カテゴリー: BIOLOGICS

医薬品の製造承認申請

医薬品の製造販売には、品目毎に厚生労働大臣による医薬品製造販売承認を受けなければなりません。

製造承認申請書 : module 1に含まれる．A4で20~30枚 ，バイオ医薬品では50枚以上．

承認申請書は，承認申請・届出等様式ダウンロード | 独立行政法人 医薬品医療機器総合機構 (pmda.go.jp)から「様式二十二」の「医薬品・医薬部外品・化商品製造販売承認申請書」をダウンロードする．

申請事項

• 名称 (一般的名称、販売名 : 各一行)
• 成分及び分量又は本質 : 1~2枚
• 製造方法 : 数枚，バイオ医薬品では数十枚
• 用法及び容量 : 数行
• 効能または効果 : 数行
• 貯蔵方法または有効期間 : 1行
• 規格及び試験方法 : 数枚
• 製造販売する品目の製造所 : 数行
• 原薬の製造所 : 数行

医薬品製造販売承認書 : 1枚

• ◯年◯日付けで申請のあった医薬品の製造販売を、申請の通り承認する。
• 承認条件 : ・・・・
• ◯年◯日
• 厚生労働大臣　△△

添付資料の内容 (CTD): 2009年以降eCTDの提出可能

• 品質 (Quality)
• 安全性 (Safety)
• 有効性 (Efficacy)

添付資料の構成

Medical Writting

文書の作成手順の概要を以下に示す

1. 文書作成
   MS Wordを使用してModule 1からModule 5を作成する
2. PDF化
   Word fileをPDFに変換する
   カバーレター作成
3. Submission-Ready化
   eCTD要件に合うようにブックマークの設定，リンク追加，ファイル名規則に従った命名．
4. eCTD組立
   eCTD作成ソフトウェア( Lorenz DocuBridge, EXTEDO eCTD managerなど(を使用してPDF fileをeCTD形式に組み立てる．XMLバックボーンも作成する．
5. バリデーション
   eCTDバリデーションツールを使用して要件を満たしているか確認する．

M1 : 概要

JP : 申請情報等行政情報及び添付文書に関する情報

各国の行政情報 Regional Administrative Information

[ignore]

(ちなみに製造販売承認ではないが，US FDAのDMF登録など)

[/ignore]

1.4 : 特許状況

1.5 : 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

開発の経緯

品質に関する試験の経緯 (低分子，原薬の安定性，製剤の安定性)

[ignore]

• 起源又は発見の経緯
  • 申請品目の概要
  • 対象疾患
  • 発見の経緯
  • 臨床開発の経緯
  • pmda相談一覧
  • 開発の経緯図
  • 品質に関する試験の概要
    • <精製と残留する不純物と管理，有効性・安全性への影響>
    • <液剤，凍結乾燥注射剤>
    • <原薬/製剤の規格及び試験方法の設定>
    • <安定性の評価，継続実施>
  • 開発の経緯図
    • 品質/項目 (と添付資料の対照表)
      • 原薬/使用する原料，材料その他原材料
        • 製造(方法)/製造方法 (原薬，キット)
        • MCB
        • WCB
        • 管理/規格及び試験方法 (原薬，キット)
        • 安定性試験/安定性試験 (原薬)
      • 製剤
        • 製造(方法)/
        • 安定性試験/
      • 非臨床
        • 薬理
        • 薬物動態
        • 毒性 (単会投与，半部投与，遺伝毒性，局所刺激，その他)
      • 臨床
• 外国における使用状況
• 類似する他の地利用法との比較検討等 (既存品，本品の位置づけ(現在との関連，臨床的意義，有効性)
• 参考文献

規則第40条第1項イ「起源又は発見の経緯」に関する資料をいう．当該内容が第2部(5)に記載できる場合は省略できる．

10枚程度で完結に記載する．

発見のきっかけ．その後の開発(課題，計画変更，理由と対応，共同開発の分担は開発の経緯図に含めてよい)，そして現在の有用性・安全性の記載

申請製剤の効能以外を開発している場合その概略を記載

[/ignore]

非臨床試験の開発の経緯 (薬理試練，薬物動態試験，毒性試験)

臨床開発の経緯 (海外における臨床開発の経緯及び承認事項，国内における臨床開発の経緯, P1, P2, P3,臨床データパッケージについて，予定する効能・効果，用法・用量

臨床的有用性

参考文献

1.6 : 外国における使用状況等に関する資料<内部>資料

1.7 : 同種同効品一覧表

1.8 :

• 添付文書
• リスク管理計画(Risk Management Plan; RMP)

1.9 :

• 一般名称に係わる文書

1.10 :

[ignore]

1. 毒薬・劇薬の指定審査資料のまとめ

[ignore]

Module 2

• CTDの概要
• <概括評価の記載>

2.1

CTD 目次/TOC

2.2

緒言 introduction

[品質]

2.3 品質概要資料 Quality Overall Summary

• M3の概要を記載
• 日本では、手厚く記載が求められる

2.3.S 原薬 drug substance

・略号
・目次，図，表

2.3.S.1 一般情報 general information (name, manufacture)
2.3.S.1.1 名称

[ignore]

・ <INN>
・ <JAN>
・<化学式又は本質>
・開発コード
・CAS番号

[/ignore]

2.3.S.1.2 構造

[ignore]

・図式
・化学構造，アミノ酸配列
・ジスルフィド結合
・糖鎖結合部位，糖鎖構造 (N型，O型，Fur, Gal, GlcNAc, Man, NeuAc)
・分子式
・一般特性，性状構
・造及び特性 (一本鎖，二本鎖，分子量，品質特性，
活性，不純物，純度，など)

[/ignore]

<表紙>

<開発コード，name, CTD概要->品質に関する概括資料->製造>
・略号
・目次，図，表

2.3.S.2 製造 (開発コード，manufacture)
2.3.S.2.1 製造業者

・<原薬製造業者>
・<製剤製造業者>
・<分析サイト>

2.3.S.2 製造方法及びプロセスコントロール

・<製造フローチャート> 管理値，IPC, 重要工程
・<ロット，スケール>
・<製造方法の説明> USP, DSP
・<工程管理の説明>

2.3.S.2.3 原材料の管理

・<原材料リスト> 品名，メーカー，規格，工程
・レジン
・シングルユース> 適格性(バリデーションデータ: E/R)
・原薬保管容器
・生物起源の管理
・培地，緩衝液の組成
・<細胞> 起源・履歴，生産株作成，発現プラスミドと遺伝子配列・アミノ酸配列，構造図式，遺伝子マップ，トランスフェクション，クローニング，MCB，WCB，CBの特性解析，CBの安定性，CAL, 廃棄・更新基準

2.3.S.2.4 <重要工程における管理>
・重要工程
・重要中間体

2.3.S.2.5 <プロセスバリデーション>

・USP (Seed, 拡大培養，培養上清の品質), DSP (カラム，UF, etc)，目的物撫順物，工程由来不純物，HCP, HCD, Et, レジン使用回数，スケールダウンモデル，工程間保持安定性，製造工程開発の経緯，


2.3.S.2.6 製造工程開発の経緯

・USP, DSP，製法変更，

・製造方法間のコンパラビリティ (Structure: peptide map,Glycosilation,Sialic Acid, iEF, SDS-PAGE,SEC, Western Blotting, Titer, Impurity, SS bond, 糖組成，糖鎖構造，MS (分子量)，CD, まとめ

<表紙>

・CTDの概要->品質に関する概括資料->特性
・略号リスト
・目次，図，表

2.3.S.3 特性 characterisation (name, matufacture)

・<構造およびその他の特性解析>　構造，(アミノ酸組成，peptide map, N末，C末, 全アミノ酸配列，BB bond, 糖組成，シアル酸，糖結合部位，N型糖鎖構造，O型糖鎖構造，糖鎖マップ(AEX)
・<物理化学的性質> 分子量，MALDI-TOF-MAS, SEC, SDS-PAGE, IEF, cIEF, RPC, CEX-HPLC, UVスペクトル，急行係数，CD, 蛍光スペクトル，FT赤外吸収(FT-IR)スペクトル，Western Blotting, 結合活性，In vitro titer (数種類:細胞，シグナル，など)，酸化体，デアミド，重合体，分解物，製造工程由来不純物

<表紙>

2.3.S.4 原薬の管理 control of drug substance (name, manufacture)

・<規格及び試験法> 項目-試験方法-規格，試験方法の説明，純度，含量規格，性状，確認試験，ペプチドマップ，など必要な項目)
・<試薬・試液>
・<試験材料管理> 特殊試薬，分析バリデーション(特異性，震度，並行精度，室内再現性，直線性，定量限界，範囲)

<表紙>

2.3.S.5 標準品又は標準物質 reference standards or materials (name, manufacture>

・標準品又は標準物質 (name, manufacture)
・一次標準物質
・調製と保存
・品質試験の結果
・更新管理基準
・試験項目の説明，試薬・試液の調製方法，試薬の管理

<表紙>

2.3.S.6 容器及び施栓系 container closure system (name, manufacture)

・容器及び施栓系 (name, manufacture)
・仕様，規格及び試験方法，適格性

<表紙>

2.3.S.7 安定性 stability (name, manufacture)

・安定性のまとめと結論
・承認後の安定性試験計画と実施
・安定性データ (試料と条件，ロット)，長期，加速，過酷，凍結融解，逸脱の有無，表記項目と結果，デアミド体と酸化体，結論
・データテーブル

2.3.P 製剤 drug product

<表紙> 第2部 CTDの概要 2.3 品質に関する概括資料

<略号>

<目次> <図><表>

2.3.P 製剤

2.3.P.1 製剤及び処方 description and composition of the drug product (name, formulation, manufacture)

・処方組成

2.3.P.2 製剤開発の経緯 pharmaceutical development (name, formulation)

2.3.P.2.1 製剤成分

・原薬
・添加剤
・処方溶液の投与試験

2.3.P.2.2 製剤

・製剤設計 (pH, 液剤/凍結乾燥/凍結, 検討内容)
・投与方法と使用量
・物理化学的性質及び生物学的性質

2.3.P.2.3 製造工程開発の経緯

・製造工程変更の経緯
・確率した製法 (濃度調製法，無菌ろ過方法)

2.3.P.2.4 容器及び施栓系

2.3.P.2.5 製剤の特徴 (製剤の充填状態，無菌，窒素充填)

2.3.P.2.6 適合性

・投与までの安定性

2.3.P.3 製造 manufacture (name, formulation)

2.3.P.3.1 製造業者

2.3.P.3.2処方

・仕込み量

2.3.P.3.3 製造方法及び工程管理

・フローチャート (工程とIPC)
・製造ステップの説明と工程管理)

2.3.P.3.4 重要工程と重要中間体

2.3.P.3.5 PV

・実施ロットと内容
・各工程の説明と結果 (均一性，調整後の品質分析)
・分注工程 (充填精度，含量の均一性，充填液の品質分析)
・まとめ

2.3.P.4 添加剤の管理 control of excipients

2.3.P.4.1 規格及び試験方法

・添加剤名と規格
・試験方法 (JP, ICHなど，バリデーション)
・動物起源の添加部
・新規添加物

2.3.P.5 製剤の管理 control of drug product

2.3.P.5.1 規格及び試験方法

・試験項目と試験方法および規格(table)
・各試験法の説明
・試薬・試液の調製と管理
・試験方法のバリデーション
・ロット分析結果 (Table, 各試験結果の説明)

2.3.P.6 標準品及び標準物質 reference standards or materials

2.3.P.7 容器及び施栓系 container closure system

・仕様(材料名，規格，材質，サイズ
・図面と写真
・適格性

2.3.P.8 安定性 stability

2.3.P.8.1 安定性試験の結果とまとめ

・試験条件 (表と試験条件の説明)
・承認後の試験計画と実施 (継続試験)
・長期安定性試験の結果
・加速試験
・過酷試験(温度，光)
・試験結果一覧表

Module 3

• <品質に関する文書, 各内容の詳細 (品質 Quality)を記載>

3.1　目次

3.2　データ又は報告書

3.2.S

3.2.P

3.2.A　その他

3.2.A.1 製造施設及び設備 (品名，製造業者)

・医薬品製造業許可番号
・製造業者認定
・製造設備の概要(竣工日，製造目的)
・OHU, AHU, HEPA, PCD, UD,
・敷地図と使用施設の配置
・動線(人，製品，原材料，廃棄物)
・グレード管理(一般，グレードA～E, Grade A: Class 100, Grade B: Class 10000, Grade C: Class 1000000)
・グレード毎の換気回数
・差圧管理 A, B(+40Pa; 最終ろ過室, +30Pa, 25Pa: 培養と精製室, +20Pa: 入出室，+10Pa: PR,　+5Pa: 出口室)
・入口/出口
・施設の使用履歴
・他の製品を含む当該製品の製造履歴一覧
・設備リストとその仕様・目的(工程)・製品との接触の有無・洗浄方法・滅菌方法・保管方法・点検方法・専用/共有など)
・製造タイムスケジュール

3.2.A.2 外来性感染性物質の安全性評価 (品名，剤型，製造業者)

3.2.A.3 添加剤

3.2.R　各局の要求試料

3.3 参考文献

[非臨床]

2.4

非臨床概括評価 non-clinical overview

2.4.1

2.4.2

2.4.3

2.6

非臨床の概要文及び概要表 non-clinical writen and tabulated summary

2.6.1

2.6.2

2.6.3

2.6.4

Module 4

• <非臨床試験報告書 non-clinical study reports>

4.1

4.2

4.3

4.4

4.5

[臨床]

2.5

臨床概括評価 clincal overview

2.5.1

2.5.2

2.5.3

2.5.4

2.5.5

2.5.6

2.7

臨床概要 clinical summary

2.7.1

2.7.2

2.7.3

2.7.4

Module 5

• <臨床試験報告書 clinical study reports>

5.1

5.2

5.3

5.3.1

5.3.2

5.3.3

スケジュール

• 開発開始
• 非臨床試験
• 臨床試験
• 申請
• 承認 (申請から1年)

承認審査機関 : pmda

[ignore]

• MedicaLingual Inc. https:/www.medicalingual.com/ctd-guideline/

[/ignore]

• 独立行政法人医薬品医療機器総合機構 (PMDA)，ICH-M8　eCTD（電子化コモン・テクニカル・ドキュメント），https://www.pmda.go.jp/int-activities/int-harmony/ich/0037.html
• 電子化コモン・テクニカル・ドキュメント（eCTD）作成の手引き，（第1部　改訂版）（公開日：2017年4月24日）,http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/allotment/eCTD_4_2_1.html
• eCTD作成の手引き 第4.2版　ゲートウェイ対応版（公開日：2016年8月1日）,http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/allotment/ectd_gateway.html

[ignore]

1. m1
   • us
     • 3938
     • agent-change
     • cover-letter
     • signed form
     • statement-of-commitment
     • us-regional.xml
2. m3
   • 32-body-data
     • 32s-drug-sub
       • <product name>-<manufacture name>
         • 32s7-stab
           • stability (pdf)
3. util
   • dtd
     • ich-ectd-3-2.dtd
     • ich-stf-v2-2.dtd
   • style
     • ectd-2-0 (XSL syyle sheet)
     • ich-stf-stylesheet-2-3 (XSL style sheet)
     • valid-values.xml (xmlfile)
   • index.xml (xmlfile)
   • index-md5 (text file)index-md5 (text file)index-md5 (text file)

[/ignore]

編集履歴
2020/03/03 Mr.HARIKIRI
2024/08/14 追記(様式のダウンロード)
2024/08/19 追記(各moduleの概要)