrated Development, Analytical and Biomanufacturing Services at Madison, WI: 2020

    https://youtu.be/q3e-RCbVx6g

    2022現在、非公開となった。Process Development 2020

    https://youtu.be/N9jhfVdeQAM

    Integrated Development, Analytical and Biomanufacturing Services at Bloomington, IN: 2020

    製剤の機能

    • 2017年 Cook GroupからCook Pharmicaを買収($750M)2017
      • Headquarterd in Bloomington, IN(インディアナ州), A棟, B棟
      • 750 employees
      • Bloomington facility. (2004~, 875,000ft2)
      • Sterile formulation and fill/finish
        • liquid/lyophilized vials
        • prfilled syringes
        • cartridges
      • cell line engineering
      • bioconjugate development
      • analytical services
      • biomanufacturing
    • 遺伝子治療に注目している

    Syringe filling

    LOCATIONS

    Syringe filling 2020

    Anagni, Italy
    Bloomington, Indiana
    Brussels, Belgium

    関連イベント

    2020/02 Zumutor Biologics Inc.(Headquarter in Cambridge, MA, R&D in Bangalore, India)とのNK細胞活性化抗体の共同開発契約締結 2020

    2019年、遺伝子治療メーカーのParagon Bioservicesに12億ドルを支払いました。

    Catalent to buy Paragon for $1.2B as gene therapy demand grows, 2019/04, Biopharma Dive – より

    https://www.biopharmadive.com/news/catalent-to-buy-paragon-for-12b-as-gene-therapy-demand-grows/552750/?fbclid=IwAR0Xi95csG6wdXAD7nvR-gyuk54BdnVAXitahs1X1-hrGjo8uurzLDJzjoM

    Paragonの買収

    遺伝子治療メーカーのParagon Bioservicesを1.2bドル(記事元:BioPharma Dive)で買収(1,200億円)したと2019/04/15に発表しました。CatalentのCEO, Marc Funkは、以下のように語った。

    遺伝子治療分野を2年間見てきた。今回の買収は妥当である。
    • Paragon Bioservies (2018年度の収益は、1.1億ドル
    • CMO事業
    • rAAVベクター製造
    • 買収額 12億ドル(1,200億円)
    • 2つの製造施設
    • 380人
    • 2020/Q3には、325,000ft2の製造スペースを準備できる
    • EDITDA成長として、今後8~11%を見込む
    記事元のBioPharma DiveのCEOは、”Lonzaは2018/04に300,000ft2の遺伝子治療用医薬品製造工場を解説し、これまでに45を超える顧客のウイルス・ベクターに取り組んできた。ウイルス・ベクター製造は急速に増加している”、と語った。

    関連記事

    遺伝子治療薬関連 – ThermoFisherによるBrammer買収

    Virus VectorのCDMOであるBrammer Bioを17億ドルで買収に合意した。Michel Lagarde, (president of pharma services)は、遺伝子治療開発者は、まだネットワークを構築できていないと語った。Lagardeは、遺伝子治療関連の総支出の65%が、まだアウトソースしてないと語っている。

    大手のバイオ医薬品会社

    Novartis, Roche, Biogenのような大手バイオ医薬品会社は、2018年から遺伝子治療関連の買収を行っており、自前での製造が可能となっている。

    編集履歴

    2020/03/29 はりきり(Mr)
2020/05/16 追記(大幅な情報を追記、各サービスのビデオがあり初学者には理解が進む)
2020/08/05 追記(Bloomingtonサイトの拡張とフルサービス開始について)
  • 気になる企業 – Brammer Bio社 – 開発段階 から初期商用製造まで対応可能な豊富な経験を持つ遺伝子治療用の原薬 CDMO – ID11884 [2021/02/24]

    気になる企業 – Brammer Bio社 – 開発段階 から初期商用製造まで対応可能な豊富な経験を持つ遺伝子治療用の原薬 CDMO – ID11884 [2021/02/24]

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    ThermoFisherグループ

    ThermoFisherは、rAAVによる遺伝子治療に関するCDMOサービスを提供するために、Brammer Bioを買収しました。

    遺伝子治療のためのAAVやその他のウイルス・ベクターについてUSPおよびDSPのプロセス開発を行えるCDMOです。CDMOとは、このような開発ノウハウを持ち、スケールアップ開発も可能で、臨床用のGMP製造も可能な委託製造会社です。Brammerは、数多くのプロジェクト実績を持っています。

    現在の治療対象は、症例数が少ないオーファンが多いので、200L程度のバイオリアクターで製造されるのがほとんどでした。しかし、今後の開発競争においては、症例数が多く且つ、全身投与などの投与量が多い症例へとシフトしてくるものと予想されます。製造装置としても更に大きなスケールアップが可能性なCDMOが求められることになってくると考えられます。具体的には、スケールアップの製造ノウハウや実際に持っている大きなバイオリアクターが競争優位性の重要なファクターになるものと思われます。

    2019/3にThermoFisherによるBrammer Bioの買収を17億ドルで合意

    https://www.genengnews.com/news/thermo-fisher-to-acquire-brammer-bio-for-1-7b-expanding-gene-therapy-presence/

    ThermoFisherが買収することで、AAVベクターを用いた遺伝子治療用医薬品の製造が、世界的に本格化していることが垣間見えます。抗体医薬品のCDMOであるLONZA BIOLOGICSもAAVベクターのCDMOとして自社の設備の整備を完了しており、世界のバイオロジクスは、抗体医薬から遺伝子治療医薬へ舵を切ったといえます。

    • 前臨床プロセス開発
    • プロセス最適化
    • スケールアップ
    • 分析
    • 製剤化
    • 保管サービス
    • 規制サポート
    • 施設は、FDA Code of Federal Regulations (Part 21)及びEuropean Advanced Therapy Medicinal Products’ regulationsに適合するウイルスベクター製造が可能

    Brammer Bio

    Brammer Bio

    https://www.brammerbio.com

    経験

    • first-in-human trials : 100以上のプロジェクト
    • Clinical lots AAV, ADV, RV, HSV, LV and T-cells : >150
    • Team members : >350 ( over 20 years of experience)

    拠点

    • フロリダ州アラチュア　(本拠地)
    • マルチプラットフォーム : 哺乳類/昆虫細胞の生産
    • 50L ~ 2000L Bioreactor
    • 安定性試験
    • 製剤化、保管、流通 (商業供給)

    編集履歴

    2020/03/12 はりきり(‘Mr), ThermoFisherに買収されてからの調査
2021/02/24 追記 (Brammerの説明、遺伝子治療CDMOの説明)
  • 気になる企業 – Vigene Biosciences – GMP準拠のPLCサービス – ID3756 [2020/12/22]

    気になる企業 – Vigene Biosciences – GMP準拠のPLCサービス – ID3756 [2020/12/22]

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    Vigene

    Home Page : Vigene Biosciences

    下表に示したように独自に開発したProducer Cell Line (PLC)を持っている source


    Cell Line Platform    		Culture ConditionAvailable Cell Lines*
    MammalianAdherent Cell CultureHEK293, 293T
    Suspension Cell cultureHEK293-s, 293T-s
    InsectSuspension Cell CultureSf9**
    *We also accept client-provided production cell lines, see our Cell & Virus Bankingpage.
    **Available exclusively at Vigene through license from Virovek.
    編集履歴
2020/01/08 Mr.HARIKIRI
2020/12/22、追記(Producer Cell Lineの作成とバンキング)

    バンキング

    以下の細胞バンキングとウイルスバンキングは、それぞれの専用施設で実施する。品質試験は、3rd partyで実施する。

    細胞バンキング

    • 顧客のセルラインを提供する
    • または、Vigeneによるプロジェクト特有のセルライン樹立に関するライセンスを選ぶことができる
    • Vigene者は、Procedure cell lines (接着と浮遊　HEK293/HEK293T)に関する技術を持っている (Verovek社が持つBAC-to-AAV 技術は除く)

    ウイルスバンキング

    • 細胞バンキングと分離された施設で実施される
    • MVBは、FDA/EMAのガイドライン(identity, purity and presence of adventitious contaminants)に従うフル・キャラクタリゼーションを実施できる
    • MVSS (master virus seed stock)についても、顧客の代わりに作成することができる

    経験のあるバンキング

    Banking Service
    (バンキングサービス)    		Purpose
    (目的)    		Previous Project
    (経験のあるPJ)
    MCBFully characterized, used to establish working cell banksMCB & WCB: 293,293T, Vero Stable recombinant protein/antibody PCL (e.g., CHO, NS/0, BHK-21)
    WCBUsed for expansion and production of final productHuman & non-human stem cells, Bacteria (e.g., E.coli)
    MVB (seed stocks)Fully characterized, used to establish working virus banksViral vectors for gene delivery (e.g., adenovirus, retrovirus, lentivirus)
    WVBUsed for expansion and production of final productPhages

    関連記事

  • 気になる企業 – Sartorius stedim biotech & cellca – ID6309 [2020/01/07]

    気になる企業 – Sartorius stedim biotech & cellca – ID6309 [2020/01/07]

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    Sartorius stedim biotech

    バイオリアクター製品

    • 培養条件の開発から商用製造までのバイオリアクター製品(15mL~2,000L)
      • ambr15
      • ambr250
      • BIOSTAT STAT STR (50L, 200L, 2,000L)

    フィルター製品

    • Cross Flow : Sartocon (TM)
    • 清澄ろ過
    • Sterile filter

    生産株構築サービス

    • 2015/07に、CellcaをM&Aし、バイオロジクスの生産株作製サービスを展開。培養生産性は、4g/L~8g/L
    • cellca & Biooutsourceは、sartorial stedimの子会社である。10ヶ月でMaster Cell Bank(MBC)を作成するサービスを提供する

    https://www.sartorius.com/resource/blob/59098/220734d796dafd2f649ab4076ca3426d/company-presentation-sartorius-stedim-biotech-data.pdf

    host cell (CHO DG44)を使用したMCB作成サービスでは、4g/Lから8g/L (12 – 14 days standard fed batch production の高発現株を作成する。

    https://www.sartorius.com/resource/blob/59098/220734d796dafd2f649ab4076ca3426d/company-presentation-sartorius-stedim-biotech-data.pdf

    IgG1の生産性が最も高く、IgG4では、5g/L程度

    https://www.biooutsource.com/cell-line-and-upstream-process-development/
    編集履歴
    2020/01/07 はりきり(Mr)
    2020/20/20 追記 (製品)
  • 調査 – 遺伝子治療 – LONZAの動向 – ID3803 [2020/05/07]

    調査 – 遺伝子治療 – LONZAの動向 – ID3803 [2020/05/07]

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    AAV

    AAVは、病原性が無いとされるウイルスである。正式名はAdeno Associated Viris (AAV、アデノ随伴ウイルス)である。Adeno Virusが存在しないと複製できないため、Adeno Virusに感染している場合に感染していることが多い。

    背景

    最近のモダリティの拡大が意識されるようになってから、遺伝子治療の分野は、最もホットな分野の一つである。医薬品メーカーは、研究開発に余念がなく、既に先取りした研究開発の成果である特許出願がされており、その特許成立の波がやって来ている。製造を請け負うCDMOにしても、抗体医薬に続く大きな受容を期待しており、次の成長分野である。

    世界規模でいえば、自動車産業を既に抜いているのがバイオ医薬品産業である。日本もこの分野へのテコ入れが進んでいる。

    LONZAの動向

    世界のCDMO (Contract Development Manufacturing Organizer)の優である、LONZAは2016年頃よりAAV Ancestralの使用を進めてており、また、世界の大手CDMOは、AAVベクターの委託製造サービスに本腰を入れてきている。

    Evaluation of AAV production in insect cells using chemically defined media, 2020, Jerome Jacques, Amber Jones, Daniel Xing, Kenneth Low, Alexis Bossie Lonza Walkersville, Inc., Walkersville, MD, USA

    https://bioscience.lonza.com/lonza_bs/CH/en/download/content/asset/36112

    Lonza、Akouos、およびMassachusetts Eye and Ear (MEE)は、聴覚障害および平衡障害に関する戦略的遺伝子治療ライセンス契約を発表しました(2017/11/30).

    LonzaとMEEは、すべての聴覚障害と平衡障害のために、プロプライエタリな先祖AAV（Anc-AAV）ベクトルの独占ライセンスをAkouosに付与した。

    Anc80は、約40,000種類の新規キャプシドのポートフォリオにおける主要なAnc-AAVであり、内耳での優れた遺伝子発現が可能な強力な遺伝子治療ベクターです。
    Akouosは、5AM Ventures、New Enterprise Associates、およびPartners Innovation Fundから750万ドル(8億円)のエクイティファイナンスを調達しています。

    Akouos

    2016年に設立され、感音性難聴の遺伝子治療薬の開発を進めており、MEEとLonzaとパートナーシップをムスクでいる。

    Individual by Investing.com (株価情報，会社概要)

    参考 – Lonza AAV関連のGoogle調査結果

    Google search “aav ancestral lonza”

    https://www.google.com/search?q=aav+ancestral+lonza&rlz=1C9BKJA_enJP861JP861&oq=aav+ancestral+lonza&aqs=chrome..69i57.606j0j4&hl=ja&sourceid=chrome-mobile&ie=UTF-8

    Lonza, Akouos and MEE Announce Strategic Gene Therapy License Agreements on Hearing and Balance Disorders

    Lonza to Offer Novel Anc-AAV Gene Therapy Technology Through Exclusive Licensing Agreement with Massachusetts Eye and Ear　(HARVARD MEDICAL SCHOOL)

    Lonza to Offer Novel Anc-AAV Gene Therapy Technology Through Exclusive Licensing Agreement with Massachusetts Eye and Ear® (LONZA)

    Anc80L65 AAV vectors now available through VVF

    Going Viral: The Next Generation of AAV Vectors

    Delivering the next transccformative class of gene therapies

    Lonza in Gene-Therapy Pact

    Cochlear gene therapy with ancestral AAV in adult mice: complete transduction of inner hair cells without cochlear dysfunction

    Akouos to Build Premier Gene Therapy Company Focused on Hearing and Balance Disorders with Backing from Leading Life Science Investors and Strategic Licenses from Massachusetts Eye and Ear and Lonza

    AKOUOS ANNOUNCES NEW DATA AT THE AMERICAN SOCIETY OF GENE & CELL THERAPY 2019 ANNUAL MEETING

    Applying old Know How to New Challenges: The Manufacturing of Emerging Therapeutic Modalities

    2019/12/09 はりきり(Mr)
    2020/05/07 追記 (rAAV製造における培養培地)

  • 気になる企業 – WuXi Biologics – 生産能力を精力的に拡大中 – ID3693 [2020/07/14]

    気になる企業 – WuXi Biologics – 生産能力を精力的に拡大中 – ID3693 [2020/07/14]

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    WuXi Biologics

    WuXi Biologics

    • 2019年の売り上げは、約3,980億円
    • 培養タンクは、PerfusionおよびFed-batchを整備している
    • 現在、中国に4つのPlantにおいてSUB 2,000Lをメインに稼働している
    • MFG 4には、SUB 4,000Lを擁している
    • 今後も、Singapore, Irlandなどに製造サイト増設を予定
    • 子会社のWuXi Vaccineは、ワクチン製造にIrelandで製造所を建設

    WuXi Technology as platform

    • WuXiBody
    • OMT Platform
    • ADC Platform
    • More

    Manufacturing site

    表1. WuXi BiologicsのFacilityまとめ

    2020/07/14現在

    SiteBioreactor typeCapacity
    Wuxi city (MFG 1), 2012GMP Perfusion200L x 2 (ATF6(TM))
    (approved by U.S. FDA, EMA)GMP Fed-Batch200L x 1
    500L x 1
    1,000L x 1
    2,000L x 3
    Primary purification suitesPre-viral
    Final purification suitesPost-viral
    Wuxi city (MFG 2), 2017GMP Perfusion1,000L x 2 (AFT10 (TM))
    GMP Fed Batch (suite 1)2,000L x 7
    GMP Fed Batch (suite 2)2,000L x 7
    Shanghai (MFG 3), 2018GMP Perfusion200L x 1
    500L x 2 (ATF6(TM))
    1,000L x 1 (ATF10(TM))
    GMP Fed-Batch200L x 1
    500L x 1
    1,000L x 1
    2,000L x 2
    Purification 2 suitespre and post-virus
    Process development labs
    GMP cell banking suites and storage x 10
    Wuxi city (MFG 4), 2019GMP Fed-Batch1,000L x 2
    2,000L x 2
    4,000L x 1 (ABEC)
    Harvest room dedicatedcentrifuge/depth filtration
    Segregated purification roompre and post-riral
    Bulk drug substance fill isolator
    Media and buffer preparation systemdisposable
    Wuxi city (MFG 5 & 9)GMP Available Q1 2021/2022
    60,000L fed-batch (9 x 4KL ABEC, 12 x 2KL GE)10,000L for clinical in MFG 9
    12K-16KL for commercial in MFG 5
    Ireland (MFG 6 & 7)GMP Available 2021for commercial
    Perfusion1,000L x 6
    Fed-batch48,000L
    Shijiazhuang city (MFG 8)GMP Available 202248,000L for clinical and commercial
    Singapore (MFG 10)GMP Available 2022
    Perfusion500L (ATF6(TM))
    Fed-batch2,000L x 2
    Worcester, MA, USA (MFG 11)GMP Available 2022Perfusion 500L
    Fed-batch 2,000L x 2
    Chengdu city (MFG 12)GMP Available 20224,000L x 12
    Crandury, NJ, USA (MFG 18)GMP Available 2021Fed-batch 200L to 2,000L
    https://www.wuxibiologics.com/services-solutions/commercial-drug-substance-cgmp-manufacture/#wuxi1

    Bioreactor : ABECの4,000L SUBを持つ

    Bioreactor capacity 180,000L by 2022

    スケールアウトの戦略

    20,000Lなどの巨大なBioreactorを揃えるのでなく、それより小さいBioreactorで容量を達成するために、その数を増やす戦略が、スケールアウトです。これまでは、スケールアップが一般的でしたが、WuXiは、スケールアウトで、処理量の拡大化を進めています3)。

    参考文献

    1)

    Bayer and WuXi Biologics enter into an agreement on a Leverkusen drug product plant

    https://media.bayer.com/baynews/baynews.nsf/id/Bayer-and-WuXi-Biologics-enter-into-an-agreement-on-a-Leverkusen-drug-product-plant
    2)

    WuXi Biologicsの子会社であるWuXi Vaccinesが、生物製剤の発見、開発のために、2億4千万USDを投資してダンダルク、アイルランドに新しいワクチン製造施設を建設すると発表 (2019年11月22日)。2019年初めにWuXi Vaccinesによって20年間の製造業許可書（Letter of Intent: LOI）を得ている。

    https://media.bayer.com/baynews/baynews.nsf/id/Bayer-and-WuXi-Biologics-enter-into-an-agreement-on-a-Leverkusen-drug-product-plant
    3)

    Scale-Out Biomanufacturing – A Paradigm Change to Scale-Up – Summary of Webinar provided by Dr. Jie Chen, Vice President of CMC Management

    https://www.wuxibiologics.com/News_Media-Press_Release-Perspectives-Scale_Out_Biomanufacturing_A_Paradigm_Change_to_Scale_Up.html

    編集履歴

    2019/11/24, Mr.Harikiri
2021/06/05,追記(スケールアウト)
  • 気になる企業 – Rentschler Biopharma – バイオロジクスCDMO 製剤・包装のVetter Pharmaとの提携発表 – ID3665 [2020/09/01]

    気になる企業 – Rentschler Biopharma – バイオロジクスCDMO 製剤・包装のVetter Pharmaとの提携発表 – ID3665 [2020/09/01]

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    Rentschler Biopharma SE

    • 1927 or 1974年創立
    • ドイツ
    • Headquarters Regions : European Union (EU)
    • Full-service CDMO as outsourcing partner for bioprocess development
      • cGMP manufacturing and filling
    • Early Stage Venture
    • Employees : ~1,000
    • IPO Status : Private
    • 会社形態 SE : Societas Europeae
    • 製造所としてShire plcの子会社を買収(2019/01)source
      • Boston in Milford, Ma, USA
      • 93,000ft2
      • 70 employees
    • Vetter Pharmaとの提携を発表 (2020/07)

    crunchbase.com

    https://www.crunchbase.com/organization/rentschler-biopharma-se#section-overview

    VETTERとコラボレーション – Rentschler News

    https://www.rentschler-biopharma.com/news/press-releases-and-announcements/

    Rentschler Biopharma

    Cell line

    • TurboCell (TM) cell line (CHO-K1)
    • Vectorは、geneの特定部位に導入される
    • 同時に最大20の候補まで調製
    • どんな遺伝子組換えタンパク質にも適用可能

    ベネフィット

    • 7 週間でPool株を作成でき、Material Supply用の培養が開始できる
    • cGMPガイドラインに適合している
    • ロイヤルティ/ライセンスがフリーである
    Rentschler
    Stepweek
    Vector + Master TurboCell(TM) Clone -> Transfection (RSMCE/FACS)4
    Producer TurboCell(TM) Pool -> Material7
    Cell Cloning Limiting dilution5
    Expansion2
    10~20 Producer TurboCell(TM) clones -> Stable cell line (material)14
    Total32
    (8m)

    Cell Culture

    • 2,000L SUB
    • 3,000L SS

    Aseptic Filling

    ~60,000 vials

    Formulation

    Strategic Alaianceは、製剤化のためのFormulation検討をLeukocare社 (LEUKOCARE AG, Martinsried/Munich)とアライアンスしている。

    Commercial FormulationはPhase IIIに入る前に決定させるのが一般的である。

    • Initial Formulation (Pre-clinical ~ Phase II)
    • Commercial Formulation (Phase III ~ Commercial)
    図1. Phase IIIからCommercial Formulation

    Leukocare社のFormulation Platform

    Rentschler社では、SPS technolgoyという100以上のExcipientリストによりFormulation検討を実施できるLeukocare社とのアライアンス・サービスを提供している。Phase IのタイミングでのFormulation検討を支持する。

    • Initial Formulation (Pre-clinical ~ IND)
      • Phase Iでは最初の決定したFormulationを提供する
    • First Commercial Formulation
      • Phase I ~ First Commercial
      • SPS key step
        • Step 1 ~ Step 5 : ~9 months
    図2. Leukocare社のFormulation scheme

    Strategic Partner

    Vetter

    • Home Page
    • ドイツ、US, シンガポール、日本、韓国
    • Fill & Finishと包装
    • Employee : 4,600
    • 2019年売上高 : 役900億円 (595 m€) source
    • 2020/07/06, Rentschler BiopharmaとVetterは、コラボレーションを発表 source

    Leukocare Biotechnology

    • Home Page
    • LEUKOCARE is a privately owned, product-focused, clinical-stage biotechnology company founded in 2003 and headquartered in Martinsried/Munich, Germany.
    • SPS Formulation Platform
      • Antibody
      • Biosimiler
      • Vaccine
    編集履歴
ID 3665
2019/11/24 はりきり(Mr)
2020/07/23 文言整備
2020/09/01 追記(Strategic PartnerのLeukocare, Vetterの情報)