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ID19527

ワクチンの臨床結果による有効性の比較

世界の製薬企業であるPfizer, ModernaおよびAstrazenecaの臨床試験の成績の比較は、以下のをご参考にしてください。

Moderna社のCOVID-19/Phase I Preliminary Report

COVID-19ワクチン

Modernaが開発しているmRNAを用いたCOVID-19ワクチンの臨床結果について途中結果が出ています。

• 2021/05/23, インド変異株(デルタ株)に対する有効性について、1摂取では、AstrazenecaとPfizerとも33%, 2回摂取でAstrazenecaは60%, Pfizerは88%であると、イングランド公衆衛生庁（PHE）が発表, BBC News(ファイザー製とアストラゼネカ製ワクチン、2回接種でインド型変異株に有効＝英研究, 2021/05/23))
• 2020/12/17, mRNA-1273の臨床結果の詳細 : 3つの年齢層にわたる4つの用量レベルのmRNA-1273の安全性と免疫原性を評価、有効性の評価では94.1% (Vaccine Efficacy)と評価された。
  • Study 101
    • デザイン : 非盲検の進行中の第1相用量設定試
    • 結果 : フェーズ2およびフェーズ3の研究で使用される100μgの用量の推奨容量を得た
  • Study 201
    • デザイン : ランダム化プラセボ対照の安全性および免疫原性試験
    • 結果 : 大規模な第3相試験である試験301の開始をサポートする追加の安全性データを取得
  • Study 301
    • デザイン: 30,000人以上で、有効性、安全性、および免疫原性評価、ランダム化プラセボ対照試験

MRNA-1273 SPONSOR BRIEFING DOCUMENT VACCINES AND RELATED BIOLOGICAL
– MEETING DATE: 17 DECEMBER 2020 AVAILABLE FOR PUBLIC RELEASE –

https://www.fda.gov/media/144452/download

• 2020/11/16, Phase 3(30,000人以上を予定)の中間結果(95人に実薬投与、90人プラセボ)、94.5%の有効性が示された。2020年末までに、2,000万回分の提供を予定している source。

^HomePage

An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 — Preliminary Report

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2022483

• 2020/07/14
• ワクチン : mRNA-1273 (S-2P antigen encoded), as SARS-CoV-2 spike protein encoded
• 投与 : 0.5mL (deltoid muscle), days 1 and 29
• Phase 1 : 45人、18 ~ 55 years of age, 28 days
• 評価: Anti-S-2P antibody geometric mean titer(GMT) ELISA
  • 以下の29日と57日のデータから投与量が多いほど、抗体価が上昇しているのがわかる
  • 29 Days
    • 25μg: 40,227
    • 100μg: 109,209
    • 250μg: 213,526
  • 57 Days
    • 25μg: 299,751
    • 100μg: 782,719
    • 250μg: 1,192,154

Good agreement was noted within and between the values from binding assays for S-2P and receptor-binding domain and neutralizing activity measured by PsVNA and PRNT

Safty

• 有害事象が低い確率
  • Fever (発熱)
  • Arthralgia (関節痛)
  • Nausea (吐き気)
  • Chills (悪寒)
  • Size of erythema or redness (紅斑または発赤)
  • Size of induration or welling (
• 有害事情が中程度の確率
  • Fatigue (倦怠感)
  • Headche (頭痛)
  • Myalgia (筋肉痛)
• 有害事象が高い確率
  • Any systemic symptom (全身症状)
  • Any local symptom (局所症状)
  • Pain (痛み)

編集履歴
2020/07/24 はりきり(Mr) Phase Iについて
2020/11/16 追記 (Phase 3中間報告で94.5%の有効性)

Moderna

^HomePage

MODERNAは、いち早く、新型コロナウイルスのワクチン開発を進めているIT技術とFA(Factory Automation)を駆使する米国のバイオテクノロジー企業。

旧来の医薬品開発では達成できない、テクノロジーの連携を究極に進め、mRNAによる個別化医療(多品種-少量生産)モデルを追求している。感染症に対するmRNAワクチンでは、必要となる大量な需要に対しても余念がなく、外部CMOとしてLonzaと連携を発表している。

• 2020/11/08, 結局は、現時点でワクチン開発の先頭を走っているのは、Pfizer社です。グローバル治験で43,000人余りのPhase III試験で90%の予防効果があるとの中間結果を報告しました。Pfizerは米国から資金提供を受けていません。

[Vc] Pfizerの新型コロナウイルスに対するmRNAワクチン – Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine の組成 [2021/06/10] ID19433

• 2020/11/16, Phase 3の中間結果(95人実薬、90人プラセボ)、94.5%の有効性が示された。2020年末までに2,000人人分を提供する source
• 2020/10/22, 30,000人がPhase 3臨床試験に登録し、25,654人が2回目の投与を完了しましたsource
• 2020/07/28, NIHの一部機関NIAIDと共同開発している新型コロナウイルス・ワクチン(mRNA-1273)の臨床試験(Phase III, 30,000人, 2回 x 100μg/28日)が開始された source。来年からは、年間3億回の提供を予定する。
• LONZAとの製造提携により、20億回の提供も可能としている

編集履歴
2020/05/02 Mr.HARIKIRI
2020/06/03 追記(NorwoodのcGMP施設とビジネスモデル)
2020/07/28 追記(SARS-CoV-2ワクチンのPhase III clinical開始)
2020/10/22 追記(SARS-CoV-2ワクチン投与2回目完了は25,000にあまり)
2020/11/16 追記(SARS-CoV-2、Phase3中間報告では94.5%の有効性を示す)
2020/12/03 追記 (moderna社のrRNAワクチンはLNP採用による優位性)

技術力について

• さまざまな病気や症状に対応するmRNA医薬品の開発に邁進
• mRNAを医薬品にする技術を主軸 (mRNAテクノロジープラットフォーム)
  • 数百人の科学者とエンジニアからなる専門チームを擁する
  • モダリティ^source : 1つの技術ソリューションで多くの (mRNA生物学、化学、製剤とデリバリー、バイオインフォマティクス、タンパク質工学)
    • mRNA予防ワクチン 免疫応答性抗原 (9つのパイプライン)
    • mRNAがんワクチン : ネオ抗原 (2つのパイプライン)
    • mRNA腸内免疫腫瘍 : 抗癌T細胞応答 (3つのパイプライン)
    • mRNAによる局所再生療法 : 標的組織 (VEGF-A)
    • 全身分泌と細胞表面治療 : 抗体・酵素の補充 (3つのパイプライン)
    • 全身の細胞内治療 : 細胞内酵素・オルガネラ特異的タンパク質 (3つのパイプライン)
• リサーチエンジン^source
  • 数千の前臨床用mRNAの供給できる設備とデジタル技術
  • 「ドラッグデザインスタジオ」は、 数日以内の迅速設計(ワクチンの抗原にふさわしい部分の特定など)と合成指示の連携
  • 自動化された製造で迅速デリバリー
  • 迅速なスクリーニング実験が可能
• 自社製造設備 ^sorce
  • マサチューセッツ州ノーウッドには、Phase 2まで対応
    • プロセス開発
    • GLP (IND対応)
    • 毒性研究
    • 薬剤のヒトへの概念実証(PoC)対応

図2. リポソームにタンパク質を作らせる
特定のモダリティ内で、基本コンポーネントは、開発候補全体で一般的に同一です-　製剤、5 ‘領域、3’領域。コーディング領域のみが、潜在的な医薬品が細胞に生産を指示しているタンパク質に基づいて変化します。

主要な課題

• 免疫システムを回避しながら、mRNAを標的組織および細胞に取り込む
• 免疫系が誘発された場合、結果として生じる応答はタンパク質産生が制限され、mRNA薬の治療効果を制限される
• mRNAが自然に生成されたとして、正しいタンパク質を生成するための指示を正確に読み取ることができるリボソーム
• 細胞がタンパク質を十分に発現して、目的の治療効果を得る
• 学際的なプラットフォームチームの緊密な連携による科学的および技術的な課題に対処
• 集中的な機能横断的なコラボレーションによるプラットフォームの高度化と患者への迅速なmRNA薬の提供

Moderna and Lonza Announce Worldwide Strategic Collaboration to Manufacture Moderna’s Vaccine (mRNA-1273) Against Novel Coronavirus, 2020/05/

https://lonza.com/news/2020-05-01-04-50

自社施設

施設

• マサチューセッツ州ノーウッド
• 期間 2016/10~ 2018/07
• 2018/07以降、100以上の臨床製造パッチの実施
• >300人
• 200,000ft2 (更に220,000ft2の余力)
• MES (Manufacturing Execution System)から規制申請の統合
  • 製造記録、データおよび自動化の統合
  • デジタル管理システム
  • 資材管理
  • 製造の実行
  • ラボ情報
  • 製品のテストとリリース
  • 規制申請情報のデジタル統合の保証

目的

• 原材料から臨床用の出荷を内製化
  • 品質、速度、規模、コストの改善
  • 貯蔵寿命
• INDのための属性試験の早期取得
• DP製造 (Phase I ~ Commercial)

機能

• プロセス開発
  • 凍結乾燥研究→凍結から冷凍保存を可能にする
• Plasmid調製
• mRNA調製
• LNP調製
• FFF (formulation, fill, finish)
• QC

Make Engine 1 (for Pre-clinical)

• mRNA調製 (配列設計から製剤化) : ~4 weeks
• mRNA lots : 1,000/month
• amount : 1~1,000mg/Lot
• Experience : 23,500 batch since 2014
• Moderna Eco System : 追跡システム(材料~製造開始~配送)
• 製造性の最適化 : 人工知能、機械学習、独自アルゴリズム

Make Engine 2 (個別化医療)

• 患者のサンプル(Tissue sample: Tumor and Blood)から個別のmRNAを作る (Needle to Needle)
• 1つの製造バッチが1人の患者のために
• Personalized Vaccine Unit (PVU)
• 腫瘍サンプルのシーケンスからPersonalized Cancer Vaccine (PCV)を自動的に設計
• 独自のバイオインフャマティクク設計アゴリズムとリンクしたmRNAの自動製造

Make Engine 3 (臨床試験用資料の提供)

• 2つのcGMP施設(Norwood, Kembridge )
• デジタル統合された電子製造記録
• 冗長性のためにCMO委託製造

mRNAの剤型

ModernaのmRNAワクチンの剤型は、以下の文献の通りLipidNanoparticle (LNP)^sourceを採用^sourceしており、新型コロナウイルスに対するmRNAワクチンの保存が、2-8℃で30日間可能であり、Pfizer & BioNTechのmRNAワクチンの保存が-80~-60℃であることとの差別化に寄与している。医療機関においては、-80 ~ -60℃仕様のディープフリーザー保有率は極めて低い。

これまで、製造はCMOに頼ってきたが、自社の施設をNorwoodに建設、およびそのメリットについて。

BACKGROUND ON MODERNA MANUFACTURING WHY NORWOOD, 2020

https://www.modernatx.com/sites/default/files/Moderna_MFG_Digital_WhitePaper_Final.pdf

Lipid Nanoparticle Systems for Enabling Gene Therapies

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5498813/

COVID-19ワクチンの各社の開発状況 (moderna, inovio, novavax, pfizer, など)

– ワクチン開発のお話（その２）：ワクチン製造方法とCOVID-19ワクチン開発状況 – 城西国際大学 看護学部　大森 直哉

https://www.jiu.ac.jp/features/detail/id=6587

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