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改正GMP (2022) 理解するために知っておきたい文書集 [2024/05/24]
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はじめに

GMP省令が2022に改正されました．旧GMP省令との違いや指摘事例を知ることができ，改正GMP省令の理解に役立つリンク集です．

■ 承認審査関連業務　GMPラウンドテーブル会議　事例集あり
GMPラウンドテーブル会議 | 独立行政法人医薬品医療機器総合機構 (pmda.go.jp)

■ 改正GMP省令について　最近の指導事例を中心に R4.9.9 – pmda
https://www.jpma.or.jp/information/quality/jirei/gbkspa00000017ws-att/2022_1.pdf

■ 改正QMS省令の概要及び調査での指摘事例等につい R4.12.1
000252669.pdf (pmda.go.jp)

■ GMP 事例集（2022年版）について　独立行政法人医薬品医療機器総合機構
000246306.pdf (pmda.go.jp)

GMP事例集 (2022年版)には，設備に関する事例を含む．
1. 設備共用ディシジョンツリー GMP9-18を参照
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2024/05/24 Mr.HARIKIR
2024/08/28 追記 (GMP事例集 (2022年版))
2024年5月24日
[GMP] OOS/OOTについて、いずれも規格品質試験の結果の態様、対処方法が異なる
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先ずは、規格

とは，specificationのことです．OOS/OOTを説明するためには，最初に規格について説明をする必要があります．以下、バイオ医薬品に関して説明を進めます。

規格を検査するための試験があります。

この規格試験とは，医薬品の品質をできるだけ網羅的に把握するために一般的には複数の試験で構成されています．

ある医薬品の製造ロットが完成すれば，QC部門で規格試験が実施されます。設定されている全ての規格試験で合格すれば，その製造ロットは使用可能，即ち出荷可能との判定が得られます．

一方，構成されている規格試験の内の1つでも試験結果が規格範囲内に収まらない場合，その製造ロットは使用も出荷されず廃棄されることになります．

OOS/OOT
1. * OOS : out of specification
2. * OOT : out of trend
OOS
```
　とは、検査結果が規格外となった試験検査結果のことです。公定書、または社内で定められた許容基準の外側となった試験結果を指します．もしも．規格試験に組み込まれた試験項目の内，1つの試験項目でその分析結果が「不適」と判断されれば、そのロットは廃棄されなければなりません．
　OOS結果への対処法としては、「欠陥調査」と呼ばれる手法があります。この手法はFDAのガイダンスに基づいて、実験室の欠陥を明確に立証できれば、再試験を実施して「適」の判定結果がでると，前回のOOS結果を無効にすることも可能です．
　OOS結果の調査には、「実験室の調査」、「製造工程の調査」、「再試験の実施」などのフェーズがあります．OOS結果は、製品の品質に影響を与える重要な問題なので、適切な対応が必要です．
```
OOT
```
　とは，検査結果がこれまでに製造してきたロットの検査結果のトレンド(傾向)に合致しないことを指します．
```
以下は，CoPilotの説明をもとに添削した説明です．
```
とは、傾向外試験結果のことです．試験結果が規格外にはならないが、それまでに得られている試験結果の傾向から外れていることを意味します．OOSに対して、OOTは試験結果の逸脱となります．OOTの処理手順については，こちらをご覧ください。OOTは、医薬品の品質管理において重要な概念です。
　OOT結果の対処法としては，以下の手順があります．
```
対処手順

OOSへの対処
1. OOSが発生した場合、まず分析担当者と監督者による初期調査(Phase Ia)を行う
  - 明確なエラーがないか
  - 試験方法や機器、試料、標準品などに問題がないか
2. 試験結果に疑わしいピークやデータが含まれていないかなど
3. 明確なエラーが認められた場合
  - 試験自体を無効としてOOSデータも無効とし、再試験を実施する
  - エラーが認められなければ、更なる調査を行う
4. 更なる調査(Phase Ib)
  - 試験担当者と監督者による詳細な調査を行う．
  - 原因の特定が可能かどうか
  - 根本原因の特定が可能かどうか
  - 試験結果の傾向や差異
  - 潜在的な他の成分や干渉などの傾向など
5. 原因の特定が可能であれば
  - CAPA(是正措置・予防措置)を発動し試験結果を記録する。
6. 原因の特定が出来ない、またはエラーの証拠が不明瞭である場合
  - 製造部門やQAなどの関係者と連絡を取り、製造に関する調査(Phase II)に進む．
7. 製造に関する調査(Phase II)
  - 製品の品質に影響を与える可能性のある工程や操作、設備、原材料など問題の調査
8. もしも、製造で原因が特定されれば
  - CAPAを発動し試験結果を記録する．
9. 製造で原因が特定されなければ
  - 製品へのインパクト調査(Phase III)に進む
10. 製品へのインパクト調査(Phase III)
  - OOS結果が製品の品質や安全性、有効性に影響を与えるかどうかを判断
  - この判断には、科学的な根拠や統計的な分析などが必要
11. もしも、製品に影響がないと判断されれば
  - 試験結果を記録し調査を終了します
12. 製品に影響があると判断されれば
  - バッチの廃棄やリコールなどの適切な処置を行う。
OOTへの対処
1. OOTの処理手順は、OOSの処理手順と似ているが、OOTの場合は、試験結果が規格内であることを考慮し、再試験や再サンプリングは行わないことが推奨される．
2. OOTの場合は、試験結果の傾向や変動を分析することが重要．そのため、品質照査やトレンド分析などの手法を用いて、通常値管理幅や予測される区間範囲などを設定し、試験結果の潜在異常を推定することが必要．
https://industrymedicine.com/c10/42.html

https://www.jstage.jst.go.jp/article/pda/10/2/10_2_43/_pdf/-char/ja

https://toyama-kusuri.jp/data/file/file2_0245.pdf

http://www.ph-s.com/uploads/technical_documents/2019/10/OOS%E3%81%A8OOT_OOS-Phase-1-%E5%88%9D%E6%9C%9F%E8%AA%BF%E6%9F%BB%E3%81%AE%E9%80%B2%E3%82%81%E6%96%B9.pdf
2024年1月25日
[Bio-Edu] バイオ医薬品の製造で使用するTFF膜の管理 / バリデーションについて[2023/11/12]
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はじめに

バイオ医薬品(biopharmaceutical)では，限外ろ過膜によるプロダクトの濃縮やバッファー置換が，必ず1つは，プロセスとして組み込まれている．TFF膜は高価であり再利用されて，繰り返し製造がおこなわれる．TFF膜の性能や洗浄不十分によるキャリーオバーなどが生じるリスクがあるが，プロダクトの品質を一定に保つためには，TFF膜の性能，キャリーオーバー管理は重要な項目である．

TFFの使用期限に関わる評価パラメータは，キャリーオーバーと性能です．キャリーオーバー(carryover)とは，前回の使用でクリーニングしきれなかった物質の持ち越しです．性能(performance)はろ過するものはろ過し，補足するものは補足する，というろ過能力とろ過流速です．

TFF膜の寿命(lifespan)を確認するアプローチには，前向き評価，同時評価があります．
1. 前向き評価(prospective validation) : 製造承認申請前にデータを取得する．
2. 同時評価(concurrent validation) : 実製造スケジュールに組み込まれる．
どちらのアプローチをとるかはを判断しなければなりません．
1. 実製造スケジュールがタイトである場合は，予め評価データを取得する(prospective validation)．その場合，製造承認申請データとして取得する期間が余分に必要となる．
2. 同時評価(concurrent validation)とする場合は，実製造スケジュールに影響を及ぼさない場合に採用できる
評価パラメータ
1. 洗浄条件(薬剤，蒸気など各種パラメータ)
2. 経年劣化
3. プロダクト，エンドトキシン，不純物残存量(carryover)
4. ろ過性能
評価項目と方法など
1. NWP (Normalized Water Permeation)
2. バイオバーデン
3. Host Cell DNA
4. Host Cell Protein
5. 収率
6. 完全性試験(巨大な穴によるリーク)
7. TMP(膜貫通圧; TMP対フラックス曲線)
8. FTIR(フーリエ変換赤外)やラマン分光法による膜の状態分析(タンパク質蓄積など)
9. 定期的なブランク分析(例えば水により運転し，リークする物質の分析，上記に記載の試験の実施，HPLC分析，ELISA，SDS-PAGE分析，TOC分析)
前向きバリデーション

前向き評価(prospective validation)小規模の膜システムを使用して寿命(lifetime)を評価パラメータから評価するアプローチです．その評価を使用後20回毎に行ったとします．その結果120回が使用可能(resusable)と判断された場合，実製造スケールでの使用には，その回数以内での使用期限を規定できます．例えば100回の使用が可能と規定します．

同時バリデーション

同時バリデーション(concurrent validation)は，例えば，他の事例から100回の使用が可能である情報があったとします．そこで使用目標回数を100回と定めて実製造を開始し，同時に同時バリデーションをスケジュールに組み込みます．

用語

NWP: Nomalized Water Permeability

NWPとは、ノーマライズド・ウォーター・パーミアビリティ（Normalized Water Permeability）の略で、TFFのメンブレンの透過性を表す指標です．NWPは、メンブレンの孔径や材質、水の流量や圧力，温度などによって変化します。NWPが高いほど、メンブレンの透過性が高く、ろ過流量が大きくなります。NWPが低いほど、メンブレンの透過性が低く、ろ過流量が小さくなります。NWPは、メンブレンの性能や劣化の評価に用いられます．NWPの計算式は以下の通りです。

NWP=PJ×Sμ

J: 水の透過流速（単位面積あたりの水の流量,L/h/m2)
P: メンブレンにかかる圧力(bar)
μ: 水の粘度(?, この式に納得できないので，後日調べて訂正予定)
S: メンブレンの有効面積(m2)
NWPの単位は、L/m2/h/bar

参考文献

Lifetime Studies for Membrane Reuse: Principles and Case Studies – BioPharm, 2007
Lifetime Studies for Membrane Reuse: Principles and Case Studies (biopharminternational.com)

Protein Concentration and Diafiltration by Tangential flow Filtration – MILLIPORE
MILLIPORE_TFF.pdf (huji.ac.il)

KrosFlo^® KMPi TFF System – REPLIGEN
KrosFlo® KMPi Tangential Flow Filtration (TFF) Systems | Repligen

MF / UF技術の進展と展望
MF / UF技術の進展と展望 (jst.go.jp)

Validation Guide.

T-Series TFF Cassettes with Delta Membrane USTR 2661 – PALL – For use with Centramate™ and Centrasette™ TFF Systems
12.8028_USTR2661(2)_T-Series_Cassettes_Delta_TS_VG_EN.pdf

TangenX® TFF Cassette Air Integrity Testing – REPLIGEN
IF.UG.027.pdf (repligen.com)

Protocol Guide

Pellicon(R) Ultrafiltration (UF)/Diafiltration (DF) Operations – Millipore
rf1159en-mk.pdf (sigmaaldrich.com)

Evaluation of Novel Large Cut-Off Ultrafiltration Membranes for Adenovirus Serotype 5 (Ad5) Concentration (2014)

Summary: 500kDa cut-off used for Ad5 concentration, 10-fold concentration factor with 100% recovery.
Evaluation of Novel Large Cut-Off Ultrafiltration Membranes for Adenovirus Serotype 5 (Ad5) Concentration | PLOS ONE

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2023/11/12, MR.HARIKIRI
2023年11月12日
[用語] RTRT; real time release testing [GMP]
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RTRT; real time release testing
1. 医薬品品質に関わる用語
2. 工程管理試験の結果もリリース試験の全部にすることができる．
3. at-line, on-line分析機器を使用してRTRTとするが，これら装置の故障時には従来法でのリリース試験を実施できるバックアップ体制は必須．
4. 従来は工程検査は抜き取り検査などを行うため，リアルタイムでの検査はできない．
5. RTRTでは，試験時間やコストの削減が可能
Quality by Design (QbD)アプローチ – リアルタイムリリース試験(RTRT)の事例 – MSD株式会社 CMC薬事グループ –
https://www.cytivalifesciences.co.jp/newsletter/biodirect_mail/technical_tips/tips63.html

編集履歴
```
2022/09/04, Mr. Harikiri
```
2022年9月4日
[用語] CMC; Chemistry, Manufacturing and Control
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はじめに

CMCということば，医薬品メーカーにおける部署に使われている．医薬品開発では，創薬開発を担う研究所が最初に思い浮かぶが，その開発段階として臨床試験に入る前からレイトステージでの工業化検討など，コマーシャルに向けて必要な検討は，研究所では難しい．そこで，専門性を分離させ，CMCという部署がつくられることが多い．

CMCでは，GMPにも準拠した活動が必要である．なぜなら，臨床試験はGMP準拠で製造された医薬品を使う必要があるためだ．GMPの準拠のしかたも，レイトな開発段階，即ち，コマーシャルに近づいていけば行くほど，GMPへの準拠の度合いは，どんどん強く深くなっていかなければならない．

コマーシャル品が市販されてからも，cGMPといってcurrent GMP，すなわち，最近の技術・知見なども積極的に自分たちのGMP活動に取り入れていく必要がある．これが医薬品メーカーの責任である．

CMC

CMCとは、Chemistry, Manufacturing and Controlの略です。治験薬製造と製造承認申請、商用製造に関わる仕事全判を示している．
- 原薬・製剤のChemistry(化学): 製造法開発
- 原薬・製剤のManufacturing(製造): GMP製造
- 原薬・製剤のControl(品質管理): 品質規格の設定、試験法開発
編集履歴
```
2021/10/13,Hr.HARIKIRI
2023/10/03,追記(はじめに)
```
2021年10月13日
[GMP] FDAの発するワーニングレターなどは、FDAの活動について知ることができる – サーチエンジン
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GMPを知るには

FDAは、GMPの番人であると言っても過言ではない。初学者は、そのようにまず認識しておいても間違いない。世界中の医薬品製造サイト(工場)は、FDAの認定を受けている場合、定期的な監査を最低限受ける必要がある。医薬品として製造に適しているGMPシステムを構築し維持しているかを確認される。

FDAのワーニングレターは、FDAがどのようなことを注視しているかを知ることができる。

Warning Letter due to Inadequate Pressure Stage Concept and Particle Monitoring, 2020/12/09 – ECA Academy –

インドの製薬会社は最近、換気システムと圧力レベルの維持、および防腐加工エリアでの粒子モニタリングの欠陥により、米国FDAから警告レターを受け取りました。さらに、微生物検査も批判されました。
https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/warning-letter-due-to-inadequate-pressure-stage-concept-and-particle-monitoring

編集履歴
```
2020/12/27 Mr. Harikiri
```
2020年12月27日
[用語] Safety; 医薬品の製造から出荷における安全性 – どのように確保されているのか – GMP Compliance [2023/10/15]
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はじめに

医薬品は、GMPというルールに従い、予め定めた方法に従い作業を実施し、予め定めた品質に合致することを確認することで、製品として流通することが許される。直近で、医薬品の他成分混入の事件が報道されたので、ここで改めて、医薬品の安全性は、どのように構築、維持されているのかまとめてみました。

医薬品の安全性

医薬品の製造から出荷までの安全性は、どのように確保されているのでしょうか。医薬品は、通常、副作用があるため、厳密な用法容量を守らなければなりません。その前提となっているのは、その医薬品が設定された品質規格の通りに、製品として仕上がっていることです。それは、製造において規定通りに作業が進められることです。それは、使用可能な規格に合致した原材料や装置を使用していることです。それは、適切な作業者が作業に当たっていることです。

医薬品においてはGMP (Good Manufacturing Practies;適格性製造規範)を守ることが求められます．GMPにおいてコンプライアンス(compliance)とは，医薬品や医薬部外品の製造管理，品質管理，関係する法律や基準に従って業務を行うことを言います．

GMP Complianceのポイント
1. 品質部門（QU）に権限を付与し、品質に関する決定を尊重すること
2. 良好な文書化慣行を維持し、データの整合性を保つこと
3. 不具合や不適合が発生した場合は、根本的原因を調査し、是正措置を実施すること
4. 定期的に製品やプロセスのレビューを行い、バリデーションや検証を更新すること
5. サプライチェーンパートナーの品質管理や追跡機能にも注意を払うこと
具体例
- 原材料の受入れ
  - 医薬品の製造に使用する原材料の購入および設定された保管条件で厳密に保管されます
  - 受入試験として、規格通り(品質)のものかどうかの試験をします
  - 受入試験に合格しないものは、廃棄または、返品されます
  - 受入試験に合格し、その後保管されているものでも、使用可能な期限を超えると廃棄されます
  - 返品、廃棄されていない適切な原材料のみが、医薬品製造に使用されます
- 医薬品の製造
  - まず、作業を実施できる各タスクの各担当者は、適切な教育と訓練を受けていることが必要です。このバックボーンは、教育・訓練の体制が組織化されていることです。
  - 原料を投入して、反応や混合して製造工程を進めます
  - 製造工程は、厳格に設定された「作業指示書」に従い実施されます。予定以外の作業は、基本的には実施してはいけません
  - 目標の品質も最初に設定されています。工程ごとの品質試験が実施され、行程毎の規格幅以内であれば、合格ですが、幅を外れれば、不合格です。
  - 基本的に不合格になれば、それ以降の製造工程は進められずに、廃棄となります。これを製造の失敗と表現することにします。
  - 作業は、「作業記録書」に必要事項のチェック、時刻や観測値および担当者などの情報を記載するようになっています。これをバッチレコードとも言います
  - 作業指示書には、あらかじめ作業の方法、条件などが記載されており、それ以外の追加的作業の実施、作業の省略は、「逸脱」といいます。逸脱は、この製造の失敗原因となる場合もあります。
  - 基本的には、逸脱はあってはなりませんが、品質に大きな影響を与えるものと、そうでないものに分類されて評価されます。
  - 大きな影響を与えると判断されると製造は失敗と判断され、ここで中止となります
  - 各製造工程での品質試験の結果で、軽微な規格値からのはみ出しでは、この製造の結果得られる医薬品の品質に影響があるのかどうかについて明確には分からない場合は、製造は継続されます。最終的に医薬品となった段階での品質試験の結果から判断されることになります
- 製品の品質試験
  - この製造の結果得られた医薬品は、最初に設定された品質試験項目毎に規格幅と実測値が確認され、下回っても上回っても不合格になります。試験担当はQC部門です。
- 最終判断
  - 不合格品は、医薬品として流通させてはいけません。廃棄処分など適切に処分します
  - ここで、最終的に医薬品として流通させても良いかどうかを判断する部署は、QA部門です。
  - 以下の文書から総合的に判断されます
    
    原材料の適格性 (バイオロジクスの場合、TSE, BSEなどの情報も必要)
    
    使用する装置、設備、施設 (整備、点検)
    
    製造指図書
    
    作業記録 (予定通りに行われたか? 工程ごとの品質幅、作業時間、逸脱内容、作業実施状況、数値など)
    
    品質規格値
    
    品質試験の結果
医薬品メーカーのタイプ
- 原材料を外部から調達して、ミックスして錠剤やボトル製品にするタイプ
- 上記に加えて、原材料を用いて化学反応をさせて独自の原料を作る工程を持つタイプ
製薬会社のコンプライアンスに関する5つの失敗を避けるために

GMP（適正製造規範）とは？わかりやすく解説します！

編集履歴
```
2020/12/25 Hr.HARIKIRI
2020/12/27、追記(医薬品メーカーのタイプ)
2023/10/15, 追記(GMP Complianceについて)
```
2020年12月25日
[Bio-Edu] Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines
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EudraLex – Volume 4 – Annex-13

EudraLex – Volume 4 – Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines

主な要求事項
- Specifications / analytical method: 出発材料、原材料、パッケージング
- 中間体、バルク、最終プロダクト
- 製造方法
- 許可ラベルのコピー
- 臨床試験の認可とランダマイズに関する
- Technical agreements by CMO
- 安定性データ
- 保管と輸送の条件
IMPD
医療機器の最近の請求事項を知るための教育ページ。FDA > CDRH (Center for Devices and Radiological Health)。規制の枠組み、費用、UDI(機器固有識別子-認識システム)、登録方法、市販許認可要件、市販後調査

https://www.fda.gov/training-and-continuing-education/cdrh-learn

Qualification of Development Tools for Medical Devices – Guidance for Industry (FDA, 2017)。510(k) : 市販前認可、IDE : Investigational Device Exemption; 治験用医療機器に関する適用免除

https://www.fda.gov/medical-devices/science-and-research-medical-devices/medical-device-development-tools-mddt

https://www.fda.gov/medical-devices/workshops-conferences-medical-devices/webinar-q-submission-program-medical-device-submissions-june-11-2019-0611
2020年7月26日
[Data Link] GMP関連ガイドライン

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ICH Q12
https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/ich-q12-adopted

ICH Q12
https://www.ich.org/page/quality-guidelines#12

EMA “Non-Compliance Report” as same as FDA “Warning Letter”
https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/is-there-anything-like-european-warning-letters

EudraGMDP database
http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/searchgmp noncompliance.do

EMA – Medical Devices regulation (MDR)
https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/information-on-the-medical-devices-regulation

FDA – コンビネーション製品の承認
https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/how-to-authorize-a-combination-product-in-the-usa

FDA – Principles of Premarket Pathways for Combination Products Guidance for Industry and FDA Staff
https://www.fda.gov/media/119958/download

EMA – GDPに関する新Aide Memoire
1. 卸売業者は指定された業者であるか
2. 偽造と疑われ医薬品に関する
https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/falsified-medicines-new-eu-aide-memorire-for-gdp

2020年1月9日

タグ: GMP

はじめに

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先ずは、規格

OOS/OOT

OOS

OOT

対処手順

OOSへの対処

OOTへの対処

はじめに

評価パラメータ

評価項目と方法など

前向きバリデーション

同時バリデーション

用語

参考文献

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RTRT; real time release testing

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はじめに

CMC

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GMPを知るには

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はじめに

医薬品の安全性

GMP Complianceのポイント

具体例

医薬品メーカーのタイプ

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EudraLex – Volume 4 – Annex-13

主な要求事項

IMPD