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[Bio-CDMO] – 中国の新規参入CDMOの勢いは止まらない – 評価のポイント – WuXi Biologics, MabPlex JHL Biotech [2020/07/12]
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中国及びアジアのバイオロジクスCDMO

欧米企業の要求を満たせる中国及びアジアのバイオロジクスCDMOが急成長しているが、日本勢は、まだまだ実績も規模も少なく小さい。
- WuXi biologics(中国)
  - 2,000L SUB x 10以上
- MabPlex (中国)
  - 2,000L SUB
- JHL Biotech(中国)
  - 未調査
- EirGenix (台湾)
  - 2,000L SUB 複数 (最近増設)
- Celltrion (韓国)
  - 不明 (自社のBiosimilar用には、1万リットル以上のSSBを使用)
- AGC biologics (日本)
  - 未調査
CMO/CDMOの評価ポイント

CDMOとCMOの違いは、重要な委託先の評価ポイントである。自称だけでは判断できない。どれだけの経験があり、修羅場を乗り越えてきたかは、その年数や契約数、携わった開発ステージなどが示唆するからだ。日本はまだCMOかも知れない。中国勢など日本以外の委託企業にも言えることだ。

欧米勢は、初期のバイオロジクス経験を持っているし、当局からの製造所の確認も早くから受けていることが多く経験が豊富だ。特にLonza biologicsは、30年以上の経験を有している。
- 製造サイト数 (ローカル/グローバル)
  - 供給目的国での製造が理想的であるが、製剤サイト、放送サイト、保管サイトなどのサプライチェーンに関連して考慮する必要がある
- 製造規模 (~1000L / ~20,000L)
  - 製造規模が大きいほど、臨床試験のPhaseに応じて一気通貫で製造が可能であり、BLA及び、その後の商用生産まで対応可能と考えられる
  - 製造量を増やす対応として、スケールアップとスケールアウトの手法への対応力も考慮する
- バイオリアクターへの投資具合 (ステンレス / シングルユース)
  - ステンレス設備のままである場合、マルチ・プロダクトへの対応力は高くないと考えられる
- ステージの経験 (Phase 1 クリニカルサンプルに留まっているか / Phase 3 クリニカルサンプル製造も可能か / BLA申請のサポート経験があるか)
  - もしも、Phase 1 クリニカルサンプル製造経験に留まっている、且つ、製造規模が小さい場合、その後の開発には、サイト・チェンジが予想される
- スタッフ (数 / 専門的にサービスに当たっているか / 連携があるか)
  - 専門性が高く、関連分野の担当者の連携があってこそ、問題発生時の対応力に表れる
CDMOの基本戦略

CDMOは、顧客からの要望に応える能力として、以下の戦略を取っていなければ、生き残りは難しいと考える。

APAC Biologics CMO Directory: Featuring 50+ Biologics CMOs with 100+ Production Lines, 2020/05 – ResearchAndMarkets.com – RESEARCH AND MARKETS –
https://www.businesswire.com/news/home/20200515005258/en/APAC-Biologics-CMO-Directory-Featuring-50-Biologics

全方位戦略は大手、新規参入は?
- 全方位で、小スケールから大スケールに応える
  - 一般的に、大スケールの場合ステンレス・バイオリアクター (SSB)、小スケールの場合は、シングル・ユース・バイオリアクター (SUB)を使う
  - 臨床第1相試験(Phase 1)までは、1,000LのSUBの製造規模で充分であり、複数の顧客に対応するには、SUBによる切り替えの容易性が、結果的に顧客満足度も高めることができる
- 全方位でない場合、戦略的に尖っていることが必要であると考える。ここで、全方位でないという意味は、1万リットルなどの大きなバイオリアクター (SSB)を持っていない意味で使っている。それを補う戦略を持つのか、その領域の対応はしないのかは、各CMOで判断を下しているばずである
  - 基本的に、スケールに合わせて、各バイオリアクターを使い分けるのが合理的である。そうでない場合、1つの顧客を満足させたとしても複数の顧客を満足させることは難しい
    SUBを使えばコストは高くなるが、切り替えコストは低いため、マルチ・プロダクトに対応するCMOには、顧客満足度を高めるためには必須である
  - 小スケール対応のみとして、初期の臨床試験までをターゲットとする
    開発ステージが進むと、委託元での製造技術移管の問題が発生する。これは、委託元での大きなデメリットである
  - 大スケールも対応する場合は
    1万リットルのSSBを使って、一度に大量に製造できる培養と精製のファシリティー及び人員が必要となる
    スケールが小さいSUBで複数回の製造により必要な製造量を確保する場合、同じファシリティを使用できるものの、交代制などの人的な体制と管理の複雑性が発生する。顧客満足に直結するためミスなく全ての製造を完了できる熟練度が必要である
```
編集履歴
2020/07/12 Mr.はりきり
2020/12/04 追記 (CMO/CDMOの評価ポイント)
```
2020年7月12日

気になる企業 – EirGenix, Inc. 台湾で最も技術力のあるBiologics CDMO – Sandozとの共同研究でBiosimilar開発 [2020/05/29]

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EirGenix, Inc.

2019/06/18に台湾市場に上場(株式公開)しました source

台湾のBiologics CDMOで、最も技術力のあるCDMOの1つで、且つ、バイオテクノロジー企業です。

Employee : 182

その理由として例えば、以下の開発力から分かります。

biosimilar開発

trastuzumabは、中外製薬がオリジナルで、ハーセプチンという製品名です。Sandoz からの委託契約でtrastuzumabのbiosimilarをin houseで開発しています。2019/4現在、世界11カ国でPhase IIIが実施されています。Sandozとの契約では、Sandozは、中国、台湾を除く全てのグローバル市場において、EirGenixのEG12014の独占的な商業的権利を所得しました。2019/6には、EirGenixは、この契約の成功報酬として$500万を受け取っています。

現時点での「trastuzumab」のbiosimilar

Sandozは、以下のtrastuzumabのBiosimilar競争に参画しようとしている訳です。

セルトリオン・ヘルスケア・ジャパン
pfizer
日本化薬
第一三共

www.eirgenix.com

編集履歴
2020/05/29 はりきり(Mr)

Map

Service

以下に、CDMOとしての実力を知るために設備を中心に情報をまとめました。設備については知る機会がなかなかありませんが、EirGenixの設備について、360°で詳細を見ることができます(virtual tour)。

Service	Summary
Cell Line Development	DNA to stable cell line cell line : CHO, NS0, PER.C6, E.coli, Pichia identified in 19 weeks serum-free medium screening platform
Cell Banking	cGMP production facilities for MCB and WCB
Process Development	1) Upstream -1. process optimization, troubleshooting, media, feeding, process parameter – mammalian: flask, 2L, 5L, 50L SUB – microbial: 2L, 20L fermentor 2) Downstream -1. experience – mammalian: recombinant protein, fusion and mAb – microbial: inclusion body and soluble, pegylated protein, fusion and Plasmid DNA -2. equipment – LCS: AKTA PRIME, AKTA Pilot, AKTA Avant; column size: 1mL HiTrap to 14cmφBPG column – MF & UF system, UF/DF system,centrifuge of Disc and continuous, tank (316L SS), Homogenizer (Microfluidizer and APV) 3) Formulation -1. preformulation : Lyophilizer, Stability chamber, programmable controlled freezing and thawing system 4) Purity analysis – Three Agilent HPLC, one UPLC
Analytical/QC	– method development; method transfer; method qualification and validation; stability testing; Characterization : glycan analysis, glycan profile and ratio, monosaccharide, secondary or more analysis
– Item	– Potency/Activity : ELISA, Cell base assay – Impurity : Host cell DNA, Host cell protein, Protein A residue, Others – Biological safety : Endotoxin, Bioburden, Microbial enumeration – Analytical method qualification and validation : Specificity, Linearity & range, Accuracy and precision, LOD/LOQ – Glycan analysis : N and O-linked carbohydrates site and structure: HPLC/UPLC; N and O-linked glycan mapping and ratio : CE, LE/MS; N-glycan ratio : CE, LC/MS – Monosaccharide analysis : HPIC – Secondary and higher order structures: CD (Circular Dichroism), DSC (Differential Scanning Calorimetry), Fluorescence Spectrometer – Heterogeneity analysis : IEF/cIEF, CIX-HPLC
cGMP Manufacturing	Mammalian Certificates : 2005(T-FDA), 2014(T-FDA), 2017(foreign manufacturer)
– GMP facility (bioreactor), 360 virtual tour	1st Floor : 10,000ft2 – Media preparation : 50L ~ 700L – 100L/500L SS – 50L/200L/1,000L SUB – Millipore POD and 3M CUNO filtration system – UF/DF (0.1~14 m2) – Column : 3mm ~ 10mmφ, 5cm~60cmφ – one purification room – one final purification room – Washer room and autoclave room – 2 x 2,000L SUB in northern part of Taiwan
– experience	Basically, clinical trial – Anti-IL20(CHO, PER.C6) – Anti-HSV (CHO) – Anti-TNFα(CHO) – Bio-similars (CHO
cGMP Manufacturing	Microbial Certificates : 2013(T-FDA), 2014(T-FDA), 2017(foreign manufacturer)
– GMP facility (bioreactor)	5th Floor : 4,000ft2 – cell banking area (provide maximum 400 vials/batch) – inoculation suite – fermentation & harvest suite – – fermentor 20L/100L fermentor – – mixer tank 100L/200L/400L – – homogenizer 10L/hr, 100L/hr – purification suite – – UF/DF 0.5 ~ 5 m2 – – Centrifuge 10~100L semi-continuous – – Column 3mm ~ 6mmφ, 7cm ~ 45cm – bulk fill room – buffer preparation room – wash & autoclave room
– experience	– recombinant proteins – – soluble protein, Pichia – – complexes soluble protein, E.coli – – Pegylated proteins inclusion body, E.coli – Protein vaccines – – soluble protein, E.coli – Bio-similars – – Inclusion body, E.coli – Plasmid DNA (E.coli)
Special	Antibody Drug Conjugate (Four ADC commercial >60 in clinical in world situation)
– Strategic partner	Formosa Laboratories (58 chemists, 9 process patents) – high potency drug manufacturing – 2000L scale of APIs manufacturing – 50~1000L SS Reactor – 50~1000L chromatography column – Isolator (glove box) – 280L Falling Film Evaporator
– Linkers by partner	Linkers are key component in ADC EirGenix has partners with the leading linker development companies