カテゴリー: BIOLOGICS

新型コロナワクチン開発、日本はどうする?[2020/06/07]
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GDPの1位と2位は先行
国の豊さを知る指標としてGDPがある。2018年のGDPは、アメリカが2220兆円、中国が1443兆円、日本は、536兆円である^source。人口は、それぞれ、3.29億人、14.3億人、1.27億人である^wiki。
アメリカのと中国のGDPは、世界1位と2位であり、それぞれの国のベンチャー企業である、ModernaとCanSinoは、新型コロナウイルスのmRNAワクチン開発でフロントランナーとして駆けている。
Modernaは、2020/04/16, Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA, 米国生物医学先端研究開発局)から最高4億8,300万ドル (約500億円)助成金の供給が決まっており、商用製造を見据えたパートナーとしてCMOの優であるLonzaと提携したことも発表されている。資金は潤沢、用意は万全のようだ。
一方、CanSinoは、アメリカの企業である製剤処方の技術を持つPrecision NanoSystemsとの提携を発表している。CanSinoは、自社のmRNA技術、Precision NanoSystemsは、mRNAの製剤技術であるLNP(脂質なの粒子)組成開発能力と自動製造システムを、それぞれ持ち寄り臨床試験を進めている。CanSinoのマーケットは、日本を除くアジア圏、Precision NanoSystemsは、その他の国々の権利を有する。
Moderna、CanSinoは、それぞれ、2020/03に新型コロナウイルス・ワクチンの臨床試験に入っている。
さて、日本では、どれだけのベンチャー、技術に助成できるのか?
2016年、武田製薬は、2016年にジカ熱の治療薬開発にBARDAから3億1200万円(337億円)の助成を受けると発表している^source。
日本のベンチャー企業からすれば、投資をしてほしいのだか、日本政府としては、それだけの技術があるのかが心配であろう。その場合、技術の目利きが無いと投資は出来ないか、小額になっていまうのが関の山だ。しかし、そもそも、開発資金がないと技術の磨き上げはできない。鶏と卵であるが、最終的には、資金提供者がリスクを負うべきと考える。
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2020/06/07 はりきり(Mr)
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2020年9月19日
[Bio-Equip] – Univessel Glass [2020/09/19]
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Sartoriusのガラス培養装置
- 1L, 2L, 5L and 10L
- 洗浄が容易
- 容易なハンドリング
- 軽量化
- ジャケット無し
- 2重ジャケット
UniVessel Glass
sartorius stedim biotech
https://www.sartorius.com/download/10340/6/broch-univesselglass-sbi1554-j-data.pdf
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2020/06/20 はりきり(Mr)
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2020年9月19日
[抗体医薬] イラリス; Canakinumab – 高IgD血症として知られている難病治療薬 by Novartis/中外 [2020/06/23]
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最初に
高IgD症候群（Hyper IgD Syndrome：HIDS）は、別名メバロン酸キナーゼ欠損症（Mevalonate Kinase Deficiency：MKD）とも言い、コレステロール生合成経路に関わるメバロン酸キナーゼ（MVK）の活性低下により発症する周期性発熱症候群である。血清IgDが高値である症例が多いことで命名がなされているが、本邦での初診時にIgDの上昇を認めないことが多い。
Novartisは、IL-1βを標的とした抗体医薬イラリス;canakunumabを持っており、適応症を多数に拡大している。
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2020/06/23 はりきり(Mr)
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適応症
- 以下のクリオピリン関連周期性症候群
  - 家族性寒冷自己炎症症候群
  - マックル・ウェルズ症候群
  - 新生児期発症多臓器系炎症性疾患
- 高IgD症候群（メバロン酸キナーゼ欠損症）
- TNF受容体関連周期性症候群
- 既存治療で効果不十分な下記疾患
  - 家族性地中海熱
  - 全身型若年性特発性関節炎
臨床試験以外の薬理活性など
- IL-1βに結合(解離定数:40pM)することで、受容体に結合した場合のシグナルを抑制する
- IL-1β刺激による皮膚線維芽細胞からのIL-6産生を抑制
- IL-1β刺激による黒色主細胞におげるIL-8のプロモーター活性を抑制
- IL-1βで誘発されるマウス関節空気嚢への好中球浸潤を抑制
- IL-1βで誘発されるラットの発熱を抑制
高IgD症候群（指定難病２６７）
https://www.nanbyou.or.jp/entry/4751
イラリス皮下注射液150mg – Novaritisサイト – より
https://drs-net.novartis.co.jp/siteassets/common/pdf/ila/pi/pi_ila_t_202004.pdf
2020年9月19日
[Bio-Equi] Sterile Filter – Merck Millipore [2020/09/19]
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MerckMillipore Sterile Filter
Labスケールでは、小型のOpticapやMillipacを使用します。
- Merck site
- 種類
  - Durapore 01 μm & 0.22μm filters
  - Multilayer Durapore 0.45μm/0.22μm
  - Durapore Multimedia Filtees
  - Durapore CBR 0.1μm & 0.2μm
  - Charged Urepore 0.22μm membrane filters
- Format
  - Cartridge : 専用のハウジングが必要
  - Capsules :
  - OptiScale Capsule
  - Opticap
  - Millipak
- ジョイント
  - フェルール
  - シリコンチュープ
Millipak
OptiCap
カートリッジ
2020年9月19日
[Bio-Equi] TFF System – Cogent – MerckMillipore [2020/09/19]
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MerckMillipore TFF System
Cogent
タンジェンシャル・フロー・フィルトレーションによるバッファー置換と濃縮を行う機材
- 種類
  - Cognet M1 TFF system source
    運転容量 : 300mL最小
    Bench top
    300mL ~ 100L
  - Cogent μScale TFF system source
    運転容量 : 16mL最小
    Pellicon 3 (88 cm2 cassette, maximum 264 cm2)
    PelliconXL 50(150cm2 maximum)
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気になる企業 MerckMillipore – ろ過膜の総合メーカー [2020/06/26]
2020年6月26日気になる企業 MerckMillipore – ろ過膜の総合メーカー [2020/06/26] はコメントを受け付けていません
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2020/06/26 Mr.HARIKIRI
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2020年9月19日
[Bio-Equi] Depth Filter – MerckMillipore [2020/09/19]
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MerckMillipore Depth Filter
培養終了後の培養液の清澄ろ過、クロマトグラティのロードサンプルろ過によるカラム劣化の保護、など工程間のろ過に使用します。
- Merck site
- 種類
  - Pre-treated feed
    Clarisolve gardes
    60HX : 60μm, Cationic polymer flocculants
    40MS : 40μm, Cationic Polymers such as pDADMAC
    20MS : 20μm, Acid Precipitation
  - Millistak+ HC grades with diatomaceous earth and cellulose
  - Millistak+ HC Pro grades with polyacrylic fiber and silica(synthetic)
  - Millistak+ grades with diatomaceous earth
  - Millistak+ grades with cellulose only
  - Millistak+ grades with activated carbon
    CR40 : Removal of color, contaminants, HCP for Protein A elution pools
- 特徴別
  - Primary clarification
    C0HC, C0SP(synthetic)
    CE
    D0CH, D0SP(synthetic)
    DE
  - Secondary clarification
    A1HC: post tangential flow or depth filtration
    B1HC : post centrifugation
    F0HC : post-centrifugation or pre-treated feed streams
    X0HC, X0SP(synthetic): post depth or centrifugation, for protect chromatography columns
2020年9月19日
[Bio-Equi] TFF – MerckMillipore [2020/9/19]
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MerckMillipore TFF
タンジェンシャル・フロー・フィルトレーションによるバッファー置換と濃縮を行う機材
- Merck site
- 種類
  - Pellicon sigle pass TFF
    循環をせずに一定量のろ液量とスルー量により、連続的に濃縮されたスルーが回収できる
  - Pellicon Capsule
    Ultracel Membrane
    Holder一体型
    Single use TFF
  - Pellicon 3 cassette
    mAb, IgG, Insulin 血漿、ワクチンの処理
    高粘度用
  - Pellicon 2 cassette
    Ultracel
    Biomax Membrane
    Durapore Membrane
Pellicon sigle pass TFF
Pellicon capsule
Pellicon 3 cassette
Pellicon cassetee for high viscosity
Pellicon 2 cassette
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2020/06/26 Mr.HARIKIRI
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2020年9月19日
気になる企業 – Ultragenyx [2020/10/09]
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Ultragenyx Pharmaceutical Inc.
- Headquarter : 60 Leveroni Court Novato, CA 94949, United States
- ホームページ
- クリニカル・ステージ・カンパニー
- 希少疾患をフォーカス
- 2020/01, 同社が保有するアデノ随伴ウイルス（以下「AAV」）ベクターを用いた遺伝子治療薬製造技術を非独占的に第一三共に利用させる契約(技術移転)を締結, source
  - 2025年には、治験薬製造の開始を目指す
  - 契約締結時、1億2,500万USドル、技術移転完了時、2,500万USドルを支払いを受ける
  - 販売ロイヤリティを含む
  - 7,500万USドルの出資も受ける
- 2016/06, 武田薬品との共同研究(戦略的提携) source
  - 武田薬品から特定の疾患領域に関して独占的ライセンスを獲得、共同開発・製品化の独占的オプション権を得る
  - 別途、5年間の共同研究の実施し、両者で合意できた希少疾患についてライセンス取得オプションを有する
  - 武田薬品は、以上で得られた新薬候補の独占的製品化オプション権を日本・アジアで有する
  - 武田薬品から、2回に分けて最大6,500万USドルの投資を受ける
    1回目は、この契約締結後に2,500万USドル相当のUltragenyx社株式に1,500万USドルのプレミアムを付けて購入するとしている
  - 参考) 本契約のクロージングは、1976年制定、ハート・スコット・ロディノ反トラスト法による審査が条件となっている
パイプライン
生物学的製剤
- Crysvita(R) ; ブロスマブ, 承認
  - Xリンク低リン酸血漿 (XLH)
  - 腫瘍誘発性軟骨化症　(TIO)
- Mepsivii (R) ; ベストロニダーゼアルファ, 承認
  - ムコ多糖症7型 (MPS 7)
低分子
- Dojolvi(TM) ; トリヘブタノイン, 承認
  - 長鎖脂肪酸化障害 (FAOD)
核酸医薬
- GTX-102 (2020/11現在)
  - GeneTx Biotherapeutics社との共同開発
  - アンジェルマン症候群(1.2万人~2万人に1人の発症)治療薬
  - 15番染色体(UBE3A遺伝子)に由来する
  - Genomic Imprintingに関わるアンチセンス(UBE3A-AS)が制御していることが知られている
  - GTX-102は、UBE3A-ASを阻害する
  - P1/2 (NCT04259281)、小児5例
遺伝子治療
- DTX301
  - オルニチントランスカルバミラーゼ (OTC)欠損症, Phase 2
    AAV遺伝子治療
    尿素回路障害、アンモニア解毒酵素の遺伝的欠損、血中高アンモニア、全世界で10,000人の患者、80%は遅発性、
- DTX401
  - 糖原病Ia型 (GSDIa), Phase 2
    AAV遺伝子治療
    GSDIaは最も一般的な遺伝性糖原病で、低血糖症を示す
    特定の臓器や組織に糖-コラーゲン複合体を蓄積し、機能障害を生じる。その結果、乳酸アシドーシス発症、腎不全に進行し、乳幼児期に死亡する例がある。
    全世界で、推定患者数は、6,000人
技術
- 希少な遺伝子疾患
- AAVベクターによる遺伝子治療薬の開発に関する技術を持つ
- 生産細胞: HeLa, HEK293
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2020/09/17 はりきり(Mr)
2020/10/09 追記 (これまでの日本企業との提携、パイプライン)
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2020年9月17日
[Bio-Edu] 再生医療・遺伝子治療の市場調査 (amed-再生医療研究課) [2020/09/08]
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再生医療・遺伝子治療の市場調査
日本医療研究開発機構(AMED)の再生医療研究課が、取りまとめた資料が公開されています。
- 調査委託先 : アーサー・ディ・リトル・ジャパン(株)
再生医療・遺伝子治療の市場調査 2020/04/21 – PMDA 再生医療研究課 –
1. 研究開発動向・製品動向の調査と分析、その他医療技術との競合
2. 市場調査と予測
3. 産業化の将来予測と市場獲得シナリオの提案、施策・支援のあり方
https://www.amed.go.jp/program/list/01/02/shijou_chousa.html
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2019/07/21 HARIKIRI(MR) 
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2020年9月8日
[Bio-Education] 薬効薬理試験にはどんなものがあるか
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薬効薬理試験(pharmacology)
医薬品開発には、動物を用いた薬効薬理試験による効力の確認試験が必要です。製造関連の研究者としても、このあたりの知識は持っているべきです。以下には、LSIメディエンス社から、サービス項目を抜粋しました。
source : LSIメディエンス
1.中枢神経系
2. 感染症
- バイオセーフティレベル（BSL）2の動物飼育区域を有している
- BSL2までのウイルス、細菌などの感染実験が対応可能
- インフルエンザウイルスおよび黄色ブドウ球菌（MRSA含む）の受託試験の実施体制を整えている
- 治験センターが所有している臨床分離株の使用可能
- 2.1.1インフルエンザウイルス感染
- 2.1.2黄色ブドウ球菌感染
- 2.1.3MRSA感染
- 2.1.4マラリア感染※マラリアウイルスをご提供いただければ対応可能です．
3.循環器系
4.呼吸器系
5.腎泌尿器系
- 5.1腎炎
- 5.2排尿・結石排尿障害モデルとして、過活動膀胱モデル（OAB：脳梗塞誘発）、間質性膀胱炎モデル（IC：塩酸、シクロフォスファミド、酢酸誘発）、下部尿路障害モデル［LUTS：前立腺肥大（BPH）］、腹圧性尿失禁（SUI）および脊髄損傷モデルがあります。評価法としては、膀胱内圧を測定可能なシストメトリー法と自然排尿により尿流動態を測定するウロフロメトリー法があります。弊社開発の排尿機能測定システムを用いて、継時的に微量排尿の尿流動態の測定が可能です。
  - 5.2.1過活動膀胱
  - 5.2.2脊髄損傷排尿障害
  - 5.2.3間質性膀胱炎（塩酸、シクロフォスファミド、酢酸誘発）
  - 5.2.4下部尿路障害（前立腺肥大症）
  - 5.2.5腹圧性尿失禁
  - 5.2.6膀胱結石（エチレングリコール飲水／アルファロール経口）
- 5.3膀胱痛
- NBZ source
  - NZBマウスはニュージーランドのオタゴ大学の Bielschowskyらによって癌研究のために開発された。 1959年にこのマウスがクームス陽性の自己免疫性溶血性貧血を高率に発症することが判った。その後、NZWマウスとの交雑F1マウスが多彩な自己抗体、特に抗核抗体を生じ、かつヒトSLEにみられると同様の各種のループス病変を自然発症することが発見された。
6. 免疫系（免疫制御）
- 6.1.1抗原感作
  - 抗体産生-当社は「抗体作製業務」、「イムノアッセイ法の開発～検体測定　（GLP対応可）」、「バイオ医薬品の特性試験、保存安定性における測定」、「臨床検体の測定」などの受託ができます。
- 6.1.2全身性エリテマトーデス（SLE）モデル全身性エリテマトーデス（SLE）は、全身の臓器に原因不明の炎症が起こる自己免疫疾患の一種であり、膠原病の1つとして分類されています。MRL/lprマウスおよびNZBWF1マウスは共にSLE様のループス腎炎を自然発症することで知られており、SLEモデルとして汎用されています。
- 6.1.3乾癬モデル尋常性乾癬は、慢性の皮膚角化疾患であり、典型的な症状として赤い発疹とその上に白色の鱗屑（皮膚上皮の角質細胞が剥がれ落ちたもの）を伴う発疹が認められます。症状が目に見える形で現れるため、QOLを著しく低下させる疾患です。
  当社はマウスを用いて抗ウイルス剤であるイミキモド誘発尋常性乾癬モデルの作製し、被験物質の薬効評価することが可能です。
- 6.1.4慢性GVHDモデル
7. 血液系
- 7.1.1鉄欠乏性貧血（瀉血）
- 7.1.2in vitro 血小板凝集試験血小板凝集作用は血液凝固のために重要な機能ですが、血栓などを発生させることで脳疾患や心疾患など重篤な状態を誘発させる場合があります。血小板凝集試験は血小板凝固薬などの評価に汎用されています。
8. 炎症・アレルギー
- 8.1炎症・浮腫
- 8.2アレルギー反応
- 8.3結膜炎アレルギー性結膜炎では、花粉症などの抗原によるアレルギー反応により、かゆみ、結膜の腫脹、目やになどの分泌物が生じます。弊社はDNP-Ascaris、OVAおよびブタクサなどのアレルゲンを用いた抗原抗体反応によるモデルを有しています。
- 8.3.1OVA誘発（アレルギー性）結膜炎
- 8.3.2DNP-アスカリス誘発（アレルギー性）結膜炎
- 8.3.3ブタクサ花粉誘発（アレルギー性）結膜炎
9. 消化器系
10. 皮膚
- 10.1創傷治癒
- 10.2シミ（美白）
11.糖・脂質代謝系
- 11.1糖尿病・肥満
- 11.2高脂血症・動脈硬化
12.がん（担がん）
各種ヒト、マウスおよびラットがん細胞株を移植した担がん動物を作製し、薬の抗腫瘍効果を評価します。バイオセーフティレベル（BSL）2の細胞株の使用が可能です。移植部位は皮下、腹腔内および同所（脳内、胃、膵臓、子宮、前立腺等）が可能です。免疫不全動物として、ヌードマウス、ヌードラット、SCIDマウス、NOD SCIDマウス及びNOGマウス等の経験を有しています。
- 12.1ヒト腫瘍細胞株皮下移植・腹腔内移植・同所移植
- 12.2マウス腫瘍細胞株皮下移植・腹腔内移植・同所移植
- 12.3ラット腫瘍細胞株皮下移植
- 12.4転移 -肺転移、肝転移血行性肺転移モデル、自然肺転移モデル、経脾肝転移モデルなどの実績があります。ヒト大腸がん細胞株HT-29を用いた経脾肝転移モデルは、自然転移モデルと比較して再現性に優れています。
- 12.5ウサギVX2がん移植 -肝、腎、脾、胃、腸、筋、皮下ウサギVX2がんは主に肝臓がんのモデルとして使用されています。投与はヒトの血管造影法に準じた固有肝動脈への動脈内投与により行います。腫瘍の大きさ、病理解析およびエコー観察による評価が可能です。
- 12.6ウサギVX2がん転移 -肺、肝、脳
13.　In vitro
- 13.1In vitro抗腫瘍試験（各種細胞）各細胞バンクから入手したがん細胞株などを用いて、薬の抗腫瘍効果を評価します。60以上の細胞株の使用経験があります。細胞生存率が50%となる濃度（IC50）等にて評価します。Cell Counting Kit-8やCell Titer Gloなど種々の検出法（比色法、蛍光法、発光法）による評価が可能です。
- 13.2クロット溶解試験（各種動物血液）
- 13.3初代細胞を用いる細胞傷害性試験（肝実質・副腎皮質・神経細胞）初代細胞を用いて薬の細胞傷害性を細胞逸脱酵素や細胞生存率をもとに評価します。肝実質細胞（ラット、イヌ、サル）、副腎皮質細胞（ラット、モルモット、イヌ、サル）、神経細胞（ラット）、シュワン細胞（ラット）、ライディッヒ細胞（ラット）の経験があります。
- 13.4血小板凝集試験（各種凝集素）
- 13.5ADCC（Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity：抗体依存性細胞傷害）活性測定抗体に依存した細胞傷害活性を応用した抗体医薬が数多く開発されています。その活性を評価する方法として抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性測定が知られています。弊社ではサルまたはヒトの末梢血単核球細胞（PBMC）をエフェクター細胞として用いた経験を多数有しています。
- 13.6CDC（Complement-Dependent Cytotoxicity：補体依存性細胞傷害）活性測定（各種細胞）補体に依存した細胞傷害活性を応用した抗体医薬が数多く開発されています。その活性を評価する方法として補体依存性細胞傷害（CDC）活性測定が知られています。弊社では市販のヒトおよびウサギ補体を用いた経験を有しています。
- 13.7遺伝子発現解析測定法：リアルタイムPCR測定法13.8細胞表面マーカー発現解析測定法：フローサイトメトリー法
- NBZ source
  - NZBマウスはニュージーランドのオタゴ大学の Bielschowskyらによって癌研究のために開発された。 1959年にこのマウスがクームス陽性の自己免疫性溶血性貧血を高率に発症することが判った。その後、NZWマウスとの交雑F1マウスが多彩な自己抗体、特に抗核抗体を生じ、かつヒトSLEにみられると同様の各種のループス病変を自然発症することが発見された。
14. その他 (In vivo)
- 14.1育毛
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2020/09/04 Mr.HARIKIRI
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2020年9月4日