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気になる企業 – Pfizer – 今後もバイオシミラーに主力/新型コロナウイルス・mRNAワクチンは日本における最初の承認 [2021/12/04]
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Pfizer

日本でPfizerが知れ渡ったのは、新型コロナウイルスのワクチンを最初に日本で承認されたことでしょう。Pfizerは、日本での製薬会社の最大手である武田製薬工業よりも、何倍もある大きな製薬会社です。

新型コロナウイルスのmRNAワクチンでは、BioNTechと共同で開発しました(2021/12/04 by Mr.Harikiri)。
- 2019年売り上げ約5.2兆円
- Biopharmaの売り上げは、約3.9兆円
- Biosimilarの売り上げは、約0.8兆円(2027には予測6兆円)
- 2016, Pfizer Acquires Bamboo Therapeutics in a $645M Deal, source
PFIZER REPORTS FOURTH-QUARTER AND FULL-YEAR 2019 RESULTS
https://investors.pfizer.com/investor-news/press-release-details/2020/PFIZER-REPORTS-FOURTH-QUARTER-AND-FULL-YEAR-2019-RESULTS/default.aspx

新しいバイオロジクスの製造工場を作っている(Pfizer site, 2019)
1. Andover Clinical Manufacturing Facility (ACMF)
2. 投資額 : 2億ドル(200億円)
3. 5つの製造スイート　(75 employee)
4. アンドーバー、マサチューセッツ州
5. 175,000ft2
6. 生物製剤とワクチンの開発と製造(商業生産可能)
PfizerのPipelineの検索サイト

Hospiraの買収
- 米国のHospira社を買収、2015/9/3
- 世界屈指のバイオシミラー企業
低分子医薬品
- ADENOSINE : 内皮細胞上のアデノシンA2A受容体に結合して、好中球の遊走抑制、炎症性サイトカイン(TNF-α、INF-γ、IL-12, IL-6)産生抑制
- ARGATROBAN: トロンビン阻害剤
- ARTHROTEC : 関節炎
ワクチン
- 新型コロナウイルス・ワクチン
  - 2020/11に、アメリカでの緊急使用を申請
  - アメリカには、2020年内に2,500万人分の提供予定
  - 日本は、6,000万人分の供給を約束
  - 日本における新型コロナウイルスに対するワクチンとして最初に承認されたのがPfizerでした。その後、Modernaが昇進されています(2021/12/04)。
Biosimilar

PfizerのBiosimilarの売り上げは、約319億円(2016)から約1,000億円(2020)に伸長し、その後、2027には、6,000億円を見込む^Forbes。
- Inflectra (infliximab-dyyb), injection
  - Remicade biosimilar (2018/12/10, JP)
- Nivestym (filgrastim-aafi), injection
- Retacrit (epoetin alfa-epbx), injection
- Ruxience (rituximab-pvvr), injection
  - Rituximab biosimilar (2020/01/20, JP)
- Trazimera (trastuzumab-qyyp), injection
- Zirabev (bevacizumab-bvzr), injection
  - Avastin biosimilar (2019/12/09, JP)
Pfizerサイト – より
https://www.pfizerpro.com/product/biosimilars/hcp

編集履歴
```
2020/06/19 はりきり(MR)
2020/06/24 追加(RocheのBiosimilar戦略, 2015版)
2021/12/04,追記(新型コロナウイルス ワクチン(mRNA)は日本における最初の承認となった)
```
2020年6月24日

気になる企業 – MSD – 主力製品は、抗PD-1抗体 (Keytruda) [2021/12/04]

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Merck

Merckは、ドイツとアメリカにあり、それぞれ別の会社です(下表)。第一次世界大戦時に、政治的理由でアメリカに押収されたのが、現在、アメリカにある製薬会社のMerck (Merck & Co. ; メルクアンドカンパニー)です。

Merck & Co.の日本法人がMDSです。

地域	ドイツメルク(Merck KGaA)	アメリカメルク (Merck & Co.)
世界的(日本を含む)に社名使用	Merck	MSD (Merck Sharp and Dohme)
アメリカ北米で社名使用	EMD (Emanuel Merck, Darmstadt)	Merck

参照 : wikipedia

製品ラインナップ

抗体医薬: Keytruda, Remicade,
ワクチン: HPVワクチン「シルガード9」
低分子 : C型肝炎治療薬

主力製品は、最初の適応症として黒色種治療薬を取得した抗体医薬である抗PDA抗体(Keytruda)です。その後、適応拡大を図っています。

黒色種
非少細胞肺癌(NSCLC)
腎細胞癌 (RCC)
子宮頸癌

KEYTRUDA®（ペムブロリズマブ）、局所進行または転移性食道がんおよび食道胃接合部（GEJ）がんに対するプラチナ製剤およびフッ化ピリミジン系製剤との併用療法がFDAの承認を取得組織型やPD-L1発現の有無にかかわらず食道がんおよびGEJがんの一次治療において化学療法との併用療法が承認された初の抗PD-1抗体
https://www.msd.co.jp/news/chq-0401/

MSD製薬

医薬品会社であるメルクの日本法人

MSD製薬
https://www.msd.co.jp/about/summary/

編集履歴

2020/06/23 はりきり(Mr)
2021/12/04,追記(KEYTRUDA関連情報、MDSはMerck & Co.の日本法人)

2020年6月23日

[Bio-Edu] AAV血清型別の組織別の感染親和性 – 感染とインテグレーション [2023/10/31]

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AAVの感染とは

AAVのウイルス粒子表面を覆っているカプシドタンパク質の構造の違いで血清型が定義されています．このカプシドタンパク質が，細胞表面の受容体に親和性が高い場合に感染対象となり感染が容易になります．AAV1(血清型1)は，筋肉や肝臓に高い感染効率を示し，AAV5は中枢神経系や網膜などに高い感染性を示します．

また，アデノウイルス，レトロウイルスよりも抗原性が低いため近年，AAVを用いた遺伝子治療薬の開発が多く進められています．更に，AAVは，血清型によっては，免疫反応，中和抗体の産生を更に低減できることから，AAVを用いて遺伝子の運び屋(ベクター)として期待が高まっています．遺伝子治療に用いられる場合，製薬メイカーは，更に改良を加えて，治療効果の向上，副作用の低減化を独自の技術で図っています．

一般的にウイルスの副作の1つとしてウイルス遺伝子が細胞のゲノムにインテグレーションすることが多きな問題になります．AAVの場合，AAV の遺伝子はAAVS1遺伝子座にインテグレートします．しかし，recombinant AAV (rAAV) vectorでは、REP遺伝子(主に酵素活性)とCAP遺伝子(カプシド)の2つの遺伝子を除去しているためインテグレートされない理由です(ハリキリ解説: 天然のAAVではREP/CAP遺伝子がAAVのその他遺伝子と一体になっていることと比較して，rAAVでは，REPとCAP遺伝子は，ベクターとして個別に用意していることとの違いがあり，これによりインテグレートされない理由となっていると，現時点でのハリキリの余り深くない理解です)

REPタンパク質は，エンドヌクレアーゼ，ヘリカーゼ，ATPaseなどの節制を持ち，AAVゲノムの両端にある逆位反復配列(ITR)と結合して，ウイルスDNAと宿主DNAの間で切断や結合を行います．REPタンパク質は，宿主細胞の染色体上のAAVS1領域と親和性が高いため，インテグレーションのして安定的な潜伏感染状態をつくることになります．以上が，天然のAAVは，宿主細胞の染色体上にAAV遺伝子を自ら挿入(インテグレーション)できる仕組みです．

感染した細胞は，エピソーム(episomal)のままであり、非分裂細胞(non-dviding cell)内に長期間維持される可能性があります。

AAV血清型の違いによる組織別の感染親和性

参考にした情報は、2007年の日本の文献と、CMOサーピスを提供しているVIGENE社のサイトの2つです。

組織; tissue	AAV1	AAV2	AAV3	AAV4	AAV5	AAV6	AAV7	AAV8	AAV9	AAV-DJ
由来	サル	ヒト	ヒト	サル	ヒト	1型+2型	サル	サル	ヒト
筋; muscle	✔︎ +++	+		+	++	✔︎	++	✔︎ ++	✔︎ ++
肝臓; liver	+	+			++		++	✔︎ +++	✔︎ ++	✔︎
肺; lung	(+/-)	(+/-)			✔︎	✔︎			✔︎ (+/-)
中枢神経; central nervous system	✔︎ (+/-)	(+/-)			✔︎			✔︎	✔︎	✔︎
網膜; retina	✔︎	✔︎			✔︎			✔︎
膵臓; pancreas								✔︎
腎臓; kdney		✔︎							✔︎
心臓; heart	✔︎							✔︎	✔︎

https://www.vigenebio.com/aav-packaging/ 「✔︎」で表示した情報源

4. AAVを利用した遺伝子治療
ウイルス第57巻第1号, pp.47-56, 2007
(表中の「+」、「-」、「+/-」で表示した情報源です)
http://jsv.umin.jp/journal/v57-1pdf/virus57-1_047-056.pdf

アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターによる遺伝子導入
アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターによる遺伝子導入｜タカラバイオ株式会社 (takara-bio.co.jp)

編集履歴

2020/06/23, Mr.Harikiri
2023/10/31, 追記 (AAVの感染と遺伝子のインテグレーション)

2020年6月23日

気になる企業 – AveXis – Novartis グループ – Zolgensmaを開発 [2020/06/21]
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AveXis
- 2010
- 200 employees
- US
- Zolgensma
- Novartisに買収
```
編集履歴
2020/06/21はりきり(Mr)
```
2020年6月22日
気になる企業 – Roche グループ – 全世界で約9万人 – Genentech, 中外製薬, Spark – がグループを支える [2020/06/24]
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Roche グループ

売上規模
- 2019年のPharmaceuticalsの売り上げは、48.5 CHF billion (約4.9兆円)でした。
Annual Report 2019
Roche – サイトより
https://www.roche.com/investors/annualreport19.htm#financials

歴史
- 1896年設立したF. Hoffmann-La Rocheに端を発する
- Roche Holding AGが統括、更に各国の現地法人への出資は、Roche Pharmholding B.V.が担当^source
- 1997年、試薬大手であった独のベーリンガー・マイハイムをM&A
- 診断薬部門(ロッシュ・ダイアグノスティックス)
  - 世界3位
  - プロフェッショナル・ダイアグノスティックス
  - モレキュラー・ダイアグノスティックス
  - ティッシュー・ダイアグノスティックス
  - ダアベディスケア
  - シークエンシング・ユニット
- 医薬品部門
  - 中外製薬、を2002年にM&A
  - Genentech, Inc. を2019/03/12に完全子会社化(USD468億, 約4兆5700億円)^薬事日報
  - Spark、遺伝治療
シグマアルドリッチジャパンは、Roche社のバイオケミカル試薬の販売について独占契約を締結している(2015/6/8)

Biosimilar Strategy

2015年現在での、バイオ医薬品メーカーでBiosimilarを推進しているメーカーは、
- pfizer/Hospira
- SANDOZ
- Boehringer Ingelheim
- AMGEN
- SAMSUNG BIOEPICS
- CELLTRION
を掲載している。

RocheのBiosimilar戦略は、(1) HER2, (2) CD20、そして(3) Avastinを拡大して行くとのこと。

Recent developments and global trends in the biosimilar market: What would oncology look like?
8th Annual Biolsimilar Conference /Bernstein; December 2015 – より
https://www.roche.com/dam/jcr:16cc118a-26d3-4e19-ab91-fd38a62ca515/en/irp151203.pdf
```
編集履歴
2020/06/19 Mr.HARIKIRI
2020/06/24 追加(RocheのBiosimilar戦略, 2015版、売上規模)
```
2020年6月19日
気になる企業 – Genentech – 抗体のエフェクター機能を主力に抗体医薬を開発する戦略 [2020/06/19]
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Genentech

Genentechは、Rocheのグループ企業です。

https://www.genentechoncology.com
- 2019/03/12にRocheの完全子会社化(USD468億, 約4兆5700億円)^薬事日報
- 癌治療の抗体医薬を開発する戦略
- バイオマーカー
  - 乳がん : HER2, PD-L1
  - 胃・腸癌 : 胃食道癌(Gastroesophageal Adenocarcinoma; GEA), HER2
  - 肺癌
    PD-L1
    KRAS
    FGFR1
    EGFR
    ALK
    PTEN
    DDR2
    HER2
    BRAF
    PIK3CA
    ROS1
    MET
    NRAS
    RET
    AKT1
    MEK1
  - 膵臓癌
    NTRK
    MSI
    TMB/bTMB
  - enspryng; satralizumab-mwge (アクアポリン4(AQP4)に対する抗体陽性に対する適用),2020/08/17 FDAがBLAを承認
    pH依存的結合性抗体
    リサイクリング技術を適用
    ターゲット : IL-6R
    US患者数 4,000~8,000
Fcを介したエフェクター機能

3つのエフェクター機能
- 抗体依存性細胞性細胞毒性 Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ADCC　
- 抗体依存性細胞貪食 Antibody-dependent cellular phagocytosis ADCP
- 保体依存性細胞貪食 Complement-dependent cytotoxicity CDC
エフェクター機能の増強
- 抗体のヒンジ領域にある糖鎖付加サイトのFucose付加が少なくなると、エフェクター活性が高まることが知られている。糖鎖科学を通じた糖分子を操作することでエフェクター活性の増強を研究している
抗体ライブラリ
- ファージディスプレイ(phage display)技術による抗原に対する抗体の結合ライブラリを用いて特異的抗体の配列をスクリーニングに持ちしている
Bispecific

抗体は、L鎖とH鎖 (L-H)が2つ結合した構造(L-H) – (H-L)である。Bispecific Antibodyは、抗原Aに対する抗体(L-H)a – (H-L)aと抗原Bに対する抗体(L-H)b – (H-L)bのうち、それぞれ片方の(L-H)同士を結合させた構造(L-H)a – (H-L)bとした構造である。

癌細胞を攻撃するT細胞の表面抗原と癌細胞の表面抗原に、それぞれ親和性がある(L-H)t – (H-L)cを作れば、T細胞は癌細胞に接近することが可能となる。その結果、T細胞は、効果的に癌細胞を攻撃するすることが可能となる。

ADC

Antibody Drug Conjugate (ADC)は、細胞毒性物質を抗体に結合させたものである。細胞毒性物質を癌細胞に対して特異的に届けることが可能となる。

Genentech, About Monoclonal Antibodies
https://www.genentechoncology.com/development-platforms/monoclonal-antibodies.html
2020年6月19日
気になる企業 – BioReliance/Carlsbad – CDMO of AAV gene therapy [2020/06/18]
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BioReliance

Viral and gene therapy manufacturing site at Carlsbad
- 20 years of experience
- 500 batches of virus to support gene therapy
- single use bioreactor and purification
- phase III and commercial launch (PPQ batch)
- Experience (batches) 2010-2017
  - Adeno-associated virus : 19%
  - Adenovirus : 20%
  - Lentivirus/Retrovirus : 40%
  - Reovirus : 5%
  - Others : 16%
- in-house process development
  - USP : adherent or suspension culture
  - DSP
- Technical Transfer
  - full tech transfer team for cGMP
  - >20 program
- Cell and Viral Banking
  - master and working
  - cell and viral (access to additional storage in Rockville, Maryland, USA and Glasgow Scotland, UK)
  - viral seed stock characterization
- Sterile Fill Finish
  - most critical processes in safegarding the sterility
  - delivering drug substances intended for use in patient
  - 2,000 vials/day in two dedicated Class 1000(ISO 6) fill suites, one of which is designed for commercial fills
- Viral Vector Testing
  - Millipore Sigma has a deep understanding on regulatory expectations of safety evaluations of viral vectors
  - BioReliance biosafety testing services into our workflow
  - Viral vector characterization and testing
- Secure Biostorage
  - freezers of -80℃ and -20℃
  - liquid nitrogen dewars
- Leader in Viral Vector Mnufacturing
  - SAFC Carlsbad
  - >20 years of track record in developing and manufacturing viral vectors and vaccines from 1990s
  - In 2017 expansion
Bio Reliance (Carlsbad), サンディエゴ、US
2020年6月18日
気になる企業 – PlasmidFactory – PlasmidのGMP製造受託 [2020/06/16]
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PlasmidFactory

PlasmidFactory is the leading contract manufacturer and service provider for plasmid and minicircleDNA.

PlasmidFactory site
https://plasmidfactory.com

Plasmid DNAをGMPで製造受託
```
編集履歴
2020/06/16 Mr.HARIKIRI
```
2020年6月16日
気になる企業 – LONZA – 遺伝子治療薬の製造も含めたバイオロジクスCDMOとして投資を進め世界の需要に応える　[2021/05/29]
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LONZA

動向

Lonzaの投資状況から、世界の需要は更に膨らんでいることが、容易に伺えます。2021/5に、現行のバイオロジクス製品の製造サイトであるVispサイト、Portsmouthサイトについて、ビッグサイズ (20,000L)のBioreactorを備えた製造ファシリティーの追加投資、または整備に関する発表がありました。いずれも2~3年後には本格可能します。エネルギ効率を追求した最新のファシリティとなるようです^Ref2。

経営状況
- 2019の売り上げは、LONZA全体で約5,900億円
- そのうち、Pharma Biotech & Nutritionの売り上げは、約4,200億円 source
Single use bioreactorの製造体制
- 2023年には、現在、各地で整備されているsingle-use Bioreactorを使用した製造体制の連携したネットワーク体制を完了させる (Hayward (US), Slough (UK), Tuas (SG) and Visp (CH) )^Ref2
ウイルスベクター分野

https://pharma.lonza.com/offerings/cell-and-gene-therapies
- 20年以上の関連経験を持つ科学者チームによるプロセス設計
- 開発、規制当局へのCMCパッケージの申請サポート
- 2001年にAdenovirus Type 5の製造経験
- >120 プロセス開発(gene and gene therapy) source
- >50 ウイルスベクターのカスタマーへの提供実績
- ヒューストン施設でのフレキシブルな製造
Lonza GT

製造施設

Houston, TX, US

CVlinical Manufacturing, Commercial Manufacturing, Cell and Gene Manufacturing, Viral Vector Manufacturing
- 300,000ft2 (細胞及び遺伝子治療施設)
- モジュラー設計クリーンルーム
- 施設の拡張性 (single use system)
  - non-GMP: Max 250L suspension
  - cGMP: 50L to 2,000L suspension
  - AAV, Lentivirus, Adenovirus, 腫瘍溶解ウイルス(oncolytic viruses)
- テクノロジー
  - AAV製造
    
    HEK293 based transient transfection (独自)
    
    Hela cell-based producer cell lines
    
    baculovirus-based method
  - Lentivirus製造
    
    付着/浮遊
  - Adenovirus及び腫瘍溶解性ウイルス
フィスプ(CH)、ポーツマス(US)とチュアス(SG)

臨床及び商用生産の提供
- Visp (CH) : スイスのフィスプ
  - 6 x 20,000Lの新しい最新型の製造施設を650m CHFで建設(27,500 m²)すると発表。2024に稼働予定
- Portsmouth, NH, USA
  - Clinical Manufacturing, Commercial Manufacturing, Cell and Gene Manufacturing
  - 8 x 20,000L
- Tuas, Singapore
  - Production, Sales & Suport
Ref 2.

06 May 2021, Lonza Announces Expansion Plans for Next-Generation Mammalian Manufacturing Facilities in Visp (CH) and Portsmouth (US)
https://www.lonza.com/news/2021-05-06-07-02

ペアランド(US)とゲレーン (NL)

プロセス開発/分析開発、臨床用製造、商用製造
- Geleen, The Netherlands
  - Clinical Manufacturing, Commercial Manufacturing, Cell and Gene Manufacturing, Process Development, Analytical Development
  - 2017年にPharmaCell BV(2005年にBrightlands Maastricht Health Campusに細胞及び遺伝子治療と再生医療を目的に設立、2017年現在、6000m2のGMP施設と関連施設、過去7年間の実績)を買収source
- Pearland, TX, USA
編集履歴
```
2020/06/15 Mr.Harikir
2021/05/29,追記(Visp (6 x 20,000L追加)とPortsmouth (8 x 20,000L体制整備)の大規模製造サイトに更なる投資により顧客需要に応える)
```
2020年6月15日
気になる企業 – 3M – バイオロジクスの製造におけるMembrane製品 [2020/06/15]
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3M

Filters for Harvestの清澄ろ過に強い
- Innovative Biopharma Solutions : source(2013)
  - Air Filtration
  - Vent Air Filtration
  - In Process Storage (biocontainer)
  - Filtration of Media Components
  - Filtration of Nutrients/Buffers
  - Automated Integrity Tester For Housings And Connections
  - Surface Cleanliness Monitoring
2020年6月15日

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Pfizer

Hospiraの買収

低分子医薬品

ワクチン

Biosimilar

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Merck

製品ラインナップ

MSD製薬

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AAVの感染とは

AAV血清型の違いによる組織別の感染親和性

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AveXis

Roche グループ

売上規模

歴史

Biosimilar Strategy

Genentech

Fcを介したエフェクター機能

3つのエフェクター機能

エフェクター機能の増強

抗体ライブラリ

Bispecific

ADC

PlasmidFactory

Plasmid DNAをGMPで製造受託

LONZA

動向

経営状況

Single use bioreactorの製造体制

ウイルスベクター分野

製造施設

Houston, TX, US

フィスプ(CH)、ポーツマス(US)とチュアス(SG)

Ref 2.

ペアランド(US)とゲレーン (NL)

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3M