カテゴリー: BIOLOGICS

[遺伝子治療薬] ZOLGENSMA – AveXis-Novartis社が開発した筋萎縮性側索硬化症 (SMA)治療薬 – SM [2020/07/27]
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筋萎縮性側索硬化症
筋萎縮性側索硬化症(Spinal Muscular Atrophy (SMA))は、10万人あたり0.6人です。日本では、認定されているSMA患者は約900人、0~9歳の患者数は30人。年間の投与対象患者数は、15~25人と見積もられています source。
ZOLGENESMA
スイスのノバルティス社が買収したAveXis社の開発した骨髄性筋萎縮症(ウィキペディアより)に対する遺伝子治療薬。2歳未満の患者を対象として、infusion pumpで投与され、血液脳関門(BBB)から神経へ送達される。
類似薬 : Biogen社のヌシネルセン「スピンラザ^®️」 (アンチセンスオリゴヌクレオチド; ASO)、参考文献、KEGG(薬価)
薬価収載
売り上げ想定(25人 x 1.67億円 = 42億円)は、50億円を超えないので先駆け審査加算10%が適用されています source。もしも超える場合は、傾斜加算(割引)の規定により加算率は低くなっていたとのこと。
2020/05/20, 1億6707万7222円 source(製薬業界きょうのニュースまとめ読み)
米国では、2億3千万円です。
HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION
The highlights do not include all the information needed to use ZOLGENSMA safely and effectively. See full prescribing information for ZOLFGENSMA.
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詳細
以下は、現在、Authorしか閲覧できません。
[ignore]
使われているAAVベクター
- Biologics License Application, STN 125694
- 血清型 : AAV9
- エンハンサー/プロモーター : サイトメガメロウイルスエンハンサー/ニワトリβ-アクチンハイブリッドプロモーター
- GOI : ヒト生存運動ニューロン遺伝子
- TLR : AAV2の2つのうち、1つは導入遺伝子の分子内アニーリング促進を促進する修飾
製造
製造期間は30日、製品は12ヶ月保存可能 source: BioProcess International
AveXis Inc.は、RegenexBio社からAAV9を含むライセンスを受けている。
培養細胞
- 宿主細胞は、mammalian(哺乳動物)の接着性のHEK293細胞が使われている。
- (おそらく接着細胞の培養装置であるiCELLis 500+が使われている?)
- トリプルトランスフェクション
製造方法
- 製法変更(Process → Process B)はP1後に実施、ブリッジしている。新製造でも安定性の改善はない。純度は上がった。
評価
- SMM(目的蛋白質遺伝子)、モデルマウスのサバイバル
Drug Substance
<60℃ long-term frozen storage
Drug Product
- 2.0e13 vg/mL
- 5.5mL or 8.3mL in 10mL vial
- 2-9 vial kit
- 組成 : 20mM Tris pH8.0, 1mM MgCl2, 200mM NaCl, 0.005% Poloxamer 188(Pluronic F68)
- 冷蔵保存 <14days、凍結保存 < 1年
Vialへの吸着が重要
AvexisへのSite Changeあり、Comparability Studyの実施(マウスサバイバル)、
Clinical Qualityとして、特製解析、力価(2種類)、純度試験、由来不純物、感染性、DNAシーケンス(方法非開示)
Potency(細胞内での目的蛋白質の発現量)、安定性は、vg濃度でみている
1e14 vg/15mL ~ 70mL / infusion by pump(CMAXが臨床データと異なるのではないか)
因みに、製造量から取れ高を試算
iCerisは500L Maxとして, 1e17 vg/500Lが製造できると仮定, 回収率を10% → 1e16 vg。投与量は、上記投与量から1e14　→ 100人分。
[/ignore]
ZOLGENSMA
(CMC Review Memoより、製造方法を確認できる)
https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/zolgensma
Novartis’ Zolgensma study halted by FDA amid safety questions
https://www.reuters.com/article/us-novartis-gene-therapy/novartis-zolgensma-study-halted-by-fda-amid-safety-questions-idUSKBN1X90XS
2020年9月19日
[Bio-Material] Mustang® Q Membrane Units (2004) を使ったアプリケーション (Pall)
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AAVの精製
Pall社の陰イオン交換体: Mustang Q membraneを使用したアデノウイルスの精製方法
吸着/溶出モードによるアデノウイルスの精製．流速，吸着容量の設定の記載あり．
溶出画分は，不純物であるDNAより前にアデノウィルスが溶出される．
Dynamic High Capacity Mustang® Q Membrane Units for Scaleable Anion Exchange Chromatography Purification of Adenoviral Vectors
https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S1525-0016%2816%2940971-8
pDNAの精製
pDNAは負の電荷であるため、陰イオン交換体であるMUSTANG Qに結合することが可能である。
- 吸着(一般)
  - 塩濃度: 低い(数十mM)
  - pH: 中性 ~ アルカリ性
編集履歴
```
2020/09/19, Mr.HARIKIRI
2021/07/06, 追記(pDNAの精製)
```
2020年9月19日

[抗体医薬] ゾレア; Omalizumab (ノバルティス) – 花粉症を対象とする抗IgE抗体 – 重症に限定 – 効能変化再算定により薬価引き下げ [2021/05/11]

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最初に

ゾレアは、花粉症の体内における発症メカニズムにおいて、IgEと結合して、IgEとマスト細胞との結合を抑制し、その後の反応経路を抑える抗体医薬です。ただし、誰でも投与できる薬ではありません。重症の患者に限定されています。

アレルギー反応では、アレルゲンに対するIgEが多く作られ、このIgEのFc部分がマスト細胞(肥満細胞)の細胞表面にあるIgE受容体(FcεRI; エプソーイプシロンレセプターワン)に結合し、さらにアレルゲンとIgEが結合します。

よく知られた反応では、その後の体内での反応は、マスト細胞内でヒスタミンの放出シグナルが発生し、ヒスタミンが細胞外に放出されますsource(奥羽大学)。

ゾレア(Zolair, 皮下注,オマリズマブ、ノバルティスファーマ)は、このアレルギー反応におけるIgEの経路を抑制することで、花粉症というアレルギー反応を改善する抗体医薬です。

2020年に日本で承認されましたが、承認とともに使用方法についてのガイドラインが発出されています。

アレルギーが起こるしくみを理解する
－新規抗アレルギー薬の開発をめざして－, 研究紹介 – 奥羽大学
http://www.ohu-u.ac.jp/faculty/research/researchP5.html

適性使用ガイドライン

ガイドライン(1)、ガイドライン(2)、季節性アレルギー性鼻炎の成人の患者に対して、75~600mg/回、2週または4週おきに皮下に注射する。類似の抗体医薬であるアトピー性皮膚炎(デュピルマブ)では、一般的には、初回600mg投与、2週おきに300mg投与との情報もある。

検査

適性使用する場合、重症度の指標である血中のIgE濃度が検査される。検査方法は、FEIA, CLIEAなどがあり、それぞれで感度がことなることから、それぞれの閾値は異なるものの設定される。CLEIA, FEIAの詳細は、検査方法の略称と概要を参照のこと。

FEIA : Fluorescence Enzyme Immunoassay, 蛍光酵素免疫測定法, 抗原抗体反応の最終産物として蛍光が得られる。蛍光は、一般的な色素より微量で測定できるため感度が高い
CLIEA : Chemiluminescent Enzyme Immunoassay, 化学発光・酵素免疫測定法, 反応の最終産物として化学的な光が得られる。感度は、FEIAとより高い(化学発光は蛍光より感度が高い*1)。

*1 : シングル検出(化学発光)からマルチ検出(蛍光)へ – Bio-Rad –
一般的に、化学発光は、蛍光より感度が高いが、高コスト、同時多種測定は不可、発光強度の経時的な変化が大きく再現性に課題、などかある。
https://www.bio-rad.com/webroot/web/pdf/lsr/japan/japanese/literature/C11682L_wb_news_vol3.pdf

薬価

薬価は、KEGGサイトで参照できる。

薬価サーチサイト KEGG MEDICUS 薬価
https://www.kegg.jp/kegg/medicus/

ゾレア皮下注用150mg: 46,422円, (2019/12)
ゾレア皮下注150mgシリンジ: 46,490円, (2019/12)

類似のアトピー性皮膚炎の治療薬である「デュピルマブ」の薬価は、300mgで83152円(2019/12)であり、ゾレアとほぼ同等の薬価となっている。

参考

ノバルティス、抗体製剤オマリズマブのスギ花粉症に対する国内第Ⅲ相臨床試験結果発表 – ノバルティス –
https://www.novartis.co.jp/news/media-releases/prkk20190226

効能変化再算定による薬価引き下げ

ゾレアの主たる効能は、2019年12月の適応拡大の承認に伴って、「気管支喘息」から「季節性アレルギー性鼻炎」と判断され、効能効果再算定の特例の適応を受けている。

効能変化再算定 : 主たる効能に変化があった医薬品の薬価を、類似した医薬品の薬価に近づくように引き下げるルール。
2020年度より、特例が新設され、類似薬がなくても、患者数が、10倍以上に拡大する、などの要件が揃うと適用される。
2020/4の薬価改訂により、ゾレアは、以下のように薬価が引き下げられた。
- 23,625円 → 14,812円 (75mgシリンジ)
- 46,490円 → 29,147円 (150mgシリンジ)

「ゾレア」効能変化再算定の特例で37.5%の引き下げ、335成分55品目に新薬創出加算 – 20年度薬価改定 | トピックス
https://answers.ten-navi.com/pharmanews/17895/

編集履歴

2019/12/09 はりきり(Mr)
2020/06/23 文言整備
2021/02/12 追記(FEIAとFCIEAの解説、文言整備)
2021/05/11 追記(2020/04,効能変化再算定による薬価引き下げ)

重篤副作用疾患別対応マニュアル	アナフィラキシー

承認情報公知申請への該当性に係る報告書最適使用推進GL　等	承認年月日等	報告書	申請資料概要
2019年12月11日	季節性アレルギー性鼻炎（最適GL）	–	–
2019年12月11日	審査報告書	申請資料概要	季節性アレルギー性鼻炎（既存治療で効果不十分な重症又は最重症患者に限る）の効能・…
2017年03月24日	審査報告書	申請資料概要	特発性の慢性蕁麻疹（既存治療で効果不十分な患者に限る）の効能・効果を追加とする新…
2013年08月20日	審査報告書	申請資料概要	気管支喘息（既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治の患者に限る）を…
2009年01月21日	審査報告書	申請資料概要	気管支喘息（既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治の患者に限る）を…

改訂指示 DSU　等	発出日	文書名
2017年05月08日	DSU259.pdf
2013年10月01日	DSUNo.223
2012年10月01日	DSUNo.213
2010年03月01日	DSUNo.187

2020年9月19日

[遺伝子治療薬] ZOLGENSMA – スイスのノバルティス社(AveXis)が開発した遺伝子治療薬 [2020/06/22]
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ZOLGENESMA
スイスのノバルティス社(売上高約500億ドル, Investing.com調べ)が買収したAveXis社の開発した骨髄性筋萎縮症(Spinal Muscular Atrophy; SMA)に対する遺伝子治療薬。
- 開発コード : AVXS-101
- 日本申請 :2018/11/14 source
薬価収載
- 2020/05/20, 1億6707万7222円 source(製薬業界きょうのニュースまとめ読み)
Drug Product
- 2.0e13 vg/mL
- 5.5mL or 8.3mL in 10mL vial
- 2-9 vial kit
- 1.1e14 vg/kg
- 20mM Tris pH8.0, 1mM MgCl2, 200mM NaCl, 0.005% Poloxamer 188(Pluronic F68)
- 冷蔵保存 <14days、凍結保存 < 1年
HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION
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使われているAAVベクター
- Biologics License Application, STN 125694
- 血清型 : AAV2のrep2, AAV9のcap9source(1)
- エンハンサー/プロモーター : サイトメガメロウイルスエンハンサー/ニワトリβ-アクチンハイブリッドプロモーター
- GOI : ヒト生存運動ニューロン遺伝子
- TLR : AAV2の2つのうち、1つは導入遺伝子の分子内アニーリング促進を促進する修飾
培養細胞
- 宿主細胞は、mammalian(哺乳動物)のHEK細胞が使われている source(1)
SMM(目的蛋白質)、モデルマウスのサバイバルをみている。
製法変更(PA→PB)はP1後に実施、ブリッジしている。新製造でも安定性の改善はない。純度は上がった。
Drug Substance
<-60℃ long-term frozen storage
~ For member only
ZOLGENSMA
https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/zolgensma
Novartis’ Zolgensma study halted by FDA amid safety questions
https://www.reuters.com/article/us-novartis-gene-therapy/novartis-zolgensma-study-halted-by-fda-amid-safety-questions-idUSKBN1X90XS
ゾルゲンスマ点滴静注に関する資料
PMDAサイトより
https://www.pmda.go.jp/regenerative_medicines/2020/R20200407001/300242000_30200FZX00001_B100_2.pdf
審査報告書
ゾルゲンスマ – 審査報告書 – PMDA –
https://www.pmda.go.jp/regenerative_medicines/2020/R20200407001/300242000_30200FZX00001000_A100_2.pdf
```
編集履歴
2019/12/04 Mr.HARIKIRI
2020/06/22 追記 (薬価、AveXis)
```
2020年9月19日

[Bio-Edu] 抗体医薬 – パセオンが提案する3つの製造受託オプションとCOGs – Patheonが提案するオプションとは [2020/01/24]

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はじめに

COGsとは、Cost of Googsのことで、単位生産費用を意味します。バイオ医薬品の製造におけるBioreactorのスケールの需要は5,000L以下が最も多いようです。もっとも、世界的に売り上げている製品では、ステンレス・タンクの20,000Lスケールでの製造も行われています。

Patheon社はバイオ医薬品のCDMOです。スケール需要の多い5,000Lを前提にして、この複数のSingle Use Bioreactorの稼働を前提にすれば、製造設備建設の数年の期間を生産株の生産性向上として開発期間を充てることができまする。これによりCOGsの改善を進める戦略を提案しています。

PHARM TECH JAPAN – バイオ医薬品の製造戦略による競争力向上市場と技術・設備動向に合わせた新たな選択肢 – Patheon 2018 セミナー-より
https://ptj.jiho.jp/article/133619

	Option 1	Option 2	Option 3
Productivity(g/l)	2.1	2.1	7
Yield(g)	4200	31500	28000
Bioreactor(L)	2000	15000	4000
COGs:Own($/g) 幅あり	125	60	50
	175	100	100
COGs:CMO($/g) 幅あり	350	100	80
	500	150	120
CAPEX 幅あり	60	800	100
	100	1200	150
BuildDuration (year) 幅あり	1~1.5	3~5	1.5~2

Option 1 : Small Scale, Orphan Drug
Option 2 : Large Scale, Blockbuster Drug
Option 3 : CDMOの高産生株技術採用でProductivity向上、複数Bioreactor使用

参考文献では、抗体医薬品のCost of Goods (COGs)は、5,000円〜15,000円/gである。

1) 動物細胞による抗体医薬品のステンレスタンクを使用した場合の土地・建物を除くコスト構造

培養・精製の消耗品	比率(%)
人件費	20
設備・減価償却費	25
メンテナンス	10
培養原材料費	15
精製原材料費	30

2) 原材料のコスト構造

項目	比率(%)
培地関連	30
各種フィルター	20
クロマト関連	40
試薬	10

バイオ医薬品製造技術の最新動向とビジネス展望 2017 抗体医薬品の製造コスト構造より

クロマト関連では、Protein Aの価格が大きな割合を占めている

考察
2)の原材料のコスト構造では、シングルユース使用を前提としていない。シングルユース使用の場合、シングルユースバッグが多数使われる。培地関連:25%, 各種フィルター + シングルユース関連: 30%, クロマト関連: 40%, 試薬: 10%が妥当。

CDMO委託の場合、1)から培養精製の原材料と人件費・設備・メンテナンスなどの固定費の比率が約50:50であるとすると。原材料の費用の2倍に、CDMOの利益が設定される。合理的には、33:33:33として、原材料の3倍が原材料込みの委託製造費用であると試算できる。

Phatheonのサイト

製材化サイト
- Monza, Italy
- Ferentino, Italy

編集履歴
2020/01/24 Mr.HARIKIR
2020/08/19 タイトル修正、文言整備
2020/09/19 追記(COGsの説明と生産スレールの需要について

2020年9月19日

[Bio-Equip] Single Use Bioreactor – ThermoFisher [2020/09/19]
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Bio-Equipment
シングル・ユース・バイオリアクター及びバッグ
HyPerforma 5:1 シングルユースバイオリアクター (S.U.B)
https://assets.thermofisher.com/TFS-Assets/BPD/brochures/hyperforma-5-1-single-use-bioreactor-br-12-ja.pdf
HyPerforma Single-Use Bioreactor (S.U.B.)
For optimal cell culture performance
http://tools.thermofisher.com/content/sfs/brochures/Brochure5-1Single-UseBioreactorCOL31347October2016.pdf
バイオプロダクション向け統合ソリューションのご紹介
https://assets.thermofisher.com/TFS-Assets/BPD/brochures/bpd-capabilities-pb-16-ja.pdf
BIOPRODUCTION – ThermoFisher
http://assets.thermofisher.com/TFS-Assets/LSG/brochures/BPD-Product-Capabilities-Catalog.pdf
HyPerforma 2:1 2,000 L Single-Use Bioreactor
https://assets.thermofisher.com/TFS-Assets/LSG/brochures/hyperforma-2-1-2000l-single-use-bioreactor-data-sheet.pdf
```
編集履歴
2020/03/06 Mr.HARIKIRI
```
2020年9月19日
[Bio-Equip] Single Use Bioreactor, 4,000L – ABEC [2020/09/19]
Post Views: 536
Bio-Equipment
2,000Lを超えて
2,000Lを超えるSingle use bioreactorは、ABECが2015年に4,300L(3,500L working volume)として販売を開始している。さらに、2017年には、4,900L(4,000L working volume)を販売してを開始した(2019/10, BioProcess Insider, Mullen)。
シングル・ユース・バイオリアクター用バッグ
HyPerforma 5:1 シングルユースバイオリアクター (S.U.B)
https://assets.thermofisher.com/TFS-Assets/BPD/brochures/hyperforma-5-1-single-use-bioreactor-br-12-ja.pdf
https://youtu.be/2o3mQ9859e8

[Bio-Equip] Single Use Bioreactor, 4,000L – ABEC [2020/09/19]
2020年9月19日 [Bio-Equip] Single Use Bioreactor, 4,000L – ABEC [2020/09/19] はコメントを受け付けていません

[Bio-SUB] Single Use Bioreactor – バイオ医薬品の要である培養装置 – 製造メーカーまとめ [2020/08/12]
2020年6月29日 [Bio-SUB] Single Use Bioreactor – バイオ医薬品の要である培養装置 – 製造メーカーまとめ [2020/08/12] はコメントを受け付けていません

気になる企業 – ABEC、バイオリアクター供給メーカー、日本ではあまり知られていない [2019/11/24]
2019年11月24日気になる企業 – ABEC、バイオリアクター供給メーカー、日本ではあまり知られていない [2019/11/24] はコメントを受け付けていません

2020年9月19日
[Bio-Equi] Viresolve – ウイルス除去フィルター – Merck Millipore [2020/09/19]
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Viresolve® Proソリューション
Cross Flowタイプのウイルス除去フィルター
チョイス
実績で選ぶなら、AsahiKASEIのPlanovaシリーズ、処理効率で選ぶならMerck MilliporeのViresolveシリーズです。Viresolveでは、Cross Flowタイプであるため、デッドエンドろ過のPlanovaシリーズより5~10倍の処理時間短縮が図れます。
- Planovaシリーズは、実績、コスト
- Viresovleシリーズは、効率性
viresolve
Viresolve® Proソリューション
https://www.merckmillipore.com/INTERSHOP/web/WFS/Merck-JP-Site/ja_JP/-/JPY/ShowDocument-Pronet?id=201306.4952
Viresolve® Pro Virusろ過ソリューション
https://www.merckmillipore.com/JP/ja/20140219_170502
関連

BIOLOGICS
[Bio-Equi] Viresolve – ウイルス除去フィルター – Merck Millipore [2020/09/19]
2020年9月19日

BIOLOGICS
[Bio-Process] Virus Reduction Filtration – ウイルス除去膜 – ID8631 [2020/02/02]
2020年2月2日
```
編集履歴
2020/03/06 Mr.HARIKIRI
```
2020年9月19日
[Gene Therapy] Valrox – 血友病Aの遺伝子治療法薬として世界で初めて市販なるか – 200~300万ドルを予定 [2020/06/22]
Post Views: 513
ID23142
Valrox
Valroxは、アメリカのBIOMARIN社が開発した血友病Aに対するrAAV(遺伝子組換えAAVベクター)を使用する遺伝子治療薬です。
遺伝子治療薬は、1回の治療で症状が改善または完治することを前提にしている治療薬です。
臨床試験では良好な成績を得て、今年、当局の承認を得そうです。現在、同様の遺伝子治療薬として、ROCHE-SPARKも臨床試験を継続しています。
BIOMARINは、Valroxの価格を200~300万ドルを想定していると言っているようです。
世界で最初に当局に承認されたrAAVを使用する遺伝子治療薬は、2019に承認されたZolgensmaという脊髄性筋萎縮症の治療薬ですが、その価格は、2億1,250万ドルです。日本では、2020/05/20に薬価収載され1億6707万7222円になりました。
詳しい価格設定のスキームは理解していませんが、日本では、薬の価格は当局が一定の算定基準により決めますが、このような他に類を見ない医薬品は原価積み上げ方式で設定されます。アメリカなど外国では、企業が価格を設定しているようですが、詳細は把握していません。
Valrox, Potential Hemophilia A Gene Therapy, May Cost Up to $3 Million, BioMarin Says (2020/01/20)
https://hemophilianewstoday.com/2020/01/20/biomarin-weighing-2-million-to-3-million-price-for-valrox-hemophilia-a-gene-therapy/
編集履歴
```
2020/06/11 はりきり(Mr)
2020/06/22 追記 (Zolgensmaの薬価)
```
2020年9月19日
[Bio-Lab] Nalgene® メディアボトル、スタイル2019 [2020/09/19]
Post Views: 510
ラボ製品
メディアボトル
タンパク質精製工程の途中で得られるサンプルの保管に使用する。
nalgen
Nalgene^® メディアボトル、スタイル2019
https://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigma/z768677?lang=ja&region=JP&gclid=Cj0KCQjwlN32BRCCARIsADZ-J4uUgPNvxIgdO4AA6T9v5pnJ2oy2hyH17Ly-Yfg6E6mvsh2da9Lp90kaAvnNEALw_wcB
2020年9月19日

カテゴリー: BIOLOGICS

筋萎縮性側索硬化症

ZOLGENESMA

薬価収載

詳細

使われているAAVベクター

製造

培養細胞

製造方法

評価

Drug Substance

Drug Product

因みに、製造量から取れ高を試算

AAVの精製

pDNAの精製

編集履歴

最初に

適性使用ガイドライン

検査

薬価

参考

効能変化再算定による薬価引き下げ

編集履歴

ZOLGENESMA

薬価収載

Drug Product

使われているAAVベクター

培養細胞

Drug Substance

~ For member only

審査報告書

はじめに

1) 動物細胞による抗体医薬品のステンレスタンクを使用した場合の土地・建物を除くコスト構造

2) 原材料のコスト構造

Bio-Equipment

Bio-Equipment

2,000Lを超えて

Viresolve® Proソリューション

チョイス

関連

Valrox

編集履歴

ラボ製品

メディアボトル