![気になる企業 – JHL Biotech – バイオCDMO [2021/09/26]](https://harikiri.diskstation.me/myblog/wp-content/uploads/2019/10/B4F24978-42E9-477E-92B0-94605AEBEAB4.jpeg)
JHLが開発する4つのBiosimilarの開発品は、1つはPhase 1、3つはpre clinical段階です。台湾としての国策もあり、CDMOサービスに加えて、Biosimilarを開発しています。成功事例であるEirGenix社は、SandozとのBiosilimar開発で提携し、開発品がPhase 3に進めて、成功事例を追いかけています(2020/07現在)。
KUBio Modular Manufacturing Solution Is Based on Single-Use Bioprocessing Technology (2016) – Genetic Engineering & Biotechnology News –
JHL Biotech Opens Biosimilars Facility
https://www.genengnews.com/magazine/275/jhl-biotech-opens-biosimilars-facility/
JHL BiotechがGEヘルスケアと提携、武漢のバイオ医薬品製造施設の建設進む (2016)
中国武漢のBiolake地域でのJHL BiotechのJHL-1バイオ医薬品製造施設の機械部分の工事が完了
https://kyodonewsprwire.jp/release/201602268338
台湾JHL Biotech社、研究センターに、GE製のバイオ医薬プラントを設置 (2013) – 日経バイテク –
台湾JHLにはFlexFactory, 武漢 BiolakeにはKUBio
https://bio.nikkeibp.co.jp/article/news/20131205/172713/
以下のリンクを辿れは、アニメーションでKUBioについて解説があります。
The story of KUBio
https://www.cytivalifesciences.com/apps/kubio/index.html#ongoing
2020/07/12 Mr.HARIKIRI 2021/09/26,追記(KUBio関連リンク)
WuXi builds revenues, capacity as competition boils among Asian CDMOs, 2019/08 – fiercepharma.com –
https://www.fiercepharma.com/manufacturing/wuxi-builds-revenues-and-capacity-as-competition-boils-among-asian-cdmos
編集履歴 2020/07/12 Mr.HARIKIRI
![[用語] biosimilar ; バイオシミラー](https://harikiri.diskstation.me/myblog/wp-content/uploads/2021/02/80F3D755-3019-49C6-BDAE-47D137C87826.jpeg)
biosimilar; バイオシミラー : バイオロジクスの後発医薬品。低分子医薬でもバイオ医薬でも後発品は先発品の特許が切れると後発品が市場に出てくるが薬価は先発品よりも低く抑えられる。これにより日本の場合、後発品に置き換わり易なっている。政策として医薬品の薬価はある一定期間が過ぎると何年かおきに薬価が引き下げられる。この制度は新製品の開発圧力である。
後発品でもバイオシミラーを開発するには低分子医薬と比較して数倍から10倍のコストが必要であるため、バイオシミラーの開発は大手企業に限定されている。
編集履歴 2020/07/12 Mr.HARIKIRI 2024/01/17 追記(後発品について)
Celltrion Amps Up Its Biosimilar Launch Schedule, 2020/01 – JP Morgan Healthcare Conference in San Francisco –
https://www.centerforbiosimilars.com/conferences/jp-morgan-2020/celltrion-amps-up-its-biosimilar-launch-schedule
編集履歴 2020/07/12 Mr.HARIKIRI
2019年の売り上げ。
AMGEN Press Release
http://investors.amgen.com/news-releases/news-release-details/amgen-reports-fourth-quarter-and-full-year-2019-financial/
Amgen Reports Fourth Quarter And Full Year 2019 Financial Results, AMGEN – サイトより
AMGEN
PIPELINE 2020/06
https://www.amgenpipeline.com
編集履歴
2020/06/19 はりきり(MR)
2020/06/24 追加(RocheのBiosimilar戦略, 2015版)
PfizerのBiosimilarの売り上げは、約319億円(2016)から約1,000億円(2020)に伸長し、その後、2027には、6,000億円を見込むForbes。
FDA-Approved Biosimilar Products
AMGEN サイト – より
https://www.amgenbiosimilars.com/products/approved-products/
日本でPfizerが知れ渡ったのは、新型コロナウイルスのワクチンを最初に日本で承認されたことでしょう。Pfizerは、日本での製薬会社の最大手である武田製薬工業よりも、何倍もある大きな製薬会社です。
新型コロナウイルスのmRNAワクチンでは、BioNTechと共同で開発しました(2021/12/04 by Mr.Harikiri)。
PFIZER REPORTS FOURTH-QUARTER AND FULL-YEAR 2019 RESULTS
https://investors.pfizer.com/investor-news/press-release-details/2020/PFIZER-REPORTS-FOURTH-QUARTER-AND-FULL-YEAR-2019-RESULTS/default.aspx
新しいバイオロジクスの製造工場を作っている(Pfizer site, 2019)
PfizerのPipelineの検索サイト
PfizerのBiosimilarの売り上げは、約319億円(2016)から約1,000億円(2020)に伸長し、その後、2027には、6,000億円を見込むForbes。
Pfizerサイト – より
https://www.pfizerpro.com/product/biosimilars/hcp
2020/06/19 はりきり(MR) 2020/06/24 追加(RocheのBiosimilar戦略, 2015版) 2021/12/04,追記(新型コロナウイルス ワクチン(mRNA)は日本における最初の承認となった)
Boehringer Ingelheim BioXcellence™ について、概要としてまとめた。
ベーリンガーインゲルハイムBioXcellence™は、バイオ医薬品受託開発および製造サービスを医薬品およびバイオテクノロジー業界に提供する。 高発現システムを含む細胞株や株の開発からプロセス開発、大規模製造、Fill＆Finishまでの幅広いサービスにより、抗体、組換えタンパク質、非抗体の足場、fabフラグメント、哺乳類細胞培養または微生物発酵システムのpDNAの生産が含まれる。
サイトの情報では、Biosimilar製品について記載してが無いこと、ただし、Biosimilarの重要性についての記載があること、からBiosimilarに関わるCDMOサービスの提供でBiosimilarに関わっていると考えられる(はりきり(Mr))。
BI-HEX(R) CHOK1、6m for cell line preparation、 scale up capacity from 80 to 15,000L, >300,000L total bioreactor, LIMS (Laboratory Information Management System)
https://www.bioxcellence.com/our-business/mammalian-cell-culture
Shanghai Bolinge Yingehan
Boehringer Ingelheim, Fremont, CA
Birkendorfer Str, 65 (ドイツ)
<center.大規模商用製造が必要となり、その技術移管は、移管元と移管先であるBOEHRINGER INGELHEIMとで密にコミュニケーションしながら行われる。
グローバルおよび学際的なチームで働く経験豊富なスタッフが、お客様から直接商業プラントへの技術移転を促進します。 ベーリンガーインゲルハイムは、無数の成功した移転の実績により、世界中の患者の利益のためにお客様への供給を確実に確保しています。ホワイトペーパー(2019)を参照。
末尾にリストしている参照文献もとに取りまとめた。
顧客から当社の施設への多くの移転において、移転を成功させるために重要な要素が数多く明らかになりました。 移管の初期段階でこれらの側面を考慮し、移管計画でそれらを反映すると、成功の可能性が大幅に高まります。 以下のセクションでは、これらの要素のうち最も重要なものについて詳しく説明します。
•共同プロジェクトチームとガバナンス構造
• 役割と責任
•事前のドキュメント交換
•ギャップ/リスク分析と軽減
•プロジェクト管理：タイムラインとマイルストーン
• 学んだ教訓
技術移転を成功させるには、キックオフミーティングの前、または少なくとも移転フェーズの最初に、関連するすべてのドキュメントを交換する必要があります。
チームは、個々のワークパッケージを実装するために、ドキュメントを確認して準備する必要があります。
通常、顧客は、ベーリンガーインゲルハイムが評価および交渉フェーズの開始点として提案をまとめることができるように、いくつかの（基本的な）情報を提供しています。 ただし、この情報はあまり詳細ではなく、移転を成功させるためにドナーサイトで現在開発および実装されているため、プロセスを理解するには不十分です。 特にベーリンガーインゲルハイムチームは、詳細な設備適合を実行し、潜在的なギャップを特定して議論し（ギャップ分析の章を参照）、ベーリンガーインゲルハイムのプラントと固有のプロセスをコンパイルするために、その他すべての関連トピックの詳細な理解を得る必要があります。
たとえば、次のドキュメントは通常、顧客から要求されます。
プロセス移転のもう1つの重要なステップ
上記の側面に加えて、プロセス移転の初期フェーズについての共通の理解だけでなく、プロジェクトの完全な概要も不可欠です。 高レベルの作業パッケージ内の個々のサブタスクのわずかな遅延は、多くの相互に関連し、時間をずらしたアクティビティにより、全体的なタイムラインに大きな影響を与える可能性があります。 プロジェクトマネージャーは、サブチームリーダーと共に、これらの落とし穴を認識し、タイムラインと変更への対処方法を定期的に更新する必要があります。次のフェーズに入る前に、プロジェクトのチームワークと進捗状況を確認するためのマイルストーンを実装する必要があります。 通常、作業パッケージは時差があり、タイムラインが圧迫されているため、次のフェーズを開始する前に1つのフェーズを完全に完了するのに十分な時間はありません。 ただし、重要なアクティビティが開始される前に（エンジニアリングランや検証ランの解凍など）、運営委員会の関与を伴う対面会議での共同チームレビューをスケジュールする必要があります。
技術移管の期間は、20ヶ月、製造のInplementationに5ヶ月, 分析のInplementationに10ヶ月, 1st large runに5ヶ月, 3 batch conformance runに6ヶ月, Process validation studyに15ヶ月
細胞株を渡してからProcess Validation Studyが終わるまでの期間は20ヶ月を要するスケジュールとなる
プロジェクトの移管で成功するための鍵は、継続的な改善への取り組みです。 それが、「学んだ教訓」に関するセッションでプロジェクトを完了する動機です。このようなセッションの目的は、繰り返し発生するパターンを特定し、何が効果的で、何がさらに改善される可能性があるかを洞察することです。 両サイドのすべてのチームメンバーは、これらの洞察から大きな利益を得て、それぞれの組織にそれらを取り戻すことができ、各転送が最後よりもスムーズになります。 過去に特定されたいくつかの落とし穴は次のとおりです。
製造技術の移転期間、方法について説明されている
ホワイトペーパー(2019)
Whitepaper: Basis for a fast and successful project transfer
最近で20の上市、280,000L Total capacity bioreactor in global network
https://www.bioxcellence.com/our-business/mammalian-cell-culture
We work with 15 of the world’s Top 20 pharma and many innovative biotech companies
https://www.bioxcellence.com/about-us/our-customers
2020/06/02, Mr. Harikiri
2022/11/16, 地図(プラグインからGoolgeMapコードに変更)
2020年現在、Novartisは、遺伝子治療(AveXisのZolgensma)とデジタルヘルスのリーダー。
Novartis delivered strong sales growth, margin expansion and breakthrough innovation launching five NMEs in 2019. NOVARTIS -サイトより
https://www.novartis.com/sites/www.novartis.com/files/q4-2019-media-release-en.pdf
ノバルティス（Novartis International AG）は、スイス・バーゼルに本拠地を置く、国際的な製薬・バイオテクノロジー企業である。スイス証券取引所、ニューヨーク証券取引所上場企業（SIX: NOVN、NYSE: NVS）。チバガイギー社(Ciba-Geigy)とサンド社(Sandoz)という、スイスを拠点とする製薬会社2社の合併によって1996年に設立されたwikipedia
Geigyは、元は化学薬品・染料を扱う貿易会社(18世紀中頃)。Cibaは、染料の生産(1859)、Sandozは、化学薬品会社(1886)でした。更に、化学薬品製造部門を分離して、製薬会社賭してのノバルティスになりましたノバルティスの歴史
編集履歴 2020/05/30 Mr.HARIKIRI 2020/06/24 追記(売り上げ)
Sandozは、Novartisグループのジネリック事業部門である。
https://www.novartis.com/sites/www.novartis.com/files/novartis-pipeline-2019-annual-report.pdf
| mAb name | Project enterd~Potential indication – current phase – Planned filing dates | |
| canakinumab | Anti-IL 1 beta | 2017~2nd line non-small celllung cancer – P3 – 2021 2017~1st line non-small cell lung cancer – P3 – 2021 2017~Adjuvant non-small cell lung cancer – P3 – 2022 |
| iscalimab | Anti-CD40 | |
| secukinumab | Anti-IL17 | 2015~Non-radiographic axial spondyloarthritis – US/EU(Reg) 2015~Psoriatic arthritis head-to-head study vs Humira – P3 – 2020 2015~Ankylosing spondylitis .. – P3 – 2022 2017~Hidradenitis suppurativa – P3 – 2022 2018~Glant cell arterits – P2 – >=2024 2019~Lichen planus – P2 – >=2024 |
| TBD | Anti-thymic stromal lymphopoietin | 2018~Severe asthma – P2 – 2023 |
| ofatumumab | Anti-CD20 | 2015~Relapsingmultiple sclerosis – US/EU(Reg) |
| spartalizumab | Anti-PD-1 | 2017~ Metastatic BRAF V600+melanoma – P3 – 2020 2017~Metastatic melanoma (combo) – P2 – 2023 |
| ligelizumab | Anti-IgE (high affinity) | 2017~ Chronic spontaneous urticaria/chronic idlopathic urticaria – P3 – 2021 |
| brolucizumab | Anti-VEGR single-chain | 2019~Neovascular (wet) age-related macular – US Reg, EU Registration 2017~Diabetic macular edema – P3 – 2021 2018~Retinal vein occlusion – P3 – 2023 2019~Proliferative diabetic retinopathy – P3 – 2023 |
| lanalumab | Anti-BAFF (B-cell-activating factor) | 2016~Autoimmune hepatitis – P2 – >=2024 2015~Primary Sjogren’s syndrome – P2- >=2024 |
| omalizumab | Anti-IgE | 2017~Nasal polyps US/EU – Reg.(2017) 2019~Food allergy P3 – Reg(2021) |
遺伝子治療事業部門は、AveXisです。
製品
2022年までに、40の新しい希少疾患治療薬が見込まれる。製造スロットの確保は、18ヶ月の待ち時間に直面している
PfizerとNovartisが率いる11の製薬会社は、2018年以降、遺伝子治療の製造に関する投資額を20億ドル確保している
遺伝子治療用医薬製造プラントの建設のめたに、Pfizerは6億ドル、Novartisは5億ドルを確保。これらの対応は、製造コストの削減と、時間の節約のためと言います。更には、まだ未知のことが多いい遺伝子治療用の製造方法を保護し、FDAの注文に即応することが狙いです。
*1: デュジェンヌ治療薬開発のSarepta Therapeuticsは、臨床試験を延期しており、その理由は、製造の一貫性についてのFDAからの質問を避けるためと言われている。
患者一人当たりの治療費は、100万ドルを超える額は妥当であると言われている。
一方で、AveXis部門のデータ改竄についてのFDAの対応もあったように、FDAは規則を厳格に監視しています。
Pfizer, Novartis lead $2 billion spending spree on gene therapy production (ファイザー、ノバルティスが遺伝子治療の生産に20億ドルを費やす) – REUTERS(ロイター) 2019/11/27
https://www.reuters.com/article/us-genetherapy-novartis/pfizer-novartis-lead-2-billion-spending-spree-on-gene-therapy-production-idUSKBN1Y11DP
https://www.sandoz.com/our-work/biopharmaceuticals/sandoz-biosimilar-portfolio-and-pipeline
ノバルティスグループのジェネリック事業部門のトップカンパニー。
台湾のEirGenixとのStrategic Partner連携により、trastuzumabのbiosimilarを開発しており、2019/12現在、Phase 3である。
| Biosimilar by Sandoz GmbH | Original | Approved date~Country |
| Rixathon | Rituximab Anti-CD20 | 2017/06/15~Europe 2017/11~Japan |
| Hyrimoz | Adalimumab (Abee) | 2018/07/25~Europe |
| Zessly | Infliximab Anti-TNFα | 2018/05/18~Europe |
| GP2411 (in house) | denosumab | 2020 – P3 |
| (Biocon) | development in immunology and oncology | n/a |
| (Gan & Lee) | aspart insulins | n/a |
| (EirGenix) | Herceptin trastuzumab(1998,中外製薬) | 2020~P3 |
| (Polpharma Biologics) | nataliumab (Biogen) Anti-integrin α 4(2006) | 2020-P3 |
台湾のBiologics CDMOで、最も技術力のあるCDMOの1つで、且つ、バイオテクノロジー企業です。
その理由として例えば、以下の開発力から分かります。
trastuzumabは、中外製薬がオリジナルで、ハーセプチンという製品名です。Sandoz からの委託契約でtrastuzumabのbiosimilarをin houseで開発しています。2019/4現在、世界11カ国でPhase IIIが実施されています。Sandozとの契約では、Sandozは、中国、台湾を除く全てのグローバル市場において、EirGenixのEG12014の独占的な商業的権利を所得しました。2019/6には、EirGenixは、この契約の成功報酬として$500万を受け取っています。
Sandozは、以下のtrastuzumabのBiosimilar競争に参画しようとしている訳です。
編集履歴
2020/05/29 はりきり(Mr)
以下に、CDMOとしての実力を知るために設備を中心に情報をまとめました。設備については知る機会がなかなかありませんが、EirGenixの設備について、360°で詳細を見ることができます(virtual tour)。
| Service | Summary |
| Cell Line Development | DNA to stable cell line cell line : CHO, NS0, PER.C6, E.coli, Pichia identified in 19 weeks serum-free medium screening platform |
| Cell Banking | cGMP production facilities for MCB and WCB |
| Process Development | 1) Upstream -1. process optimization, troubleshooting, media, feeding, process parameter – mammalian: flask, 2L, 5L, 50L SUB – microbial: 2L, 20L fermentor 2) Downstream -1. experience – mammalian: recombinant protein, fusion and mAb – microbial: inclusion body and soluble, pegylated protein, fusion and Plasmid DNA -2. equipment – LCS: AKTA PRIME, AKTA Pilot, AKTA Avant; column size: 1mL HiTrap to 14cmφBPG column – MF & UF system, UF/DF system,centrifuge of Disc and continuous, tank (316L SS), Homogenizer (Microfluidizer and APV) 3) Formulation -1. preformulation : Lyophilizer, Stability chamber, programmable controlled freezing and thawing system 4) Purity analysis – Three Agilent HPLC, one UPLC |
| Analytical/QC | – method development; method transfer; method qualification and validation; stability testing; Characterization : glycan analysis, glycan profile and ratio, monosaccharide, secondary or more analysis |
| – Item | – Potency/Activity : ELISA, Cell base assay – Impurity : Host cell DNA, Host cell protein, Protein A residue, Others – Biological safety : Endotoxin, Bioburden, Microbial enumeration – Analytical method qualification and validation : Specificity, Linearity & range, Accuracy and precision, LOD/LOQ – Glycan analysis : N and O-linked carbohydrates site and structure: HPLC/UPLC; N and O-linked glycan mapping and ratio : CE, LE/MS; N-glycan ratio : CE, LC/MS – Monosaccharide analysis : HPIC – Secondary and higher order structures: CD (Circular Dichroism), DSC (Differential Scanning Calorimetry), Fluorescence Spectrometer – Heterogeneity analysis : IEF/cIEF, CIX-HPLC |
| cGMP Manufacturing | Mammalian Certificates : 2005(T-FDA), 2014(T-FDA), 2017(foreign manufacturer) |
| – GMP facility (bioreactor), 360 virtual tour | 1st Floor : 10,000ft2 – Media preparation : 50L ~ 700L – 100L/500L SS – 50L/200L/1,000L SUB – Millipore POD and 3M CUNO filtration system – UF/DF (0.1~14 m2) – Column : 3mm ~ 10mmφ, 5cm~60cmφ – one purification room – one final purification room – Washer room and autoclave room – 2 x 2,000L SUB in northern part of Taiwan |
| – experience | Basically, clinical trial – Anti-IL20(CHO, PER.C6) – Anti-HSV (CHO) – Anti-TNFα(CHO) – Bio-similars (CHO |
| cGMP Manufacturing | Microbial Certificates : 2013(T-FDA), 2014(T-FDA), 2017(foreign manufacturer) |
| – GMP facility (bioreactor) | 5th Floor : 4,000ft2 – cell banking area (provide maximum 400 vials/batch) – inoculation suite – fermentation & harvest suite – – fermentor 20L/100L fermentor – – mixer tank 100L/200L/400L – – homogenizer 10L/hr, 100L/hr – purification suite – – UF/DF 0.5 ~ 5 m2 – – Centrifuge 10~100L semi-continuous – – Column 3mm ~ 6mmφ, 7cm ~ 45cm – bulk fill room – buffer preparation room – wash & autoclave room |
| – experience | – recombinant proteins – – soluble protein, Pichia – – complexes soluble protein, E.coli – – Pegylated proteins inclusion body, E.coli – Protein vaccines – – soluble protein, E.coli – Bio-similars – – Inclusion body, E.coli – Plasmid DNA (E.coli) |
| Special | Antibody Drug Conjugate (Four ADC commercial >60 in clinical in world situation) |
| – Strategic partner | Formosa Laboratories (58 chemists, 9 process patents) – high potency drug manufacturing – 2000L scale of APIs manufacturing – 50~1000L SS Reactor – 50~1000L chromatography column – Isolator (glove box) – 280L Falling Film Evaporator |
| – Linkers by partner | Linkers are key component in ADC EirGenix has partners with the leading linker development companies |
編集履歴 2020/05/2o Mr.HARIKIRI
![[用語] アルツハイマー病 – ID23708](https://harikiri.diskstation.me/myblog/wp-content/uploads/2020/04/3B0F6B20-C23B-4F1D-B1A1-3A84BAB8DADD.jpeg)
