![[健康] 麻しん風しん混合ワクチンとは．](https://harikiri.diskstation.me/wp-content/uploads/2021/02/80F3D755-3019-49C6-BDAE-47D137C87826.jpeg)
麻しん風しん混合ワクチンは、麻しん（麻疹）と風しん（風疹）の両方の予防に用いられるワクチンです。このワクチンは、麻しんと風しんの両方のウイルスに対する免疫を同時に提供するため、一度の接種で二つの病気から保護されることができます。
日本では、麻しん風しん混合ワクチンは主に以下の年齢層に接種されます：
このワクチンは、麻しんと風しんの両方の症状を予防するために非常に重要です。麻しんは高熱、発疹、咳、鼻水などの症状を引き起こし、風しんは発疹、発熱、咽頭炎などの症状を引き起こします。
by Copilot (2024/10/17).
2024/10/17 Mrはりきり
pmdaから題記の事項についてまとめられており，そのページには以下の文書がアップされている．
治験（臨床試験）の文脈で使われる用語．
役割：SMOは医療機関での治験業務（GCP下）を支援する外部機関で、治験に必要な文書管理、被験者対応、治験責任医師の事務的サポートなどを行います。
トップページは，以下のリンクを辿ってください．
その他，「2. リモート調査について」，「3. ゲートウェイシステムを通じた資料提出について (2022年7月1より開始)」，「4. 信頼性保証部が実施する対面助言について」，「5. EDCを利用した治験，製造販売後臨床試験及び仕様成績調査に関する適合性調査の留意事項について」，「6. 信頼性ニュース号外(略称 : 「号外」の公表」，「7. 適合性調査に関する研究・説明会」，「8. GCP/GPSP実地調査/適合性書面調査の調査実績」に関する文書が公表されている．
2024/01/17, Mrはりきり
2025/06/08, 追記(SMOの説明)
バイオ医薬品を作る場合，遺伝子を組換えた細胞に対する試験は，Q5A, Q5Dに規定されている．Q6Bには，製造された医薬品そのもの(新規有効成分)に対して規定されている．
申請書の規格及び試験方法に関するガイドラインである
2024/10/11 Mrはりきり
IMDRF : International Medical Device Regulators Forum
AnnexA 日本語訳（対応 IMDRF バージョン：Ed.2024）
International Medical Device Regulators Forum (IMDRF)
2024/10/07 Mrはりきり
視聴するのを敬遠していた．それでも見るものがなくなったので見始めてみると，やはりつかみの初回，怪しい性格の少年が良からぬ妄想をしている．これは見てもいいアニメなのか?
「きょうたろう」の声がいい．思春期の少年の心の動きを非常にうまく表現されている．アニメ「ミギとダリ」にもでている声優さんだと思う．男性か女性かは判断が今だついていない．そのうち，偶然に知るきっかけがあると思うので楽しみにしておこう．
シーズン2も制作された．全24話はなかなか面白かった．
2024/10/03 Mrはりきり
![[用語] FDAとのミーティング [2024/10/03]](https://harikiri.diskstation.me/wp-content/uploads/2021/02/02EFCDFA-2F1F-4542-819B-78B1FA05C140.jpeg)
FDA（米国食品医薬品局）との会議は、臨床試験や薬事申請の重要なステップです。これらの会議は、主に以下の3つのタイプに分類されます12。
これらの会議は、申請者がFDAに対して正式にリクエストを行い、FDAが承認した場合に開催されます。会議の準備には、詳細な資料の提出や議題の明確化が求められます2。
(by Copilot)
2024/10/03 Mr.Harikiri
PCR and fluorescent antibody panels of viruses used in our testing in compliance with the Code of Federal Regulations (9 CFR, parts 113.46 and 113.47), Animals and Animal Products. The panel includes the 10 viruses listed below. Clients may request the inclusion of other viruses or modification of our standard protocols, as desired.
The test begins with bovine turbinate (BT) and Vero cells, which are susceptible to a wider range of viruses. These cells are inoculated with the test sample and cultured for at least 21 days. At least 14 days after inoculation, monolayers are prepared from test cultures for end-point analysis.
To serve as negative controls, cultures of BT and Vero cells inoculated with culture medium are maintained in parallel with test cultures. Similarly, other monolayers are prepared from test cultures at least 14 days after inoculation; these are inoculated with positive control viruses and likewise maintained in parallel. As a final result, we report whether any of these viruses are found. Reporting time for bovine 9 CFR testing is 5 weeks.
PCR: The following PCR assays are available to detect bovine and Porcine viral pathogens:
Specific test (fluorescent antibody) for:
Bovine Viral Diarrhea Virus (BVDV) is a highly prevalent infection in cattle and its presence in bovine serum cannot be completely avoided. The potential presence of extraneous agents in bovine serum represents a risk to the safety of the biological medicinal product. The testing and removal of BVDV is essential to control the quality and safety of bovine serum used during the manufacture of human biological medicinal products for human and animal use including vaccines, bovine serum and master cell banks. Testing for BVDV is performed throughout the manufacturing process specifically on serum used during production cell growth and during cell growth prior to a production phase (growth of cell prior to vaccine production).
Bovine Polyoma virus (BPyV) Bovine polyoma virus is a common contaminant of bovine serum. Serum manufacturers and users are encouraged to apply infectivity assays for BPyV and to investigate methods for inactivation/removal of BPyV in order to limit or eliminate infectious virus from batches of serum.
Pelleted cell lines are chemically fixed, embedded in epoxy resin and thin-sections are prepared. A minimum of fifty cell sections from each cell line are examined for the presence of viral particles at 5,000 X-50,000 X magnification in a transmission electron microscope.
Custom Assays. We understand that no production plant is identical and that every process is unique. Using a combination of practical experience and a scientific approach, we will customize bovine virus testing methods to meet your specific requirements including scientifically sound data that will be accepted by regulatory authorities around the globe.
These assays evaluate the test articles for extraneous viruses as specified in USDA-APHIS 9 CFR 113.52, 113.53c, 113.55, including compliance with 113.46 and 113.47. VMRD tests for viruses in materials from all mammalian species listed in UDSA-APHIS 9 CFR 113.47.
VMRD’s validated 21 day assay for the detection of infectious BPyV is based on growth in bovine cells followed by an IFA detection of infective BPyV using a mono-specific antiserum generated against a BPyV subunit protein.This assay can reliably detect as little as 10-7 MOI (0.2 virions) in test articles.
検索結果 (関連文献)
Detection of infectious Bovine polyomavirus | Request PDF (researchgate.net)
ResearcGateで検索された文献一覧．
商用製品には，Fetal Bovine Serum (FBS), Newborn Calf Serum (NCS), Bovine Calf Serum (BCS), and Donor Bovine Serum (DBS)があり，今回使用したサンプルは，DBSを除く血清である．
BPyVにはγ線照射は余り効果的ではなく(1~2ログ)，粒子径が小さい(45nm)であるため0.2μmろ過による除去は期待できない．
以下，報告書は3部に分かれている．0001と0002にまたがる報告「牛血清等ワクチン製造資材における未知の迷入因子検査法と排除に関する研究」では，BPyVはγ線照射によりフルレングスの遺伝子は検出されなくなると報告されている．
200710001A0001.pdf (niph.go.jp) : BPyV遺伝子陽性の牛血清を各種細胞に摂取してウイルスの分離を試みたが，分離は成功しなかった(大槻紀之)．
Viruses. 2022 Sep; 14(9): 2042. Published online 2022 Sep 14. doi: 10.3390/v14092042 PMCID: PMC9502773 PMID: 36146848
要約
ウシポリオーマウイルス-1(BoPyV-1、イプシロンポリオーマウイルスウシ)は牛に広く分布しており、米国とドイツのスーパーマーケットで商品化された牛肉から検出されています。BoPyV-1は、牛に曝露された人々の血清陽性の増加が記録されている人獣共通感染症の可能性のある病原体として疑問視されています。しかし、今日まで、BoPyV-1は、ヒトを含む動物種の病理や疾患と因果関係があるわけではありません。ここでは、BoPyV-1に自然に感染した中絶されたウシ胎児の病理学的所見を説明し、説明し、その病原性とおそらく中絶の可能性の証拠を提供します。私たちの結果は、(i)BoPyV-1は、尿細管上皮細胞の細胞変性変化と壊死を伴う尿細管間質性腎炎、尿細管および間質性炎症、および間質性線維形成症を含む、牛に重度の腎臓病変を引き起こす可能性があります。(ii)病変は、少なくとも部分的には、核内ウイルス封入体が豊富にある腎尿細管上皮細胞における活発なウイルス複製に起因します。(iii)初期のウイルス遺伝子発現に起因するBoPyV-1大きなT(LT)抗原は、Simian Virus-40ポリオーマウイルスLT抗原に対して産生されたモノクローナル抗体を使用して、感染した腎尿細管上皮細胞で検出できます。(iv)典型的なポリオーマウイルス形態を持つウイルス粒子の豊富なアレイの超微細構造観察によって実証されているように、腎尿細管上皮細胞の核内には生産的なBoPyV-1複製とビリオンアセンブリがあります。全体として、これらの病変は、免疫不全の人々および腎臓同種移植レシピエントにおけるヒトポリオーマウイルス-1関連腎症の病因で提案された「細胞変性炎症性の病理パターン」に似ています。さらに、南半球のBoPyV-1の最初の全ゲノムに相当する、胎児に感染したBoPyV-1の完全なゲノムを解読しました。最後に、この胎児に感染したBoPyV-1株が単離され、Madin–Darbyウシ腎臓細胞に細胞変性作用を引き起こしました。BoPyV-1は、自然条件下でウシ胎児に病原性があると結論付けています。BoPyV-1の疫学、生物学、臨床的関連性、および人獣共通感染症の可能性に関するさらなる洞察が必要です。
![[ICH Q5D] バイオ医薬/既存の生産株から新しい生産株への変更は可能か? 同等性/同質性 (comparability) の確認が必要 – 特性解析だけでは済まない! /事例も含めて解説 [2025/04/17]](https://harikiri.diskstation.me/wp-content/uploads/2020/07/52A14BA1-7FA5-4C9E-BA19-8AB55D61952D.jpeg)
Comparability（同等性評価）は、バイオ医薬品の製造工程や生産細胞株の変更時に、製品の品質、安全性、有効性に影響がないことを科学的に示すために実施される評価である。ICH Q5Eは変更の影響をリスクベースで評価する枠組みを提供し、Q6Bは比較すべき品質属性（構造、純度、活性、安定性など）とその試験方法を詳細に示す。CTDモジュール3では、比較性データは主に3.2.P.5.6と3.2.R.2に記載され、旧株と新株で製造された製品のCQA（重要品質特性）を3ロット以上用いて評価する。応力試験（stress testing）も含まれ、品質差異が臨床的に意味のない範囲であることを示すことが求められる。比較性が示されない場合は非臨床・臨床試験の再実施が必要となる。Comparabilityは単なる品質試験の一致ではなく、医薬品の本質的な一貫性と信頼性を確保する重要な手段である。
ICH Q5D（生物薬品製造用細胞基材の由来，調製及び特性解析）は、バイオ医薬品の製造において「生産細胞の起源とその特性を明確に定義し、コントロールすること」を要求するガイドラインです。
特に「生産細胞の変更（新たな細胞株への切り替え）」が行われた場合には、**同等性（comparability）**の評価が必要になります。ただし、Q5Dは細胞株の「由来」と「特性」についての要件を主に述べており、製剤の同等性そのもの（Q5EやQ6Bで扱う領域）まではカバーしていません。
この点を踏まえて、生産細胞の種類別に同等性確認の必要性と注意点を以下のように整理して解説します：
| 細胞の種類 | 例 | Q5Dでの主な要件 | 新規作製時の注意点 | Comparabilityが必要になる理由 |
|---|---|---|---|---|
| ① 動物細胞（哺乳類） | CHO、NS0、HEK293 | ● 出所、バンク化（MCLB/WCB） ● 微生物学的試験（マイコプラズマ、ウイルスなど） ● 特性解析（遺伝的安定性など） | →細胞バンクの再構築が必要 →品質特性（糖鎖・翻訳後修飾）が変化しやすい | ● 翻訳後修飾が変わる可能性 ● 宿主由来不純物の変動 →製品のCQA（Critical Quality Attributes）への影響が大 |
| ② 微生物（細菌・酵母） | E. coli, Pichia | ● プラスミドの安定性確認 ● 毒素産生性の非存在 ● バンク管理（原核の場合も必要） | →挿入配列の完全性確認 →エンジニアリング変更時の再評価 | ● 発現量・可溶性の変化 ● エンドトキシンや不溶性凝集体の形成 |
| ③ 昆虫細胞 / ウイルス感染系 | Sf9 + バキュロウイルス | ● ウイルスベクターの構成確認 ● 細胞およびウイルスの安定性評価 ● 感染比などのコントロール | →ウイルス再構築時にはウイルスバンクの確立が必要 →共感染時はMOI（Multiplicity of Infection）管理が鍵 | ● 感染効率・発現量の変動 ● ウイルス不純物残存リスク |
| ④ 原虫 / 植物 / その他 | トリパノソーマ、タバコ細胞（植物ベース）など | ● 特殊な由来のため、特定病原体のリスク管理（Q5Aに近い） ● 植物であれば種子バンクなどの整備 | →表現型変異が大きく出る可能性あり →通常のICH Q5Dプロトコルが一部非適用 | ● 新たなアレルゲン性の懸念 ● 蛋白修飾プロファイルが大きく変化しやすい |
生産細胞を新たにした場合、ICH Q5Dに加え、以下のようなガイドラインも適用されます：
| 検証対象 | 関連ICHガイドライン | 内容 |
|---|---|---|
| 製品の品質（構造・活性） | ICH Q6B | → タンパク質の同一性、糖鎖構造、活性、純度などを比較 |
| バイオロジクス変更後の同等性 | ICH Q5E | → セルバンク変更も含めて製造プロセスの変更時に適用される |
| 安全性（ウイルス等） | ICH Q5A(R1) | → 宿主細胞起因のウイルスなど、ウイルスクリアランスの再評価が必要 |
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ChatGPT: ご指摘のとおり、動物細胞（例：CHO細胞など）を用いて新たに組換えを行い、別の生産株（cell line）を樹立する場合、旧株と新株の「比較可能性（comparability）」を科学的に証明することは非常に難易度が高いとされています。
以下では、その実績と困難さの背景、そして実際に生産株を切り替えた事例を含めて解説します。
| 比較対象 | 評価内容 | ガイドラインとの関係 |
|---|---|---|
| 構造比較 | 一次構造、二次構造、糖鎖、等電点、凝集体 | ICH Q6B |
| 機能比較 | リガンド結合活性、中和活性、ADCC/CDC活性 | ICH Q6B |
| 安定性 | 安定性プロファイル（加速、長期） | Q1A/Q5C |
| 安全性 | 宿主細胞由来不純物、ウイルスリスク | ICH Q5A(R1) |
| 臨床的影響 | 免疫原性、PK/PDの比較（必要に応じ） | ICH Q5E、EMA/FDAのバイオ後続品指針と類似 |
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ChatGPT: 以下に、動物細胞を用いた生産株の切り替えに関する実例と、それぞれの詳細情報が記載された信頼性の高い情報源のURLをご紹介します。
Amgen社は、エポエチンアルファ（Epogen®）の製造プロセスを変更し、新たな生産株を導入しました。この変更に伴い、製品の品質属性（例：糖鎖修飾）にわずかな差異が生じましたが、非臨床および臨床試験を通じて、これらの差異が臨床的に有意でないことが確認されました。この事例は、製造プロセスの変更が製品の品質や安全性に与える影響を評価する上での重要な参考となります。サイエンスダイレクト+1ResearchGate+1
Genentech社は、リツキシマブの製造プロセスを変更し、新たな生産株を導入しました。この変更により、製品の品質属性にわずかな差異が生じましたが、詳細な分析および非臨床・臨床試験を通じて、これらの差異が製品の安全性や有効性に影響を与えないことが確認されました。この事例は、製造プロセスの変更が製品の品質や安全性に与える影響を評価する上での重要な参考となります。
これらの事例は、製造プロセスや生産株の変更が製品の品質や安全性に与える影響を評価する上での重要な参考となります。また、ICHガイドライン（例：Q5E、Q6B）に基づく比較性評価の実施が、規制当局からの承認を得る上で不可欠であることを示しています。
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ChatGPT: 非常に重要なご質問です。ICH Q5EおよびQ6Bは、バイオ医薬品において製造プロセスの変更（特に生産細胞の変更のような本質的変更）に際し、その影響の科学的評価と比較の方法論を提供しています。
以下に、ICH Q5EとQ6Bの観点に基づいた詳細な比較評価の方法について体系的に解説します。
正式名称：Q5E – Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process
「変更があっても、品質、安全性、有効性に影響がないことを科学的に示す必要がある」
| 比較レベル | 内容 | 評価方法 |
|---|---|---|
| 品質属性の比較 | 主成分の構造・活性・不純物プロファイルなど | 試験法（ICH Q6Bに準拠）で測定 |
| 非臨床的比較 | 活性・毒性・薬力学（必要に応じ） | In vitro / In vivoモデルで確認 |
| 臨床的比較 | PK/PD、免疫原性、安全性、有効性（必要に応じ） | 臨床試験（縮小・限定的） |
🔍 非臨床・臨床の段階に進むかどうかは、「品質属性の比較」での差異の有無・影響度で決定
| 要素 | 内容 |
|---|---|
| 変更の概要 | 旧→新のプロセス差異、変更理由 |
| リスク評価 | 製品属性（CQA）への影響を予測し、リスクに応じて試験戦略を設計 |
| 承認当局との対話 | サイエンスベースの判断を下すために相談が推奨（e.g. Scientific Advice） |
正式名称：Q6B – Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products
Q6Bは**「比較の実際の方法論」＝何をどう試験・比較するのか**を示すガイドラインで、Q5Eの「品質比較」の根幹を成します。
| 分類 | 主な評価項目 | 目的 |
|---|---|---|
| 構造 | アミノ酸配列、糖鎖構造、ジスルフィド結合、等電点 | 分子の一貫性 |
| 物理化学的特性 | 分子量、電荷、構造安定性 | 物性の変化を確認 |
| 純度および不純物 | 主成分の純度、凝集体、不溶性物質、宿主細胞タンパク質（HCP）、DNA残留など | 安全性・安定性の確保 |
| 生物活性 | 受容体結合活性、酵素活性、中和能 | 作用機序に影響しないか |
| 免疫学的性質 | ELISAなどで抗原性確認 | 免疫原性のリスク評価 |
| 安定性特性 | 長期安定性、加速劣化、応力試験 | 扱いや保存性への影響 |
| 評価項目 | 評価内容 |
|---|---|
| ① 許容限界の設定 | 製品ごとのCQAに応じて、許容できる変動幅（範囲）を設定 |
| ② 統計的手法 | 統計的に意味のある差異か（p値よりも臨床的意義に着目） |
| ③ 再現性と一貫性 | ロット間変動や製造スケールに伴う差異も加味 |
| ④ 必要に応じた補完試験 | 生体内評価、PK/PD、臨床再確認など |
VIEW AVAILABLE TESTS生産株変更 →
Q5E：変更の影響分析
└→ Q6B：品質比較（構造・活性・安定性・不純物）
├→ 差異なし or 許容範囲 → 承認維持可能
└→ 差異あり → 非臨床/臨床評価の追加（再申請相当）
| CQAカテゴリ | 具体例 | 評価対象となる理由 |
|---|---|---|
| 構造 | 糖鎖パターン（G0F, G1F 等）、酸化部位 | 免疫原性、活性、半減期に影響 |
| 不純物 | HCP、DNA、凝集体 | 安全性に直接関与 |
| 機能 | ADCC、CDC、中和活性 | 有効性の指標 |
| 安定性 | 凍結融解後の活性保持率 | 製品の取り扱い条件設定の根拠 |
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ChatGPT: はい、ご指摘ありがとうございます。
ICH Q6Bで示される「安定性特性の評価」の中の「応力試験（stress testing）」とは、バイオ医薬品の分子がどのような条件で分解・変性・失活するかを意図的に調べるための試験です。これは通常の安定性試験（長期・加速）とは異なる目的を持っています。
“Stress testing is intended to assess the inherent stability of the molecule by exposing it to conditions more severe than those encountered during manufacture, storage, or use.”
つまり、通常使用では起きないような強い環境下に晒すことで、その医薬品の分解経路や分解物を特定するための試験です。
| 応力条件 | 試験目的 |
|---|---|
| 高温（例：40–60℃） | 熱による変性・分解の評価 |
| 極端なpH（酸性/アルカリ） | 酸加水分解・塩基性加水分解などの化学的不安定性の検出 |
| 酸化剤（H₂O₂ など） | メチオニン酸化やトリプトファン酸化のリスク評価 |
| 光（UV/可視光） | 光分解や構造変化のリスクを評価（ICH Q1Bと併用） |
| 冷凍・凍結融解サイクル | バイオ医薬品特有の凝集・沈殿・活性低下の評価 |
| 試験種別 | 目的 | 条件 | 結果の扱い |
|---|---|---|---|
| 長期安定性試験 | 実使用条件での安定性評価 | ICH Q1A/Q5C条件（例：5±3℃、25℃/60%RH） | 製品の使用期限決定などに用いる |
| 加速安定性試験 | 劣化促進による傾向把握 | 40℃/75%RHなど | 予測モデルに使用される |
| 応力試験（stress testing） | 分解機構の調査・差異評価 | 通常よりも厳しい条件 | 分解物の特定、比較性評価に重要 |
生産株の変更があった場合、製品の安定性が変わるかどうかを比較する強力な手段として、以下のような応力条件下で両製品を並行評価します：
このようにして、品質属性が安定性の面でも同等であるかを実証できます。
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ChatGPT: ご質問の「応力試験」は、英語では一般的に以下のように表現されます：
Stress Testing
| 日本語表現 | 英語表現 | 備考 |
|---|---|---|
| 応力試験 | Stress testing | 最も一般的で正式な表現。ICHガイドラインでも使用。 |
| 強制分解試験 | Forced degradation studies | 「Stress testing」と同義で使われることも多い（特に業界実務） |
| 分解試験 | Degradation studies | 一般的な用語だが、必ずしも過酷条件を意味しない場合がある |
これらは実務上はほぼ同義として扱われますが、文書や報告書では「stress testing」が公式な表現として推奨されます。
必要に応じて、「stress testing」の記述例（CTDモジュール3や査察対応資料の中の記載フォーマット）も提供可能ですので、お気軽にどうぞ。
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ChatGPT: はい、CTD（Common Technical Document）のモジュール3は「品質に関する情報」を記載するパートであり、**生産株の変更を含む製造プロセスの変更に対する比較性評価（comparability exercise）**もここに記載されます。
以下では、CTDモジュール3における比較性評価の構成と記載の実際について、具体的に解説します。
CTDモジュール3の中で、比較性評価が記載される主なセクションは以下のとおりです：
| CTD構成番号 | セクション名 | 内容 | 比較性評価との関係 |
|---|---|---|---|
| 3.2.S.2 | 製造工程と工程管理（原薬） | 製造工程の変更（生産株変更含む）とそれに対する管理 | 変更前後の工程比較、理由、工程図 |
| 3.2.S.4 | 管理戦略（Control of Drug Substance） | IPC（工程内試験）や試験項目の変更有無 | 変更に基づく試験戦略の再構築の記載 |
| 3.2.S.7 | 安定性（原薬） | 応力試験、安定性試験による比較 | 変更の影響を示すデータ |
| 3.2.P.2 | 製剤の製造開発（製剤） | 製品の特性変動（例：糖鎖・凝集）への影響 | 製剤段階での比較性評価を記載 |
| 3.2.P.5.6 | 製品特性の比較試験（製剤） | 比較性データのメインセクション | 品質比較試験（Q6B準拠）のまとめ |
| 3.2.R.2 | 比較性評価レポート（任意項目） | Q5Eベースの総括的レポート | 詳細な比較性分析の全文書化（各種図表、リスク評価など） |
以下は**3.2.P.5.6「Manufacturing Process Comparability Studies」**に記載される代表的構成例です：
| 項目 | 評価指標 | 試験法 | 判定結果 |
|---|---|---|---|
| 構造 | アミノ酸配列、糖鎖パターン | LC-MS、CE-SDS | 一致または許容範囲内 |
| 純度 | 凝集体、分解物、HCP | SEC, HPLC, ELISA | 同等と判断 |
| 活性 | リガンド結合、細胞活性 | SPR, cell-based assay | 変化なし |
| 安定性 | 応力試験での変化傾向 | Stress/Accelerated test | 同様な分解プロファイル |
→ これらの結果を表形式や図解でまとめて記載し、「変更による品質の違いは臨床的に意味がない」と論証します。
ここには、以下のような**比較性評価の全文（Q5Eベース）**がまとめられます：
📌 多くの場合、ここでは「全体を通じて安全性・有効性に影響しないと科学的に示せるか？」という観点で統合的議論が展開されます。
| 観点 | 留意点 |
|---|---|
| 一貫性の証明 | 最低3ロット以上で比較（旧ロット vs 新ロット） |
| 分析法の整合性 | 同一条件・同一装置で試験。変更がある場合は再バリデーションが必要 |
| 当局との事前相談 | PMDA/FDA/EMAいずれもScientific Adviceの取得が推奨される |
| 結果の表現 | 単なる統計的同一性でなく、「臨床的に意味のある差異がない」ことを科学的に示す |
| 観点 | 内容 |
|---|---|
| CTDモジュール3の記載場所 | 主に3.2.P.5.6および3.2.R.2に比較性評価を記載 |
| Q5E/Q6Bに基づく記述内容 | 変更概要、品質試験の比較、安定性試験、影響評価など |
| 文書構成の特徴 | 表・グラフ・図解を多用し、定量的かつ総合的に議論する |
Q5Dを参照する場合の具体例．
DERIVATION AND CHARACTERISATION OF CELL SUBSTRATES USED FOR PRODUCTION OF BIOTECHNOLOGICAL / BIOLOGICAL PRODUCTS
関連ガイドライン
もしも，細胞株を作り直す場合，当該Q5Dの他に以下のQ5A, Q5Bも参照する必要がある．また，細胞株の変更と共に製造工程の変更がある場合， Q5C, Q5Eも参照する必要がある．試験法はQ6Bを参照する必要がある．
以下が適切に実施されること
(1) ヒト，動物及び微生物由来の細胞株の調製 (セルバンクとなる候補となる細胞株)
(2) セルバンクの調製と特性解析
従来から，細胞由来の生物起源由来医薬品の品質について考慮すべきポイントは以下の項目が挙げられてきた．
遺伝子組換え医薬品においては，以下のポイントが挙げられる．
以上のように医薬品の品質や安全性に影響を与える可能性があるため適切な管理が必要であることが広く認識されている．
(1) セル・バンク・システムを持つ全ての細胞基材 (cell substate)
(2) in vivo/ex vivoで投与 (診断目的は対象外)
参考 : 医療用語 「in vitro ⇔ in vivo 」は常識。 じゃあ「ex …
(3) 全ての後生動物由来 (metazoan, 多細胞動物の特徴を持つ生物)
(4) 連続継代性細胞株，寿命を有する正常二倍体細胞
(5) 微生物 (細菌，真菌，酵母)，その他の単細胞
(6) 遺伝子治療用薬品/ワクチン製造目的セル・バンク
(7) 初代培養細胞(動物組織・器官)にて得られるウイルス・ワクチンなどはバンク化されていないものでも適用可能な項目．
(8) 除外 : 代謝産物 (抗生物質，アミノ酸，炭水化物，その他低分子)，初代培養細胞由来生産物
Source, History and Generation of the Cell Substrate
得られる医薬品の品質及び安全性を保障するための総合評価として役立つ [2.1.1] はじめに Introduction.
細胞の起源，由来及び履歴 [2.1.2] Origin, Source and History of Cells
ヒト細胞株の場合，ドナー情報として
ヒト正常二倍体線維芽細胞の場合，
動物細胞株の場合，
微生物の場合
培養細胞の場合，
後生動物由来の連続継代性細胞株の場合,
正常二倍体細胞株の場合，
細胞基材の調製 [2.1.3] Generation of the Cell Substrate
細胞基材とはMCBの前段階から以降を指す．
Cell Banking System
細胞をバンク化する過程で予防策を講じる．
General Principles of Characterization and Testing of Cell Banks
以下の試験について，各細胞に適切な項目を選択して実施する．試験の詳細と結果を申請資料に記載する．
(1) 特性解析試験
後生動物細胞の特性解析
微生物細胞の特性解析
(2) 純度試験
後生動物細胞の純度試験
微生物細胞の純度試験
(3) 細胞基材の安定性
(4) 核型分析及び像腫瘍性試験
試験方法は”WHO Requirements for the Use of Animal Cells as in vitro Substrates for the Production of Biologicals” (in WHO Expert Commitee on Bilogical Standardization 47th Report, WHO Technical Report Series No.878,1998)．
(1) In Vitro 細胞齢 (In vitro Cell Age)
MCB融解->Harvestまでの時間尺度 (培養期間，細胞倍加レベル(PDL) or 一定の希釈手順での継代の場合では細胞境内数)
(2) 親細胞 (Parental Cells)
(3) 後生動物 (Metazoan) : 多細胞動物の特性を持つ生物．
(4) 宿主細胞
4. 付録 初代培養細胞の細胞基材
生物薬品（バイオテクノロジー応用医薬品／生物起源由来医薬品）製造用細胞基剤の由来、調製及び特性解析 [43.13KB] (H12/7/14)
English Title : Derivation andf Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products.
https://www.pmda.go.jp/files/000156460.pdf
ICH : International Conference of Harmonization
2024/09/04 Mrはりきり
2025/04/17 事例追加(with AI)