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[BIO] 医薬品を製造するために使用する原材料の規格はどう決めるか?[2024/01/14]

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バイオ医薬品

を含む医薬品全般の話ですが，医薬品の製造に使用する原材料は，その品質を管理する必要があります．管理項目として各種試験項目があり，原材料の製造過程で混入の可能性がある物質に関しては，その混入量の規定がされていたり，理化学試験の項目についても規格値が設定されています．

例えば，シュクロース(sucrose)では，精製水(conductivityが分かっている)に溶解した時の溶液のconductivity値，エタノール(EtOH)混入量などです．

医薬品では，品質が一定に保たれた原材料の使用により最終的に製造されるその医薬品の品質を担保しているのです．

使用する原材料の品質項目と値は，製造者が独自で決めることも可能ですが，薬局方の規格に合致して製造された原材料を原材料メーカーから購入して，自分たちの医薬品製品の製造に使用することも多くりあります．ただし，これら原材料は試験の手間がかかるためコストは高くなります．そこで，コストを下げるために薬局方に合致していない原材料を使用することにして，自分たちで必要な試験項目のみに限定して受け入れ試験を行う方法を取ることもありますが，どちらがコスト削減になるのかは十分に検証が必要です．その場合は，必要が試験項目が漏れていない，受け入れる原材料の製造ロットが安定して受け入れ試験に合格するなどについて考慮が必要です．

以下の表では，例示としてシュクロースの原材料規格を示しました．項目や試験の値は，それぞれの医薬品製造において独自に設定されていたり，各国の薬局方などに記載されていたりします．

Sucrose	規格試験の項目の例
独自の試験(例示)	溶解した時のConductivity EtOH(<5000ppm) MeTOH(<3000ppm)
薬局方	説明：白色の結晶性粉末である。無臭で甘味がある。水に溶けやすく、エタノールに溶けにくい。融点：185～187℃ 水分：0.2%以下灰分：0.01%以下還元糖：0.05%以下ヒ素：2μg/g以下鉛：0.5μg/g以下重金属：5μg/g以下紫外可視吸収スペクトル：参照紫外可視吸収スペクトルと一致する¹ 赤外吸収スペクトル：参照赤外吸収スペクトルと一致する²

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2024/01/14, Mr.HARIKIRI

2024年1月14日

[Bio-Material] Planova 20Nは金コロイドによる完全性試験が必要だが、BioExでは必要ない
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ウイルス除去フィルター

もう約40年前、「ウイルスを除去できるフィルター」としてPlanovaは開発された。原理は、除菌フィルターのようにろ過すれば、ウイルスは、膜にトラップされ、ウイルスより小さい分子サイズの物質は膜を通り抜ける(パススルーする)。除ウイルスフィルターと言ってもいい。

1980年代に本格的に開発が始まり、当時、製造工程でのウイルス除去を確実な技術で確保したかった血漿分画製剤会社と共同研究が行われていた。膜は、再生セルロース膜で、形状はASAHI KASEIが持っていた技術で容易に作ることができるフォローファイバーである。今でもそれは変わらない。

Planova シリーズは、再生セルロースであり、強度がそれほど高くないため、ウイルス除去処理した膜が、その後の検査でも完全性を維持しているのかの確認として金庫ロイドを使った検査が必要となる。製造現場でのその検査の手間を省略でき、しかも、より高速で処理が可能となる、新しい除ウイルスフィルターが開発されている(BioEXシリーズ)。BioExシリーズについても世界のCMOにおいて実績が蓄積されている。

競合品

milliporeのTFF製品に使われている平膜を使った除ウイルスフィルターが競合品となる。圧倒的な処理時間の短縮が可能であるとのこと。ただし、世界での使用実績は、やはり、ASAHI KASEIのPlanovaである。

Planova™ BioEX ウイルス除去フィルター

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2020/07/27, Mr.Harikir
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2020年7月27日
[Bio-Column] Pre-packed Chromatography Columns – Supplierまとめ [2020/06/28]
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Pre-packed Column
- REPLIGEN
- Cytiva (旧GE Healthcare)
  - Chromatography system : AKTA
  - Empty column source
  - Process column source
  - Prepacked columns source
    Affinity
    Hydrophobic interaction
    Ion exchange
    Reversed phase
    Size exclusion
    Multimodal
  - Membranes source
    Adsorverシリーズ : Q, S, Phen
- SARTORIUS
  - Pre-Packed Chromatography Columns source
- Thermo Fisher Scientific
  - Pre-Packed Chromatography Columns source
- TOSOH
  - small scale pre-packed column : ToyoScreen
- JSR
  - Protein A resin : Amsphere A3
- KANEKA
  - KanCap source
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2020/06/30 Mr.HARIKIRI
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2020年6月30日
[Bio-Membrane] Clarification, Sterile, UF/DF – Supplierまとめ [2020/06/30]
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Membrane/System

Supplierのまとめ

総合メーカーとしては、2強のMerckMilliporeとSartoriusが残っています。Sartoriusは、CDMOサービスを開始しています。

PALLと3Mは、単純なフィルトレーションやDepth Filtration (ハーベスト時の細胞除去)には強みがあるようです。
- MerckMillipore
  - Sterile filtration
  - Depth filter
  - Tangential Flow Filtration
  - TFF System
BIOLOGICS
気になる企業 MerckMillipore – ろ過膜の総合メーカー [2020/06/26]

2020年6月26日

Post Views: 239 MerckMillipore 限外ろ過膜によるTFF技術は、最初にMillipore社が開発したと記憶しています。当時、Hollow fiberで1週間かけて、200Lの培養液をチンタラ濃…
- MerckMillipore
  - Sterile filtration
  - Depth filter
  - Tangential Flow Filtration
  - TFF System
- SARTRIUS
  - Sterile Filtration : source
  - Depth filter : source
  - Tangential Flow Filtration : source
  - TFF System (ambr crossflow) : source
- PALL
  - Sterile filtration : source
  - Depth filter : source
  - TFF membrane and system : is no longer sold (Sartoriusに移管)
- 3M
  - Filter : source
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2020/06/27 Mr.HARIKIRI
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2020年6月27日
気になる企業 – 3M – バイオロジクスの製造におけるMembrane製品 [2020/06/15]
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3M

Filters for Harvestの清澄ろ過に強い
- Innovative Biopharma Solutions : source(2013)
  - Air Filtration
  - Vent Air Filtration
  - In Process Storage (biocontainer)
  - Filtration of Media Components
  - Filtration of Nutrients/Buffers
  - Automated Integrity Tester For Housings And Connections
  - Surface Cleanliness Monitoring
2020年6月15日
[Bio-Equip] シングルユース培養装置の簡単な説明- Biostat STR Generation 3 and Biobrain automation Platform [2020/06/01]
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BiostatSTR(R)

BiostateSTR(R)バイオリアクターは、シングルユースバイオリアクターバッグ (FlexsafeSTR(R))として50L~2,000Lが適用可能です。
- 高い攪拌効率
- 統合分光ボート
- 組込可能オプション
  - RepligenのXCell(TM) ATF cell retention デバイス
  - BioPAT(R)プロセス制御ツールとソフトウェア
- 生産スケール間の技術移転の簡素化
- Delta V(TM)システム(EMERSON社製)との接続
Delta V(TM) システム(EMERSON社)
DeltaV システムには、バッチ、高度制御、変更管理、エンジニアリングツール、診断などの機能が統合されたファクトリーオートメーション・システム
https://www.emerson.co.jp/ja-jp/automation/control-and-safety-systems/distributed-control-systems-dcs/deltav-distributed-control-system

The New Biostat STR® Generation 3 and Biobrain Automation Platform
https://www.sartorius.com/en/products/fermentation-bioreactors/single-use-bioreactors/biostat-str?gclid=Cj0KCQjwjoH0BRD6ARIsAEWO9DvSI0sf2VuzHfzycYUu3MV_6p8_Izl8MQzx9jyAVmj9ev1byDt2z0oaAh07EALw_wcB
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2020/06/01 Mr.HARIKIRI
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2020年6月1日
[Bio-Raw Material] Protein A resinの簡単な説明 [2020/06/01]
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Bio-Raw Material-Resin

Protein A Column

抗体を産生株した培養液は、清澄ろ過してから、Protein AカラムによるBinding/Elutionモードで抗体のアフィニティ精製を行う。

注意しなければならないこと
- 電気泳動では、抗体の染色バンドのみが確認できるので、精製度は高いと思われがちであるが注意が必要
- HCP、HCDは多量に含まれている。そのような理由から、精製とは呼びにくく、キャプチャリング(capturing)工程と呼ばれる
- 次工程として、少なくとも、ハイドロキシアパタイトやAEXを実施すべきである。
GE Healthcare, Mabselect SuRe

Mab Select SuRe

Amsphere A3
2020年6月1日

[Bio-Material] ポリッシング用精製担体 – CHT (セラミック・ハイドロキシアパタイト)とは、BIO-RAD – ID9865

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CHTについて

BIO-RAD製品
通常は、針状結晶で脆い結晶性ハイドロキシアパタイト(リン酸カルシウム)を、ある程度の結晶サイズに整えて、それを集めてある程度の粒子サイズにし、焼結することで物理的に強固にした製品
製品名は、CHT セラミックハイドロキシアパタイト、(Ca₅(PO₄)3OH)₃
精製が困難な蛋白質などのポリッシング用担体

結晶ハイドロキシアパタイト

(Ca₅(PO₄)3OH)₂
リン酸カルシウムの一種です
5つの 2- カルシウム (C-sites) と 2 つのヒドロキシル含有 3- リン酸 (P-sites) が反復する幾何学的なパターンで配置
本材料の電子顕微鏡像では、反復する六方晶構造
六角面がCaが配置されているため、陰イオン交換作用がある
円柱面は、リン酸が配置されているため、陽イオン交換作用がある

CHT製品

2 タイプの CHT セラミックハイドロキシアパタイト
タイプ I およびタイプ II は 3 つの粒子サイズ、20、40、および 80 µm
どちらのタイプも結晶性ハイドロキシアパタイトと同等の溶出特性を持つが、いくつか重要な違いがあります。

400°C で焼結したタイプ I は、より高いタンパク質結合能を示し、酸性タンパク質に対してより優れた容量を有します
700°C で焼結したタイプ II は比較的低いタンパク質結合能を有しますが、核酸および一部のタンパク質の分解能に優れます。また、アルブミンとの親和性が非常に低く、多くの種および綱の免疫グロブリンの精製に非常に適しています。

ヒドロキシアパタイトには、正電荷を持つカルシウムと負電荷を持つリン酸基の 2 種類の結合部位があります。これらの部位は、マトリックスの結晶構造を介して定期的に分配されます。溶質種は主として、リン酸基を介した陽イオン交換および/またはカルシウム原子を介した金属アフィニティーによって相互作用します。
CHT セラミックハイドロキシアパタイト Type II 担体, BIO-RAD
https://www.bio-rad.com/ja-jp/product/cht-ceramic-hydroxyapatite-type-ii-support?ID=a642d16e-5ca8-4981-acf2-a57271984632

製品タイプ別

Type	Particle Size (μm)	焼結温度(℃)
I	20	400
I	40	400
I	80	400
II	20	700
II	40	700
II	80	700

仕様書

機能グループ	Ca²⁺、PO₄^3-、OH
さまざまな粒径が使用可能	20、40、および 80 µm (公称値)
推奨される線流速	50 ～ 1,000 cm/時
動作 pH 範囲	6.5–14
化学的適合性 (>24 時間)	1 M NaOH、8 M 尿素、8 M 塩酸グアニジン、エタノール、メタノール、100% アセトニトリル
再生	0.4 ～ 1.0 M リン酸バッファー、0.5 M リン酸ナトリウム pH 7 リン酸 3 ナトリウム 1.0 M、pH 11 ～ 12
消毒	1 ～ 2 N NaOH
オートクレーブ滅菌 ( 121µC、20 分)	はい
充填密度 (g/ml 充填ベッド)	0.63 g/ml
	タイプ I	タイプ II
動的結合能	>25 mg リゾチーム/g	>12.5 mg リゾチーム/g
標準的な IgG 結合能 (500 cm/時の場合)	25 ～ 60 mg/ml	15 ～ 25 mg/ml
公称孔径	600–800 Å	800–1,000 Å
最大動作圧力	100 bar (1,500 psi)	100 bar (1,500 psi)

セラミックヒドロキシアパタイトの特徴

	タイプ I	タイプ II
観察された IgG の動的結合能	25 ～ 60 mg IgG/ml CHT*	15 ～ 25 mg IgG/ml CHT**
標準的な線流速の範囲	50 ～ 1,000 cm/時
pH 安定性***	6.5 ～ 14 pH
ベース安定性	1 N NaOH で 21 か月以上
再生	500 mM リン酸ナトリウム、pH 7
	リン酸 3 ナトリウム 1,000 mM、pH 11 ～ 12
オートクレーブ滅菌 (バルク)	121°C、リン酸バッファーに 20 分、pH 7
消毒	1 ～ 2 N NaOH
推奨されるカラム保管法	0.1 M NaOH
有効期限 (ドライ、未使用原料)	乾燥し、密閉され、室温で 85 か月保管

* 40 µm 粒子、300 cm/時、5 mM リン酸ナトリウム、pH 6.5
** 40 µm particles, 300 cm/hr, 5 mM sodium phosphate, pH 6.5
*** pH 5.5 ～ 6.0 については、セクション 3.1.1 バッファーおよびテーブル 1 を参照してください

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2020/02/20 Mr.はりきり
2020/07/29 文言整備

2020年2月20日

[Bio-Edu] インスリン: Insulinの製法 – ID9405
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インスリン

http://www.madehow.com/Volume-7/Insulin.html

insulinは、preproinsulinから酵素による分解を受けてproinsulinとなり、更にある酵素により22個のアミノ酸(A鎖)と30個のアミノ酸(B鎖)に分解され、2本の鎖がSS結合してinsulin (5,807Da)となり完成する。
- preproinsulin →
- proinsulin →
- insulin (2本鎖)
生産

遺伝子組換えによる製造において、製造メーカーにもよるが、以前は、proinsulinを遺伝子組み換えで製造し、別途製造した酵素によりproinsulinを切断してinsulinにする方法が使われていたようで、最近は、A鎖とB鎖を別々に組換え大腸菌で製造し、それぞれを混ぜてco-refoldingすることでfoldしたinsulinを得ているものもあるようです。この条件の詳細についても製造メーカーの技術の見せ所であり、当然、バリエーションが存在しているでしょう。このバリエーションが研究者・技術者の腕の見せ所ですね。

その他、酵母による分泌系・培養→精製・活性化の手順も使い得るでしょうが、酵母の場合、酵母由来の糖鎖の付加の問題が厄介なので、シンプルに大腸菌で生産するのが戦略的には間違いないと考えられます。

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2020/02/14 Mr.HARIKIRI
2021/10/23,文言整備
2020年2月14日
[Bio-Material] バイオロジクス・3Mの清澄ろ過膜 – Zeta Plus – □ID9266 [2020/02/12]

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https://www.3mcompany.jp/3M/ja_JP/company-jp/all-3m-products/~/3M-Zeta-Plus-吸着デプスフィルターディスク-SPシリーズ/?N=5002385+8711017+3290374979&rt=rud

2020年2月12日

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バイオ医薬品

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ウイルス除去フィルター

競合品

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Pre-packed Column

Membrane/System

3M

BiostatSTR(R)

Bio-Raw Material-Resin

Protein A Column

注意しなければならないこと

CHTについて

結晶ハイドロキシアパタイト

CHT製品

製品タイプ別

仕様書

セラミックヒドロキシアパタイトの特徴

インスリン

生産

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