MR.HARIKIRI-INSIGHTS

タグ: SC

  • [用語] SC注射 ; subcutaneous infusion (injection) ; 皮下注射; i.s.

    [用語] SC注射 ; subcutaneous infusion (injection) ; 皮下注射; i.s.

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    i.s. ; is投与; subcutaneous injection; 皮下注射.

    具体的な投与例としては、抗体医薬品の一部があります。皮下に投与することにより徐放性(徐々に血中に拡散)を期待できます。

    What is a subcutaneous injection?

    https://www.healthline.com/health/subcutaneous-injection#types-of-medications

    薬の投与 -MSDサイト-

    https://www.msdmanuals.com/ja-jp/ホーム/02-薬について/薬の投与と薬物動態/薬の投与

    編集履歴

    2021/04/18, Mr.Harikiri

  • [Bio-Edu] バイオロジクス高濃度化製剤, Sanofi (2015) – ID2711 [2019/10/14]

    [Bio-Edu] バイオロジクス高濃度化製剤, Sanofi (2015) – ID2711 [2019/10/14]

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    高濃度化する理由

    静脈注射(IV)より皮下注射(SC)の方が便利: デバイスにより自宅で投与可能，少ない投与量，高投与量に対応(>500mg投与の製品も多い)

    SC投与は実際には0.5-1 mLに限定されない: Manual Injectionでは~2 mLは可能，2~10mL Deviceの使用も可能，ヒアルロン酸分解酵素技術でHerceptinは5mL投与

    SC*製剤の製品

    • Enbrel(1998), 50mg/mL, Lyo
    • Humira(2002), 50mg/mL, PFS
    • Xolair(2003), 125mg/mL, Lyo
    • Simponi(200), 100mg/mL, PFS
    • Ilaris(2013), 150mg/mL Lyo
    • Herceptin(2014), 120mg/mL, PFS

    * 巻末を参照

    高濃度処方

    • Aggregation
    • Viscosilty
    • pH shifts
    • Appearance of the drug product

    Aggregation

    Lumry-Eyring aggregation model: (1) Monomeric coformational changes: 立体構造上の変化, (2) Reversible oligomerization: changed conformationと重合における平衡関係, (3) Irreversible rearrangement: 重合の態様の変化, (4) Aggregate growth by monomer addition: (1)が追加されて重合体が成長，(5) Aggregate growth by aggregate-aggregate assembly: monomerが無くても重合体同士で成長，(6) Aggregate breakage: Aggregateが壊れる

    • Theoretical calculation using spherical molecules of 150kDa and 11nm diameter
    • 200mg/mLlでは，理論上Surface-Surface distanceは，0になる．150kDaの理論上の直径は11nmである．
    • Aggretationには，2つの分子の衝突(collision)が必要で，それには，高い濃度条件に依存する
    • 分子混雑効果(molecular crowding effect)が熱力学均衡を動かし凝集体を増やす
    • 分子間距離を減らすとmAbs間の反応が変化する
    • 粘度
    • Primary particles -> Fractal elusters -> Interconnected clusters
    • Liu at al. 2005 Reversible self-assoiation increases the viscosity of a concentratd monoclonal antibody in aqueous solution. J Pharm Sci. 94, 1928-1940.mAb quasispherial model, by Ross and Minton (2005): monomer状態を維持できる条件ならば，その粘度の編曲的は，150g/Lである．
    • 温度が高いほど，粘度は高まる(Impact of aggregates formation on the vicosity of protein solutions Soft Matt (Nicoud et al. 2015. Soft Matt, DOI:10.1039)
    • アミノ酸，ポリオール，塩を使って添加剤を作る: 硫酸ナトリウムは，粘度を高める(Lilyestrom et al. 2013. Mnoclonal Antibody Sefl-Association, Cluster Formation, and Rheology at High COncentrations, J. Phys.Chem. B. 117, 6363-6384
    • 粘度は製造方法を複雑にする．製剤のデリバリーにもインパクトがある．

    pH shifts

    • タンパク質濃度に依存してタンパク質の自己バッファー能は増していく．
    • 60-80mg/mLの蛋白濃度において，10mM acetate bufferはpH4-6で一般的に使用され優れている．
    • pH shiftの起こるプロセスは，TFFと凍結融解である．

    Appearance of DP

    Drug Product (製剤)の色味です。

    • Placeboとの違いとして，色，粘度が考えられます。臨床試験の時に、Placeboなのか、薬剤なのか分かってしまうと「プラセポ効果」が起こり、臨床試験の結果に悪影響が症状るので良くありません。

    Case study of Bi-specific mAb

    • IgG4
    • 200kDa
    • Route of administration SC
    • Lyophilisate 100mg/vial
    • 100mg/mL, Phosphate/Tris, Sucrose, Proline, PS80
    • 5℃17day後，HMW Δ5.5% for 55 mg/mL, HMW Δ12% for 225mg/mL
    • 35 mg/mLの製剤の5℃安定性では，0timeで4%のDimerが30日後に13%になった

    Viscosity

    viscosityは粘度です。クリニカル組成で3w，室温保管の粘度を0tiemと比較した結果，150g/mLでは，数十から150 mPa.sに，175mg/mLでは，100から500 mPa.sに，200mg/mLでは，300から1,300 mPa.sに，225mg/mLでは，700から5300 mPa.sに粘度は増加した．

    Syringeability tests for subcutaneously

    • Needle gauge: 25-27G
    • Syringe volume: 1 mL
    • Injection time: 1 min
    • Force applied max: 10N
    • 150mg/mLを中心に±10%の濃度で検討．150mg/mLと135mg/mLでは5℃(17~23)から25℃(10~12)40℃(7~9)でのViscosityは同等，しかし，165mg/mLに高濃度となると2倍程度の増加を示した．

    文献

    High Concentrated Formulations of BIotheuraputices, Sanofi (2015): https://mabdelivery.fr/medias/fichier/sophie-carayon-mabdelivery_1436434476023-pdf?INLINE=FALSE?INLINE=FALSE

    編集履歴

    2019/10/14, Mr.Harikiri
    2021/11/01,記載整備