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[抗体医薬] Regeneron社の抗NGF抗体 fasinumab 開発中止/NGF単独では開発は難しい [2023/12/11]

はじめに

神経成長因子 (nerve growth factor ; NGF)を抗体で抑制することで変形性膝関節症の疼痛治療薬として開発が進められてきたリジェネロン社 (Regeneron)のファシヌマブ (fasinumab)が中止された．2016年当初，Regeneron社は，Teva社と共同開発を開始した．日本での開発にはMTPCが加わっていた(2017/8/17)．

NGF製品の終焉

2020/8/18, Regeneronはfasinumabの第三相試験 (安全性，有効性)のデータを取得しているが，今後，fasinumabによる積極的な治療について独立モニタリング委員会からの勧告に従い中止すると発表した．また，長期安全性試験を継続し2021年に報告するとしていた．

関節の状態が悪化する副作用が観られNSAIDsとの比較で有意な鎮痛効果はなかったとされた．競合するのはファイザー (Pfizer)のタネズマブ (tanezumab)EUとUSで販売申請までこぎつけたものの副作用問題により当局から却下された．

2022/11/3, Regeneronはfasinumabの開発を中止した(*4, *5)

雑感

NGFのみをターゲットにした疼痛治療薬の開発は世界的にも少なくなったと考えられる(*4)．

その理由として考えられることは，NGFを抑制する抗体によるOA治験では，疼痛が無くなることで被験者の行動が活発化し逆に膝への負担が増えることで症状を悪化させてしまうものと推察できる．

NGFは神経を再生させる生体内に備わった因子である．それを抑制することは，生体にとって合理的な事象ではないのではないと考えられる．

アストラゼネカは，NGFとTNFの2つを抑制できる2価抗体の開発を進めている．TNFは炎症因子であることから，OA治療には炎症も同時に抑制する必要性が考えられているのかも知れない(*4)．

*1, Regeneron, Teva provide update on fasinumab clinical development programs, 2016/10/17
Regeneron, Teva provide update on fasinumab clinical development programs | Reuters

*2, Notice of the Start of a Japanese Phase 2/3 Clinical Study of the Anti-NGF Antibody MT-5547 in Osteoarthritis – Mitsubishi Tanabe Pharma, News Release, 2017/08/17
e_MTPC170817.pdf (mt-pharma.co.jp)

*3, Regeneron provides update on fasinumab program, 2020/08/18
e5ebab0a-f9b3-461c-aeaf-47fcb4e00242 (regeneron.com)

*4, And then there wore none: Regeneron cans last late-stage NGF drug – pharmaphorum – 2022/11/3, by Phil Taylor.
And then there were none: Regeneron cans last late-stage NGF drug | pharmaphorum

*5, Regeneron社がNGF阻害剤fasinumabの開発中止～猫アレルギー薬のPh3も中止 – biotoday –
Regeneron社がNGF阻害剤fasinumabの開発中止～猫アレルギー薬のPh3も中止 (biotoday.com)

編集履歴

2023/12/08, Mr.HARIKIRI
2023/12/11, 文言整備
2024/01/03,文言整備



2023年12月8日
気になる企業 – Regeneron – 2つのモノクローナル抗体(カクテル)でCOVID-19治療 – △[2020/10/05] ID15697
Regeneron
- 2019年の売り上げは、7,800億円source
- 大手バイオテクノロジー企業。NASDAQ: REGNは、創業約30年。7つのFDA承認の治療薬と開発途中のパイプラインを持っている。
- 販売網は持っていないようで、専ら販売は他社に任せているように見える。2018年に日本で薬価収載されたデュピクセントは、Sanofiが販売している。
- MTPCともNGFに対する抗体の共同開発を行なっているsource
- バイオテク企業の株価の比較(2020/08)
  1. Regeneron Pharmaceuticals : $620
  2. Biogen : $290
  3. Vertex Pharmaceuticals : $280
  4. Amgen : $250
www.regeneron.com
- 眼疾患
- アレルギー疾患
- 炎症性疾患
- 心血管疾患
- 代謝疾患
- 痛み
- 感染症
Kevzaraとは、

Kevzara (sarilumab)は、sanofiと共同開発された、インターロイキン-6 (IL-6)受容体に対する抗体。
- 成人で中程度から重度の活動性関節リウマチ(RA)治療薬
- DMARDで効果が見られなかった時に使用される
- 免疫に影響する。結核にかかっている場合、重篤になるリスクがある
COVID-19への臨床試験

COVID-19感染では、IL-6による多臓器不全が重症患者に見られている。中国(Xu et al.)で、熱性の重傷患者でIL-6が過剰に発現していることが分かり、Anti IL-6 Antibodyであるtocilizumabを投与することで、発熱が急速に低下したという報告がある。

今回、RegeneronのIL-6受容体に対する抗体医薬であるKevzaraの臨床試験が進められています。2020/04/27現在、Phase 2が完了しています。Phase 3は、重症患者に絞って世界(イタリア、スペイン、ドイツ、フランス、カナダ、ロシア、イスラエル、日本)で、継続されおり、Q3に報告予定です。

投与量
- ブラセボ
- 200mg投与
- 400mg投与
評価項目
- 炎症指数(CRP)の低下
- 死亡率(通常)
- 死亡率(ベンチレーター)
- 死亡率(人工呼吸器)
- 臨床改善
- 酸素治療からの離脱
- 退院
REGN-COV2

REGN-COV2は、新型コロナウイルスのスパイクタンパク質が結合するとされる細胞にある受容体に対して、非競合的に結合する、2種類のモノクローナル抗体(REGN10933とREGN10987)を混合しているカクテル(COCKTAIL)です source。REGN-COV2は、まだ臨床試験中の治療薬ですが、最近、アメリカのトランプ大統領がCOVID-19になり、その治療として使われたことで話題になりました。トランプ大統領の治療では、このREGN-COV2によって感染の予防、さらに、レムデシビルの投与によって、感染した細胞内でのウイルス増殖の抑制、という2つの治療効果を目録んでいます。この治療の結果、トランプ大統領は、著しい改善があったとしています(2020/10/05)。

REGN-COV2は、Rocheと共同開発しており、製造量の拡大と販売をRocheが担うようです。

新型コロナウイルスの感染機序については、以下の記事をご覧ください。

参考文献

REGENERON AND SANOFI PROVIDE UPDATE ON U.S. PHASE 2/3 ADAPTIVE-DESIGNED TRIAL OF KEVZARA (SARILUMAB) IN HOSPITALIZED COVID-19 PATIENTS, 2020/04/27
https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-and-sanofi-provide-update-us-phase-23-adaptive/
```
編集履歴
2020/05/15 はりきり(Mr)
2020/09/02 追記 (バイテク企業の株価比較)
2020/10/05 追記 (REGN-COV2臨床治験中のカクテル抗体をトランプ大統領に投与)
```
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2020年5月15日
[抗体医薬] デュピクセント; dupilumab – アトピー性皮膚炎 – Regeneron/Sanofi、個人的には画期的な医薬品と思ったが、薬価はそうは判断していない – ID3809 [2020/05/21]
デュピルマブ

SanofiとRegeneronの製品。適応症は重症のアトピー性皮膚炎
- 抗体医薬
- IgG4
- 炎症性サイトカインのIL-4とIL-13の過剰な働きを抑制する、抗IL-4/IL-13受容体抗体 source: pmda 非臨床概要
  - IL-4Rαサブセットに対する抗体
  - IL-4Rαに結合することで、I型受容体とII型受容体によるシグナル伝達を疎外する
  - I型受容体(IL-2RγとIL-4Rα複合体)
  - II型受容体(IL-13Rα1とIL-4Rα)
  - IL-4シグナル伝達、IL-13シグナル伝達を阻害する
- ステロイド外用薬との併用も可能
アトピー性皮膚炎に抗体医薬登場　(引用、日経メディカルより)

Regeneron 社(売上高約80億ドル、Investing.com調べ)が開発したデュピルマブ（商品名デュピクセント皮下注300mgシリンジ, 薬価83152円, 2019/12現在、サノフィ販売）は、アトピー性皮膚炎治療薬(AD)として、2018年1月19日に製造販売承認がなされた。用法用量は、成人に対して初回は600mgを投与し、その後2週間隔で300mgを投与する。

IL-4, IL-13の受容体
- Th2細胞がIL-4とIL-13を放出
- 刺激を受けたB細胞は、IgEを放出
- IgEはマスト細胞に結合し、そのIgEにアレルゲンが結合
- 刺激を受けたマスト細胞は、Histamine, Leukotrieneを放出
- 気道過敏を生じる source, 2003
EUでは、

2017/09/28, SanofiとRegeneronは、EUで重症のアトピー性皮膚炎の成人患者に対する抗体医薬としてdupilumabの承認取得を発表したsource。

ジュピクセント

(150mg/mL x 2mL, 300mg)

薬価

2019/12現在 ¥83,152
2020/03改定 ¥66,356
https://www.kegg.jp/medicus-bin/japic_med?japic_code=00067283

Advice
　AD (atopic dermatitis)は、掻くことで更に増悪し、2型炎症反応による皮膚の炎症反応、活性化Th2細胞から産生されるサイトカイン（IL-4、IL-13）によって、引き起こされる。

参考情報

デュピルマブと同じ適用症(アトピー性皮膚炎)を狙ったAnaptysBio社が開発していた「エトキマブ」は、Phase 2b (ATLAS)で主要評価項目を達成できなかった(2019/11/8発表)ため、開発が中止された。

編集履歴
```
2019/12/03 はりきり(Mr)
2020/05/21 追記(薬価改定)
2020/06/25 追記 (I及びII型受容体、EUでの承認取得)
```
2019年12月3日