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タグ: Safety

  • [用語] ADC : – Antibody Drug Conjugates – 抗がん効果を高める技術 [2023/10/14]

    [用語] ADC : – Antibody Drug Conjugates – 抗がん効果を高める技術 [2023/10/14]

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    ADC

    Antibody-Drug-Conjugatesの略号である．抗体は目的の癌細胞の表面に対して結合力を持つモノクローナル抗体が使用される．ドラッグには，目的の癌細胞を殺すために効果がある毒素が使用される．すなわち，がん細胞への毒素のデリバリーによる効果的な抗がん効果を目指す薬剤の形である．

    ドラッグの結合反応では，タンパク質である抗体(Antibody)と化学物質の毒素である抗がん剤を結合させる結合反応工程が必要である．抗体のどこかにあるアミノ酸のアルギニンがあれば，その高い反応性を利用して化合物を結合させることができる．なければ，抗体の結合活性に影響がでない箇所のアミノ酸をアルギニンに置換するのが一般的である．

    以上，効率的な結合反応と結合量，抗体や抗がん剤の効果を低下させない条件など，医薬品の開発会社の腕のみせどころである．

    Ambrx社

    Ambrx社は，非天然アミノ酸をタンパク質に導入する技術を持っている．その技術により抗がん剤と特異的に反応できる反応基を持つ非天然アミノ酸を抗体の生産時に導入することで，その後精製した非天然アミノ酸を含む抗体に抗がん剤を特異的に結合させてADCを効率よく作ることが可能である．

    Ambrx Inc.

    About | Ambrx

    編集履歴

    2021/10/16,Mr.HARIKIRI
2023/10/09,追記 (ドラック結合反応について)
2023/10/14,追記 (Ambrx社)
  • [用語] CMC; Chemistry, Manufacturing and Control

    [用語] CMC; Chemistry, Manufacturing and Control

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    はじめに

    CMCということば，医薬品メーカーにおける部署に使われている．医薬品開発では，創薬開発を担う研究所が最初に思い浮かぶが，その開発段階として臨床試験に入る前からレイトステージでの工業化検討など，コマーシャルに向けて必要な検討は，研究所では難しい．そこで，専門性を分離させ，CMCという部署がつくられることが多い．

    CMCでは，GMPにも準拠した活動が必要である．なぜなら，臨床試験はGMP準拠で製造された医薬品を使う必要があるためだ．GMPの準拠のしかたも，レイトな開発段階，即ち，コマーシャルに近づいていけば行くほど，GMPへの準拠の度合いは，どんどん強く深くなっていかなければならない．

    コマーシャル品が市販されてからも，cGMPといってcurrent GMP，すなわち，最近の技術・知見なども積極的に自分たちのGMP活動に取り入れていく必要がある．これが医薬品メーカーの責任である．

    CMC

    CMCとは、Chemistry, Manufacturing and Controlの略です。治験薬製造と製造承認申請、商用製造に関わる仕事全判を示している．

    • 原薬・製剤のChemistry(化学): 製造法開発
    • 原薬・製剤のManufacturing(製造): GMP製造
    • 原薬・製剤のControl(品質管理): 品質規格の設定、試験法開発

    編集履歴

    2021/10/13,Hr.HARIKIRI
2023/10/03,追記(はじめに)
  • 気になる企業 — 生物科学安全研究所 (RIAS) [2023/10/15]

    気になる企業 — 生物科学安全研究所 (RIAS) [2023/10/15]

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    RIASと丸紅ケミックス

    2021年、丸紅ケミックスと生物科学安全研究所(RIAS)は，バイオ医薬品や再生医療等製品のウイルス安全性試験，有効性試験の受託サービスを提供するパートナーシップを結んで受託強化を図っいる．

    • 2021年夏よりウイルス安全性評価ガイドライン（ICH-Q5A）に準拠するウイルス否定試験・ウイルスクリアランス試験のBSL3に対応する新ラボでの試験受託と新ラボの監査受け入れを本格的に開始した．
    • 生物科学安全研究所は、動物用医薬品や飼料添加物などの試験研究を行う一般財団法人
    • 狂犬病抗体検査や食品検査などの公益事業も行っている．
    • 動物用医薬品等の開発・承認申請を支援するコンサルタント業務や、生物科学に関する情報発信やシンポジウムの開催なども行っている．

    顧客

    1. 動物用医薬品製造業者
    2. 飼料添加物製造業者
    3. バイオ医薬品開発・製造企業
    4. 再生医療等製品開発・製造企業

    受託サービス

    1. 安全性試験
    2. 有効性試験
    3. 狂犬病抗体検査など(渡航サービス)

    編集履歴

    2021/02/03, Mr.Harikiri
    2023/10/15, 追記(詳細追加)

  • [用語] pharmacovigilance; ファーマコビジランス; 安全性情報管理 [2021/01/19]

    [用語] pharmacovigilance; ファーマコビジランス; 安全性情報管理 [2021/01/19]

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    はじめに

    医薬品の開発が終了し承認審査された直後では、その医薬品の安全性情報は不十分であるため、市販後のPV活動が重要となる。最近では、開発段階から市販後においてもPV活動の実施が求められる時代となった。そのためには、医薬品リスク管理計画(RMP)の作成と実行によりリスク・ベネフィットのバランスを最大化することも重要な活動となってきた。

    スキーム

    1. 科学的安全管理
    2. 薬事関連規制
    3. 日常的なPV業務

    pharmacovigilance; 安全性情報管理

    製薬会社における薬の安全性に関わる業務を意味します。医薬品の適正管理を維持するために、市販後の調査として業務がスタートします。薬が世に出ている限り継続的に情報の収集が行われます。患者に対して広く長く使用することで、臨床試験で認められなかった新たな副作用や効果の発見があります。

    WHOによる定義:

    「医薬品の有害な作用または医薬品に関連するその他の問題の検出・評価・理解・予防に関する科学と活動」

    厚生労働省に対して医薬品や医療機器が承認申請されると製薬会社や医療機器会社は、約1年以内で当局から承認され、製造および市販することができます。その際、当然、日本では薬価、保険点数が付きます。市販された後も副作用などの実態調査が製薬会社の責任のもと実施されます。この活動をpharmacovigilance といいます。

    pharmacovigilanceのもと実施される具体的な手法に、製造販売後調査; Post marketing Surveillance (PMS)があります。

    因みに、承認申請は、厚生労働省に対して行いますが、実際に審査する実施機関は、独立行政法人 医薬品医療機器総合機構（PMDA; Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)です。

    安全性情報管理(PV・ファーマコビシランス)とは

    https://www.tempstaff.co.jp/kmenu52/faq/pharmacovigilance/
    「医薬品に関する有害な作用やその他の問題の発見、評価、理解と予防に関する科学と行動」とWHOによる定義がなされている。

    製造販売後調査(PMS)と医師の役割

    製造販売後調査; Post Marketing Surveillance

    https://japhmed.jp/PM06.pdf

    製造販売後調査(PMS)で新薬の上市後も有効性と安全性を調べます

    https://www.cro-japan.com/clinical_trial/PMS.htm

    医療機器の製造販売後調査の現場と留意点について

    https://www.pmda.go.jp/files/000203239.pdf

    編集履歴

    2021/01/19 Hr.HARIKIRI
  • 気になる企業 — 生物科学安全研究所 (RIAS) [2021/01/03]

    気になる企業 — 生物科学安全研究所 (RIAS) [2021/01/03]

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    RIASと丸紅ケミックス

    2021年より、日本国内でのウイルス安全性試験の受託強化を図る。日本国内の総代理店は、丸紅ケミックス。

    • RIASのウイルス測定関連施設の改修によりBSL2, BSL3対応とする
  • [用語] Safety; 医薬品の製造から出荷における安全性 – どのように確保されているのか – GMP Compliance [2023/10/15]

    [用語] Safety; 医薬品の製造から出荷における安全性 – どのように確保されているのか – GMP Compliance [2023/10/15]

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    はじめに

    医薬品は、GMPというルールに従い、予め定めた方法に従い作業を実施し、予め定めた品質に合致することを確認することで、製品として流通することが許される。直近で、医薬品の他成分混入の事件が報道されたので、ここで改めて、医薬品の安全性は、どのように構築、維持されているのかまとめてみました。

    医薬品の安全性

    医薬品の製造から出荷までの安全性は、どのように確保されているのでしょうか。医薬品は、通常、副作用があるため、厳密な用法容量を守らなければなりません。その前提となっているのは、その医薬品が設定された品質規格の通りに、製品として仕上がっていることです。それは、製造において規定通りに作業が進められることです。それは、使用可能な規格に合致した原材料や装置を使用していることです。それは、適切な作業者が作業に当たっていることです。

    医薬品においてはGMP (Good Manufacturing Practies;適格性製造規範)を守ることが求められます．GMPにおいてコンプライアンス(compliance)とは，医薬品や医薬部外品の製造管理，品質管理，関係する法律や基準に従って業務を行うことを言います．

    GMP Complianceのポイント

    1. 品質部門（QU）に権限を付与し、品質に関する決定を尊重すること
    2. 良好な文書化慣行を維持し、データの整合性を保つこと
    3. 不具合や不適合が発生した場合は、根本的原因を調査し、是正措置を実施すること
    4. 定期的に製品やプロセスのレビューを行い、バリデーションや検証を更新すること
    5. サプライチェーンパートナーの品質管理や追跡機能にも注意を払うこと

    具体例

    • 原材料の受入れ
      • 医薬品の製造に使用する原材料の購入および設定された保管条件で厳密に保管されます
      • 受入試験として、規格通り(品質)のものかどうかの試験をします
      • 受入試験に合格しないものは、廃棄または、返品されます
      • 受入試験に合格し、その後保管されているものでも、使用可能な期限を超えると廃棄されます
      • 返品、廃棄されていない適切な原材料のみが、医薬品製造に使用されます
    • 医薬品の製造
      • まず、作業を実施できる各タスクの各担当者は、適切な教育と訓練を受けていることが必要です。このバックボーンは、教育・訓練の体制が組織化されていることです。
      • 原料を投入して、反応や混合して製造工程を進めます
      • 製造工程は、厳格に設定された「作業指示書」に従い実施されます。予定以外の作業は、基本的には実施してはいけません
      • 目標の品質も最初に設定されています。工程ごとの品質試験が実施され、行程毎の規格幅以内であれば、合格ですが、幅を外れれば、不合格です。
      • 基本的に不合格になれば、それ以降の製造工程は進められずに、廃棄となります。これを製造の失敗と表現することにします。
      • 作業は、「作業記録書」に必要事項のチェック、時刻や観測値および担当者などの情報を記載するようになっています。これをバッチレコードとも言います
      • 作業指示書には、あらかじめ作業の方法、条件などが記載されており、それ以外の追加的作業の実施、作業の省略は、「逸脱」といいます。逸脱は、この製造の失敗原因となる場合もあります。
      • 基本的には、逸脱はあってはなりませんが、品質に大きな影響を与えるものと、そうでないものに分類されて評価されます。
      • 大きな影響を与えると判断されると製造は失敗と判断され、ここで中止となります
      • 各製造工程での品質試験の結果で、軽微な規格値からのはみ出しでは、この製造の結果得られる医薬品の品質に影響があるのかどうかについて明確には分からない場合は、製造は継続されます。最終的に医薬品となった段階での品質試験の結果から判断されることになります
    • 製品の品質試験
      • この製造の結果得られた医薬品は、最初に設定された品質試験項目毎に規格幅と実測値が確認され、下回っても上回っても不合格になります。試験担当はQC部門です。
    • 最終判断
      • 不合格品は、医薬品として流通させてはいけません。廃棄処分など適切に処分します
      • ここで、最終的に医薬品として流通させても良いかどうかを判断する部署は、QA部門です。
      • 以下の文書から総合的に判断されます
        • 原材料の適格性 (バイオロジクスの場合、TSE, BSEなどの情報も必要)
        • 使用する装置、設備、施設 (整備、点検)
        • 製造指図書
        • 作業記録 (予定通りに行われたか? 工程ごとの品質幅、作業時間、逸脱内容、作業実施状況、数値など)
        • 品質規格値
        • 品質試験の結果

    医薬品メーカーのタイプ

    • 原材料を外部から調達して、ミックスして錠剤やボトル製品にするタイプ
    • 上記に加えて、原材料を用いて化学反応をさせて独自の原料を作る工程を持つタイプ

    製薬会社のコンプライアンスに関する5つの失敗を避けるために

    GMP（適正製造規範）とは？わかりやすく解説します！

    編集履歴

    2020/12/25 Hr.HARIKIRI
2020/12/27、追記(医薬品メーカーのタイプ)
2023/10/15, 追記(GMP Complianceについて)
  • [Bio-Edu] バイオ医薬品におけるウイルス・クリアランス試験 – モニターウイルス – 除去率 – [2020/08/23]

    [Bio-Edu] バイオ医薬品におけるウイルス・クリアランス試験 – モニターウイルス – 除去率 – [2020/08/23]

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    はじめに

    Biologics (生物製剤)では、混入する可能性のあるウイルスについてリダクション能力を評価していることが必要であり、商用製品では、製造工程のウイルス・クリアランス試験が必須である*1。臨床サンプルについてもウイルス・クリアランス試験として、1~2種類のモデル・ウイルスを用いて実施されているのが実情である。

    ウイルス・クリアランス試験には、(1) エンベロープを有し比較的耐久性の低いレトロウイルスのモデル・ウイルスとしてX-MLV (MuLV: Xenotropic murine leukemia virus)、(2) エンベロープを持たず小型で耐久性の高いパルボウイルスのモデル・ウイルスとしてMVM (minute virus of mice:MVM = murine minute virus:MMV = Murine parvorirus source)の使用が多い。

    1. MLV (MuLV; MMLV) source:wiki
    2. MVM; Murine Minute Virus, MMV; Mice Minute Virus, Murine Parvovirus
    編集履歴
2020/05/18 はりきり(Mr)
2020/05/25 追記(ウイルス除去工程)
2020/08/23 充実化(ウイルス除去工程)

    製造工程のウィルス・クリアランス試験など、求められる試験 – Eli Lilly and Company, CMC Strategy Forum, Europe, 2018 – より

    Modular Retrovirus Clearance in Support of Clinical Development, Bio-product Research & Development
    ウイルス記号ゲノムエンベロープサイズ (nm)抵抗性
    ネズミ白血病ウイルスMuLV *2single stranded RNA(+)80 – 110低い
    マウス微小ウイルスMVMsingle stranded DNA(-)18 – 24非常に高い
    ウイルスクリアランス事件の課題と事例検討 — 総ウィルスクリアランス指数(LRV)をどこまで追求するか — PDA Journal of GMP and Validation in Japan Vol.7, No.1 (2005)

    MLVのRNAをqPCRで定量

    ウイルス・クリアランス試験

    一般的なウイルス除去工程

    • 培養終了後のハーベスト
      • 清澄ろ過膜にAEXモードを持つフィルター機材を採用している場合は、ウイルス除去効果が期待される
    • Affinity Chromatography
      • 抗体医薬では、Protein Aのアフィニティ・カラムクロマト工程によるウイルス除去効果が期待される
    • AEX Chromatography
      • 陰イオン交換カラムクロマトの不純物除去工程によるウイルス除去効果が期待される
    • CEX Chromatography
      • 陽イオン交換カラムクロマトの不純物除去工程によるウイルス除去効果が期待される
    • Virus reduction Filtration
      • ウイルスの除去を目的としたウイルス除去ろ過工程
      • Planova 20NやViresolveが使用される

    評価方法

    • 除去率(Reduction Level; RL)は、Log10で表記
    • 各工程で、ウイルスの添加回収実験の実施
    • 各工程でのRLの総和を求めて、製造工程全体のクリアランス能力を算定する
    • 細胞アッセイ
    • 動物への投与
    • PCR
    • など

    ウイルス除去率の解釈

    関連するガイドラインには、ウイルスの除去率に関して考慮すべき要因が示されています1)。以下の要因について考慮することで、プロセスステップをウイルスの不活性化/除去において、以下のように見なすことができるかどうかを決定します

    • 有効
    • 適度に有効
    • 無効

    考慮する要因

    1. 使用したテストウイルスの適切性（セクション4を参照/工事中）
    2. 検証研究の設計（セクション5を参照/工事中）
    3. 除去率
      • 4 logまたはそれ以上の削減は、モニターウイルスにおいて明確な効果を示していると言える
    4. 不活化の速度論
      • 不活化は通常、単純な一次反応ではなく、多くの場合、最初の段階が速く、その後に遅い段階があります。 ただし、時間とともに不活性化率が劇的に低下する場合は、不活性化剤の有効性が失われていること、または残存ウイルス画分が不活性化剤に耐性があることを示唆している可能性がある
    5. 不活化/除去の性質
      • および特定のクラスのウイルスに対してのみ選択的かどうか。 プロセスステップは、一部のウイルスに対しては非常に効果的ですが、他に対しては効果がありません。たとえば、S / D処理は、脂質を含むが脂質を含まないウイルスに対しては効果的です
    6. プロセスパラメータの小さな変動に対するウイルスの不活性化/除去の影響は、ステップの信頼度に影響する
    7. アッセイ感度の限界

    何回か試験を実施して、異なる除去率が計算された場合、リスクを考慮して評価するなら低い方の値を採用する。

    ウイルス・アッセイの例示

    ウイルス・アッセイについて、以下の文献から例示として情報を抽出した。ウイルスに応じて感染効率の高い細胞を使用し、用いる細胞の培養に使用する培地についても参考になる。

    Cell

    • S+L- cell line on semisolid agar colony
    • 3T3FL cell for SV assay
    • C-182 cell line, a mixture of apparently normal 3T3FL cells and S+L- cells for MuLV assay

    media

    • McCoy’s 5a medium ( Grand Island Biological Co., Grand Island, N.Y.), 10% FCS and antibiotics
    • Eagle’s minimum essential amino acids
    • 10% FCS, antibiotics, 20mM thymidine
    • (Phenol Redを入れない場合が多い)

    Virus (MLV)

    • Moloney leukemia virus (MLV) from Electro-Nucleonics Laboratories, Inc., Bethesda, Md., as crude tissue culture fluid from MSV infected JLSV9 cells
      • 5 x10E5 FFU/mL to use for the superinfection of S+L- cells.
    • MLV from University Laboratories, Highland Park, N.J., as 10% spleen suspension from MLV-infected mice.
      • to use for the MSV assays as leukemia helper virus

    Virus assays

    • A rapid cell culture assay technique for MuLV
      • induction of foci in S+L- cells with superinfection
    • MSV focus-forming assay
    • Both sample are prepared
      • by freezing and thawing 3 times cells and supernatant fluids together followed by low-speed centrifugation to remove cell debris.
      • stored at -70 C prior to virus assays

    文献タイトル :
    Rescue of Murine Sarcoma Virus from a Sarcoma-Positive Leukemia-Negative Cell Line: Requirement for Replication Leukemia Virus

    追記

    ウイルス液の清澄化は、低いGでの遠心上清、超遠心で濃縮する。

    レトロウイルス・系統樹

    図1(左)の系統樹をもとに、以下詳細にまとめた。

    • レンチウイルス属
      • EIAV (equine infectious anemia virus), ウマ
      • MVV (Mahdi-Visna virus), ヒツジ、ウマ
      • FIV (feline immunodeficiency virus), ネコ(免疫不全)
      • HIV-1
      • SIVAGM
      • HIV-2
    • スプーマウイルス属
      • FFV (feline foamy virus),ネコ,
      • HFV
    • アルファレトロウイルス属
      • ALV (avian leukosis virus),トリ
    • ベータレトロウイルス属
      • MMTV (Mouse mammary tumor virus), マウス
      • JSRV (jaagsiekte sheep retrovirus), ヒツジ,
      • MPMV
    • ガンマレトロウイルス属
      • MLV (murine leukemia virus; マウス白血病ウイルス), マウス
        • E-MLV (ecotropic:同種指向性)
        • X-MLV (xenotropic:異種指向性)
      • FeLV (feline leukemia virus), ネコ
      • GALV
      • PERV (porcine endogenous retrovirus), ブタ
    • デルタウイルス属
      • BLV (bovine leukemia virus)、ウシ
      • HTLV-1
      • HTLV-2
    • イプシロンウイルス属
      • WDSV
      • WEHV-1
      • WEHV-2
    • SnRV

    *2, MuLVは、MLVと同義

    The Retroviridae, 第2巻に、Murin type C virusesは、MuLV又はMLVのことであるとの記載がある。MuLVの中でも異種指向性をXenotropicといい、“X-“を冠する子で同種指向性(ecotropic)と区別している。

    5. 動物由来レトロウイルスの受容体、ウイルス 第 59 巻 第 2 号，pp.223-242，2009

    パルボウイルス・系統樹

    • Proto-parvovirus
      • MVM (minute virus of mice)
    • Boca-parvovirus
      • HBoV
    • Erhthro-parvovirus
      • B19
    • Amdo-parvovirus
      • AMDV
    • Tetraparvorirus
      • BHoV
      • PHoV
      • PARV4_co
      • PARV4_ch
      • PARV4_2
      • PARV4_3
      • PARV4_1
    • Dependo-parvorirus
      • AAV_1
      • AAV_7
      • AAV_8

    *3 Advice<br>パルボウイルスの系統樹

    PARV4: An Emerging Tetraparvovirus

    Maloney murone leukemia virus: MolLVとMurine Leukemia virus: MLVAの違い

    MLVの実験室軽打により病原性が高いウイルス株としてSarcoma 37細胞から単離されたエコトロビックレス炉ウイルスである – 生物多様性影響評価書
    https://www.mhlw.go.jp/shingi/2009/06/dl/s0630-14f_0003.pdf

    感染様式

    レトロウイルスの感染様式

    図1(右)は、レトロウイルスの感染様式を示している。

    先ず、レトロウイルスは、細胞表面に非特異的に吸着し、その後、以下の機構のいずれかで細胞内に進入する

    1. 非特異的吸着
    2. レトロウイルスのエンベロープと細胞表面の受容体が結合

    次に細胞質内に以下の機構により侵入する

    • 直接膜融合
      • エンベロープの構造変化により、エンベロープを除くウイルス様粒子が、細胞質内取り込まれる
    • エンドサイトーシス
      • エンベロープごと裏返った細胞膜に覆われて、細胞質内に取り込まれる(エンドソソーム)
      • 直接膜融合により、エクンドソームから飛び出し、細胞室内に移動する。

    パルボウイルスの感染様式

    パルボウイルスは、細胞表面に吸着した後、endocytosisで細胞質内に入ります。その後、endosomeは、内部がpH4になったLysosomeに変換され、同時にphospholipase A2を活性かされて、Lysosomeの膜を破り、ウイルス粒子は細胞質内にでできます。その後、VP1を介して細胞核に入り込まれてゆきます。

    Advice パルボウイルスの感染様式<br>VIROLOGY JOURNAL, 2015

    Role of capsid proteins in parvoviruses infection

    1) ガイドライン

    The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products<br>Human Medicines Evaluation Unit<br>London, 14 February, 1996 CPMP/BWP/268/95

    CPMP/BWP/268/95

    以上

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    Hyatt House Emeryville/San Francisco

    カリフォルニア空港から車で40分ほどの距離にある振興都市Emeryville villeのホテルです。この地域のアパートの賃貸料は高騰しているとのことです。

    朝食

    Rock outの教訓

    USA、カリフォルニアのホテルです。寝れずに夜中2時頃、iPad Pro 11でblogのメンテナンスをしていました。

    部屋の外の廊下で人がバタバタと走る物音がした。

    しばらくすると、英語のアナウンス。”Building” だの、”fire”だの。警報が更に焦らせます。そして、パニクりました。

    なぬ〜。”何をもって外に逃げないといけないのか”、”それよりまずは廊下に出てみるか”。

    外に出てみた。

    ”オーマイゴット”。Rock out, my key in my room!!

    でも逃げねば、非常階段はチェックしていたので、非常階段に向かう、下る。ドタバタ。。。

    結果。Hotel’s staff said that “all ok”. トースターの加熱とのこと。確かにいい匂いが充満してたよね。フロントに行ってキーを再発行してもらう。I just come back to my room now.

    Finish!. びびった。

    編集履歴
2019/10/21 はりきり(Mr)
2020/05/26 追記 (写真)
2022/11/15 地図(プラグインからGoogleMapコードに変更)
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    [Bio-Edu] rAAVの臨床投与量 [2019/07/31]

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    rAAV vectorの投与量

    遺伝子治療薬(in vivo)では、遺伝子を運ぶベクターとして、アデノ随伴ウイルス(AAV)が使用されます。AAVの殻の部分をCapsidといいますが、そこに目的の遺伝子が挿入されてrecombinant AAV (rAAV)が設計され、動物細胞や微生物でrAAVが製造されます。rAAVの数は、vector genomes (vg)単位で表されます。

    non-clinical(動物試験)の結果をもとに、ヒトでの試験(臨床試験)の試験デザインが立てられます。

    rAAVを使用した遺伝子治療薬の開発では、副作用が無く且つ治療効果が期待できるrAAV投与量が臨床試験で確認される必要があります。

    そのrAAVの必要な投与量は、どれくらいなのかは、そのrAAVの品質、対象疾患などで異なるため、一概に言うことはできませんが、どれくらいの範囲になるのかは、先行する臨床試験や文献から理解することが可能です。

    non-clinical

    参考文献1)のタイトルは、「ムコ多糖症VI型の治療のために静脈内投与されたAAV2 / 8ベクターの非臨床的安全性と有効性」です。非臨床試験、すなわち動物実験を行い、静脈投与における安全投与量での有効な量が示されています。以下の何の試験においても毒性はなかったとのことです。

    試験 (マウス:C57/BL6-Tg ARSBC91S/MPS VI)、投与後の15日後(D15)、150日後(D150)及び180日後(D180)で動物の状態を検査しています。

    投与

    • 毒性試験(toxicity) : 2e13 vg/kg, D15, D180/マウス
    • 生体分布(biodistribution) : 2e12 vg/kg, D15, D180/マウス
    • 生殖細胞伝達 (Germline transmission) : 2e12 vg/kg, D150/マウス
    • 遺伝子発現試験(expressi) : 2e12 vg/kg, D150/ウサギ
    • 用量反復(dose response) : 2e11, 6e11, 2e12 vg/kg, D150, D180/マウス

    評価

    • hematology
    • clinical chemistry
    • necropsy
    • histopathology
    • general health, phiysical
    • functional and neurobehavioral examination
    • body weight
    • body temperature
    • food intake

    Non-clinical Safety and Efficacy of an AAV2/8 Vector Administered Intravenously for Treatment of Mucopolysaccharidosis Type VI, 2017

    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5552066/

    Clinical

    最近、あるrAAVを使用した臨床試験で、死亡例が出てしまいClinical Holdになりました。その濃度のオーダーは、1e14/kgでしたが、肝臓をターゲットにするrAAV vectorでした。死亡原因については、今後、解析結果がレポートされるものと思われます。

    患者さんへの投与は、1回の投与で、必要な遺伝子としてrAVVを必要十分に投与できれば、理論的には、その1回の投与で治療は終了します。その投与量の決定として、先行する臨床試験では、2回の投与、2濃度の投与量、などについて臨床デザインに含まれています。

    臨床事例

    rAAVの臨床投与量(clinical)

    2020/02に、BIOMARINが開発されたした血友病Aの遺伝子治療薬(rAAV5)が承認されました。同様にROCHEに買収されたSPARKも血友病Aの開発を行っています。

    以下のようにBioMarinの臨床試験で4e13 vg/kgを投与しているということは、動物試験では、さらに10倍程度は高い投与量での安全性の確認をしているのでは無いかと考えられます。

    BioMarin (SPK-8016)

    • 4e13 vg/kg
    • 6e13 vg/kg

    Spark (SPK-8016)

    • 5e11 vg/kg
    • 1e12 vg/kg

    まとめ

    BIOMARINは、低容量6e12、高容量4e13~6e13 vg/kgで臨床試験を行っています。高容量では、その後の2年間、出血制御は良好な状態を維持していると言っています。

    SPARKのケース(SPK-8016)は、BIOMARINより1/10から1/100です。

    編集履歴

    2020/07/31 Hr.Harikiri
2020/09/19 追記 (臨床投与量から動物試験での投与量を推察)
2024/01/15 文言整備