[Bio-Edu] 抗体医薬(mAb) – 物性・安定性

前書き

バイオ医薬品の使用は、組換えDNA技術の開発により80年代以降劇的に拡大しています。¹モノクローナル抗体（mAb）はバイオ医薬品の主要なクラスであり、中枢神経系障害、感染症、心血管疾患など、がんから喘息までの幅広い疾患を対象とした適応症があります。モノクローナル抗体は、単一の細胞クローンから生成された正確なターゲットを持つ免疫グロブリン（または免疫グロブリンの断片）です。²それらは、ジスルフィド架橋で連結された4つの鎖（2つの軽鎖と2つの重鎖）で構成されるタンパク質です。これらのチェーンには、2つの異なるタイプのドメインがあります。各可変ドメインにある3つの相補性決定領域（CDR）は、そのターゲットへの抗体結合の特異性に関与しています。最後に、四次構造全体を3つのフラグメントに分割できます。1つの軽鎖、1つの可変重ドメインと1つの定常重ドメイン、および1つの結晶化可能なフラグメントを含む2つの抗原結合フラグメント（Fab、抗体の「アーム」に対応） （Fc、抗体の「ベース」に対応）両方の重鎖の残りを含みます。^３図1は、これらのさまざまな構造をまとめたものです。

抗体は、構造と機能が異なる5つのアイソタイプ（IgG、IgA、IgM、IgE、IgD）に分類されます。IgGアイソタイプは、特にヒンジ領域のジスルフィド結合の数が異なるサブタイプにさらに分類できます。IgG ₁は医薬品製造で最も一般的に使用されるサブタイプですが、IgG ₂およびIgG ₄が見つかることもあります（たとえば、IgG ₄サブタイプは、さまざまな抗炎症メカニズムの免疫療法の設計で使用されています）。^4、 5特許が失効すると、治療用タンパク質は他の企業による開発と製造に開放されます。ただし、「ジェネリック」という用語は不適切です。これは、新しい製品がまったく同じ細胞株によって生産されないため、まったく同じものを複製することができないためです。たとえば、翻訳後の違い（グリコシル化）または変更された高次構造が存在する場合があります。「バイオシミラー」という用語は「類似バイオ医薬品」の略であり、欧州医薬品庁によって「欧州連合で承認済みの別の生物医学（「参照医学」と呼ばれる）と非常に類似している生物医学」として定義されています。構造、生物活性と有効性、安全性と免疫原性プロファイル（タンパク質や他の生物医学の免疫応答を引き起こす固有の能力）の用語」⁶ 同様の定義を持つ米国食品医薬品局。⁷ マーケティングの承認要件には、分析（物理化学的および生物学的）と臨床（薬物動態、薬力学、安全性、および効力）の両方の参照生物医学との比較可能性研究が含まれます。⁸ 承認とマーケティングの後、他の適応症は、比較可能性の広範な正当化に基づいてのみ、そしてさらなる臨床研究なしに、参照生物医学から推定され得る。⁸ ただし、臨床データの外挿は、特に癌の適応症において困難な場合があります。⁹ 同様に、mAbのような複雑なタンパク質は不可避的に微小不均一性を持ち、翻訳後修飾されたバリアントを含みます。これは、可能な賦形剤の変更と異なる製造条件と組み合わせて、安定性データの外挿を複雑なプロセスにします。¹⁰チャイニーズハムスターの卵巣などの哺乳動物細胞を介した治療用抗体の製造中、多数のパラメータが、細胞株の変動、経時的な細胞継代数、長時間の細胞継代などの望ましくない改変の原因となる可能性があります。環境細胞培養条件。¹¹ グリコシル化（例、N-結合型グリコシル化）などの翻訳後修飾は、生物学的活性を変化させる可能性があります。¹² たとえば、抗体依存性細胞性細胞傷害活性に影響を与えるフコシル化レベルの変化、¹³ mAbの安定性も同様です。¹⁴ 例えば、三村ら。¹⁵ それはmAbsの熱安定性に重要な役割を果たすかもしれないが、ガザブルセコとリューは¹⁶ は、オリゴ糖がpH 4で断片化率を低下させたが、5から9の間では低下させなかったことを示しました。mAbはその後、不安定な状態に陥る危険性のあるさまざまな状況に遭遇する可能性があります。たとえば、再パッケージング、偶発的な凍結、静脈内（IV）バッグでの通常の希釈、IVラインによる投与などです。¹⁷さらに、特定の状況では、公開された安定性研究に基づいて、ユーザーは、希釈バッグと再構成されたバイアル保存時間に関する製品特性の推奨事項の概要から逸脱する場合があります。ただし、これらの安定性研究の信頼性は、タンパク質の安定性のすべての側面を探究しないと不確実であり、その結果がすべての状況に転用できず、mAbが不安定になるリスクがあるため、これは慎重に行う必要があります。そのようなイベントの臨床結果は、特に免疫原性の可能性に関して、まだ調査中です、¹⁸ 関係が完全には理解されておらず、分解経路に依存しているように見えても、いくつかの出版物が凝集体による免疫応答の増強を示しているため、利用可能なデータは必ずしも安心できるものではありません。^{19、 20、 21、 22}タンパク質の安定性に関する全体的なテーマについて多くの優れたレビューがあるにもかかわらず、^{23、 24、 25、 26日、 27日、 28}この作業の目的は、mAbの安定性に関する最新のレビューと、mAbのさまざまな公開された安定性研究からのデータの編集を、再構成された形式で、または希釈した溶液をすぐに投与できる形で提案して、読者に比較を提供することです市販後の安定性研究の概要と、段階的な提案によるタンパク質安定性研究の推奨事項へのコンプライアンスの潜在的な欠如を指摘する。完全に理解するために、まず適切な物理化学的安定性研究に使用されるさまざまな分析方法の説明に入る前に、mAbが受けるさまざまな不安定性メカニズムとその安定性に影響を与えるパラメーターと条件について簡単に説明し、最終的にコンパイル自体を示します。重要な主題であるにもかかわらず、