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カテゴリー: BIOLOGICS

  • 気になる企業 – Eli Lilly – インスリン製剤のグローバルシェア 25% [2020/09/28]

    気になる企業 – Eli Lilly – インスリン製剤のグローバルシェア 25% [2020/09/28]

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    Eli Lilly

    当サイトでも調査したように、Eli Lillyのインスリン製剤の世界シェアは、1/4です。以下、Eli Lillyを見てみましょう

    売上規模

    • 2019年の売り上げは、$22bn (約2.2兆円) source
    • 近年、Boehringer Ingelheimとの協業による開発を多数行っている

    歴史

    • 1876年創業、創業者のEli Lillyは、インスリンを発見し、ノーベル生理学・医学賞を受賞している
    • 1923年、インスリン製剤(ブタ由来)を世界で初めて商用化
    • 1982年、遺伝子組換えヒト・インスリン製剤(Humulin)を開発
    • 2018年、傘下のElanco Animal Healthのスピンオフ

    製品

    • インスリン製剤
      • 自社のインスリン製剤に専念するだけでなく、強豪であるSanofiのインスリン製剤のBiosimilarを開発するなど、インスリン製剤の寡占状態に甘んじているようでもないように見える
    • 抗体医薬
      • Taltz (IL-17, 尋常性乾癬)
        • 競合は、Novartisの「Consentyx」、Ortho Dermatologics (Bausch Health傘下)の「Siliq」
        • 異なる分子ターゲットでの競合は、「Skyrizi」(Janssen Biotech, AbbVie)、「Duobrii」(Bausche Health)
      • Olumiant (RA)
    • フォルテオ(骨粗鬆症治療薬): ヒト副甲状腺ホルモン(PTH), インタビューフォーム
      • バイオシミラー参入(2020)
    • サインバルタ(抗うつ薬)

    Boehringer Ingelheimとの共同開発

    編集情報
ID 18848
2020/07/13 はりきり(MR)
2020/09/28 追記(インスリン以外の製品)
  • 気になる企業 – バイオCDMO – MabPlex – ADCも可能 – ADCの基礎を学ぶ [2020/07/13]

    気になる企業 – バイオCDMO – MabPlex – ADCも可能 – ADCの基礎を学ぶ [2020/07/13]

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    MabPlex

    • 中国企業、サイト
    • R&DはUS, 製造はYantai (中国)
    • Cell Backing
    • 50L, 200L, 500L, 1,000L and 2,000L
    • 10L to 150L conjugation scale for ADC

    ADC

    抗体で運びたいドラッグを「payload」という。

    編集情報
ID 18859
2020/07/13 Mr.HARIKIRI
  • [用語] oligonucleotide

    [用語] oligonucleotide

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    oligonucleotide

    オリゴヌクレオチド（Oligonucleotide）は、おおよそ20塩基対かそれ以下の長さの短いヌクレオチド（DNAまたはRNA）の配列である。因みに、自動合成装置によって、160から200 塩基対程度のオリゴヌクレオチドは自動的に合成できる source

    編集情報
ID 18880
2020/07/13 はりきり(MR)
  • 気になる企業 – JHL Biotech – バイオCDMO [2021/09/26]

    気になる企業 – JHL Biotech – バイオCDMO [2021/09/26]

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    JHL Biotech

    • 台湾、中国企業、サイト
    • スピンオフ企業を支援するCDMO
    • Bioreactor: 2 x 50L, 2 x 500L
    • KUBio facilityを採用 (by Cytiva)

    開発品

    JHLが開発する4つのBiosimilarの開発品は、1つはPhase 1、3つはpre clinical段階です。台湾としての国策もあり、CDMOサービスに加えて、Biosimilarを開発しています。成功事例であるEirGenix社は、SandozとのBiosilimar開発で提携し、開発品がPhase 3に進めて、成功事例を追いかけています(2020/07現在)。

    JHLの製造設備 KUBio関連

    KUBio Modular Manufacturing Solution Is Based on Single-Use Bioprocessing Technology (2016) – Genetic Engineering & Biotechnology News –

    JHL Biotech Opens Biosimilars Facility

    https://www.genengnews.com/magazine/275/jhl-biotech-opens-biosimilars-facility/

    JHL BiotechがGEヘルスケアと提携、武漢のバイオ医薬品製造施設の建設進む (2016)

    中国武漢のBiolake地域でのJHL BiotechのJHL-1バイオ医薬品製造施設の機械部分の工事が完了

    https://kyodonewsprwire.jp/release/201602268338

    台湾JHL Biotech社、研究センターに、GE製のバイオ医薬プラントを設置 (2013) – 日経バイテク –

    台湾JHLにはFlexFactory, 武漢 BiolakeにはKUBio

    https://bio.nikkeibp.co.jp/article/news/20131205/172713/

    CytivaのKUBioとは

    以下のリンクを辿れは、アニメーションでKUBioについて解説があります。

    The story of KUBio

    https://www.cytivalifesciences.com/apps/kubio/index.html#ongoing

    編集履歴

    2020/07/12 Mr.HARIKIRI
2021/09/26,追記(KUBio関連リンク)
  • [Bio-CDMO] – 中国の新規参入CDMOの勢いは止まらない – 評価のポイント – WuXi Biologics, MabPlex JHL Biotech [2020/07/12]

    [Bio-CDMO] – 中国の新規参入CDMOの勢いは止まらない – 評価のポイント – WuXi Biologics, MabPlex JHL Biotech [2020/07/12]

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    中国及びアジアのバイオロジクスCDMO

    欧米企業の要求を満たせる中国及びアジアのバイオロジクスCDMOが急成長しているが、日本勢は、まだまだ実績も規模も少なく小さい。

    • WuXi biologics(中国)
      • 2,000L SUB x 10以上
    • MabPlex (中国)
      • 2,000L SUB
    • JHL Biotech(中国)
      • 未調査
    • EirGenix (台湾)
      • 2,000L SUB 複数 (最近増設)
    • Celltrion (韓国)
      • 不明 (自社のBiosimilar用には、1万リットル以上のSSBを使用)
    • AGC biologics (日本)
      • 未調査

    CMO/CDMOの評価ポイント

    CDMOとCMOの違いは、重要な委託先の評価ポイントである。自称だけでは判断できない。どれだけの経験があり、修羅場を乗り越えてきたかは、その年数や契約数、携わった開発ステージなどが示唆するからだ。日本はまだCMOかも知れない。中国勢など日本以外の委託企業にも言えることだ。

    欧米勢は、初期のバイオロジクス経験を持っているし、当局からの製造所の確認も早くから受けていることが多く経験が豊富だ。特にLonza biologicsは、30年以上の経験を有している。

    • 製造サイト数 (ローカル/グローバル)
      • 供給目的国での製造が理想的であるが、製剤サイト、放送サイト、保管サイトなどのサプライチェーンに関連して考慮する必要がある
    • 製造規模 (~1000L / ~20,000L)
      • 製造規模が大きいほど、臨床試験のPhaseに応じて一気通貫で製造が可能であり、BLA及び、その後の商用生産まで対応可能と考えられる
      • 製造量を増やす対応として、スケールアップとスケールアウトの手法への対応力も考慮する
    • バイオリアクターへの投資具合 (ステンレス / シングルユース)
      • ステンレス設備のままである場合、マルチ・プロダクトへの対応力は高くないと考えられる
    • ステージの経験 (Phase 1 クリニカルサンプルに留まっているか / Phase 3 クリニカルサンプル製造も可能か / BLA申請のサポート経験があるか)
      • もしも、Phase 1 クリニカルサンプル製造経験に留まっている、且つ、製造規模が小さい場合、その後の開発には、サイト・チェンジが予想される
    • スタッフ (数 / 専門的にサービスに当たっているか / 連携があるか)
      • 専門性が高く、関連分野の担当者の連携があってこそ、問題発生時の対応力に表れる

    CDMOの基本戦略

    CDMOは、顧客からの要望に応える能力として、以下の戦略を取っていなければ、生き残りは難しいと考える。

    APAC Biologics CMO Directory: Featuring 50+ Biologics CMOs with 100+ Production Lines, 2020/05 – ResearchAndMarkets.com – RESEARCH AND MARKETS –

    https://www.businesswire.com/news/home/20200515005258/en/APAC-Biologics-CMO-Directory-Featuring-50-Biologics

    全方位戦略は大手、新規参入は?

    • 全方位で、小スケールから大スケールに応える
      • 一般的に、大スケールの場合ステンレス・バイオリアクター (SSB)、小スケールの場合は、シングル・ユース・バイオリアクター (SUB)を使う
      • 臨床第1相試験(Phase 1)までは、1,000LのSUBの製造規模で充分であり、複数の顧客に対応するには、SUBによる切り替えの容易性が、結果的に顧客満足度も高めることができる
    • 全方位でない場合、戦略的に尖っていることが必要であると考える。ここで、全方位でないという意味は、1万リットルなどの大きなバイオリアクター (SSB)を持っていない意味で使っている。それを補う戦略を持つのか、その領域の対応はしないのかは、各CMOで判断を下しているばずである
      • 基本的に、スケールに合わせて、各バイオリアクターを使い分けるのが合理的である。そうでない場合、1つの顧客を満足させたとしても複数の顧客を満足させることは難しい
        • SUBを使えばコストは高くなるが、切り替えコストは低いため、マルチ・プロダクトに対応するCMOには、顧客満足度を高めるためには必須である
      • 小スケール対応のみとして、初期の臨床試験までをターゲットとする
        • 開発ステージが進むと、委託元での製造技術移管の問題が発生する。これは、委託元での大きなデメリットである
      • 大スケールも対応する場合は
        • 1万リットルのSSBを使って、一度に大量に製造できる培養と精製のファシリティー及び人員が必要となる
        • スケールが小さいSUBで複数回の製造により必要な製造量を確保する場合、同じファシリティを使用できるものの、交代制などの人的な体制と管理の複雑性が発生する。顧客満足に直結するためミスなく全ての製造を完了できる熟練度が必要である
    編集履歴
2020/07/12 Mr.はりきり
2020/12/04 追記 (CMO/CDMOの評価ポイント)
  • [BIO-CDMO] – 気になる企業 – Samsung – 韓国をベースとするバイオロジクス企業 [2020/07/12]

    [BIO-CDMO] – 気になる企業 – Samsung – 韓国をベースとするバイオロジクス企業 [2020/07/12]

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    Samsung BioLogics

    • 韓国企業、
    • Mammalian cell culture facillity
      • 3つの工場 (年間36.2万リットル製造能力)

    製品

    WuXi builds revenues, capacity as competition boils among Asian CDMOs, 2019/08 – fiercepharma.com –

    https://www.fiercepharma.com/manufacturing/wuxi-builds-revenues-and-capacity-as-competition-boils-among-asian-cdmos
    編集履歴
2020/07/12 Mr.HARIKIRI
  • [用語] biosimilar ; バイオシミラー

    [用語] biosimilar ; バイオシミラー

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    biosimilar

    biosimilar; バイオシミラー : バイオロジクスの後発医薬品。低分子医薬でもバイオ医薬でも後発品は先発品の特許が切れると後発品が市場に出てくるが薬価は先発品よりも低く抑えられる。これにより日本の場合、後発品に置き換わり易なっている。政策として医薬品の薬価はある一定期間が過ぎると何年かおきに薬価が引き下げられる。この制度は新製品の開発圧力である。

    後発品でもバイオシミラーを開発するには低分子医薬と比較して数倍から10倍のコストが必要であるため、バイオシミラーの開発は大手企業に限定されている。

    編集履歴
2020/07/12 Mr.HARIKIRI
2024/01/17 追記(後発品について)
  • 気になる企業 – Celltrion – 韓国をベースとするバイオロジクス企業 – Biosimilarを加速させる [2020/07/12]

    気になる企業 – Celltrion – 韓国をベースとするバイオロジクス企業 – Biosimilarを加速させる [2020/07/12]

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    Celltrion Healthcare

    • 韓国企業、日本語サイト
    • Mammalian cell culture facillity(source)
      • 韓国・仁川の松島(Songdo)に2サイト (年間19万リットル製造能力 + 5万リットル) : DPからDP
        • Plant 1 : 年間10万リットル
          • 12,500L x 8 ライン
        • Plant 2 : 年間90万リットル
          • 15,000L x 6ライン
        • Plant 3 : 製造能力アップ(年間5万リットル) (source)
      • Lonza Singaporeでは、Remsima(EU市場用)を製造委託で合意(2018/06)
    • 2019年、総売上高は、約1,000ビリオンウォン(約1000億円, レート:0.1として)のバイオロジクス企業(annual repport)
    • 2020/01, 中国の武漢にバイオロジクスの製造工場を開設する計画を発表(5年間、約500億円)。CMOサービスを提供する
      • 製造能力は年間12万リッル(source)
    • 同時に、Biosimilarへの投資はEUの販売企業のネットワーク構築にも使われる
    • 今後、10年でグローバルな新しいBiosimilarに進出する。同社製品は、Remsima SCは、infliximabの市場 (RA and Crohn disease, 追加の適応症も含め)が約5兆円になると予測している
    • 2030年までに、18のBiosimilarを市場に投入するとしている

    製品

    • Remsima SC (infliximab biosimilar, FDA, 2022承認予定)
      • RA疾患
      • 2018/06 Lonza Biologicsと連携合意
      • 2019 EMA申請完了
    • Inflectra (infliximab biosimilar (infliximab-dyyb), FDA, 2016)
    • Truxima (rituximab biosimilar)
      • 白血病治療薬
    • Herzuma (trastuzumab biosimilar)
      • 乳がん治療薬

    Celltrion Amps Up Its Biosimilar Launch Schedule, 2020/01 – JP Morgan Healthcare Conference in San Francisco –

    https://www.centerforbiosimilars.com/conferences/jp-morgan-2020/celltrion-amps-up-its-biosimilar-launch-schedule
    編集履歴
2020/07/12 Mr.HARIKIRI
  • [Bio-Edu] mAbの薬物動態(PK) [2020/10/17]

    [Bio-Edu] mAbの薬物動態(PK) [2020/10/17]

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    モノクローナル抗体の薬物動態

    薬物動態（PK; pharmacokinetics）は、薬物の体内における濃度と消失の速度過程

    薬力学（PD; pharmacodynamics)は、薬物の作用部位における薬物濃度と薬理効果を定量

    • IgGの一般的な投与経路 (用語説明 wikipedia)
      • iv (Intravascular; 静脈投与)
      • sc (Subculaneous; 皮下投与)
      • im (Intramuscular; 筋肉内投与)
    • 小さい < リンパ管のリンパ液の流れ << 血管の血液の流れ <大きい
    • 血中半減期
      • 生理的IgG濃度が12mg/mLの場合、IgGの半減期は21日
      • 高濃度に投与するなどするとクリアランスは高まる
      • 薄い濃度であるほど、クリアラスンスは低くなる
    • mAbのpI (等電点)
      • pIが高くなると全身クリアランスが高くなる
      • pIが高くなるとバイオアベイラビリティも低くなる
      • pIが高くなると細胞表面の不電荷とインタラクションする

    グリコシル化

    グリコシル化は、エフェクター活性と半減期に影響を与える。

    • グリコシルパターン (Glycosylation) 1)
      • 小胞体(ER)では、Mannose (Man)が付くだけ付加される
      • 次のGolgiでは、Manが外され、3つになり、Glactose, Fucose, シアル酸が付加される
      • 5個以上のHigh Mannoseでは、Fucoseが付かないことが原因の可能性も否定できないが、FcγRIIIaとの結合親和性が高まりADCC活性が強くなる
      • Fucosylationは、FcγRIIIaとの親和性を弱めることでADCC活性を低下させる。これを狙った抗体を生産させる産生株がある
      • CDCに影響
      • Asn297アミノ酸
      • アフコシル化 (脱フコース)
        • ADCC活性が高まる
        • クリアランスが高まる
      • ガラクトシル化型
        • FcγRIへの結合性増大する
      • 高Man5, Man8, Man9
    • IgGは腎臓でろ過するには大き過ぎる
      • 腎臓でのクリアランスは無い
    • トランスサイトーシス
      • 血管上皮細胞(neonatal Fc receptor)
      • FcRn
    • エンドサイトーシス
    • ピノサイトーシス
      • 内皮細胞による比較的非特異的な液相エンドサイトーシス
    • 間質空間
      • 細胞外マトリックスで満たされている
      • ゲル状
      • 正電荷
      • 成分は、グリコサミノグリカン(ヒアルロン酸など)、コラーゲンなどの構造タンパク質
    • IgGの排除体積(excluded volume) : ~50%
    • FcRnと結合親和性があるIgG1, IgG2, IgG4の消失半減期は、18~21日で、これは、同等の分子量を持つ他のタンパク質よりかなり長い。
    • IgG3は、FcRnと結合親和性が低く、半減期は、7日と短い
    1)

    小胞体(ER)での糖鎖修飾、Golgiの各部位での修飾について解説がある。Gorgiの特にくTrans Golgiでは、Galactose、更にシアル酸が付加される。
    シアル酸が多い程、血中濃度Cmaxが高くなる。

    IgGサブクラス毎のFc受容体タイプとの結合性の強さ。

    ヒト血清のIgGのシアル酸付加率は、一般的に10未満であるが、CHO細胞の組換えIgGでは、殆どシアル酸は付加されない。マウス・ハイブリドーマで得たIgGでは、シアル酸比率は50%を超える。



    Antibody Glycosylation and Its Impact on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Monoclonal Antibodies and Fc-Fusion Proteins (2020)

    https://www.researchgate.net/publication/274967692_Antibody_Glycosylation_and_Its_Impact_on_the_Pharmacokinetics_and_Pharmacodynamics_of_Monoclonal_Antibodies_and_Fc-Fusion_Proteins

    Biosmilarを作る場合、Glycationのコントロールは重要である。糖鎖付加について、培養添加物を詳細に検討している文献である。

    Impact of cell culture media additives on IgG glycosylation produced in Chinese hamster ovary cells (2019)

    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6590254/

    Pharmacokinetics of Monoclonal Antibodies, 2017

    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5613179/
    編集履歴
2020/07/08 Mr.HARIKIRI
  • [医薬品] ノボエイト – 遺伝子組換え型血液凝固因子第VIII因子 [2020/07/08]

    [医薬品] ノボエイト – 遺伝子組換え型血液凝固因子第VIII因子 [2020/07/08]

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    ノボエイト

    総称ノボエイト
    一般名 ツロクトコグ
    慣用名n/a
    分子量 176kDa
    効能分類名遺伝子組換え型血液凝固第VIII因子製剤
    効能効果血液凝固第VIII因子欠乏患者
    における出血傾向の抑制
    3000単位¥199,636
    製造会社Novo Nordisk
    用量1~20単位/食前

    KEGG
    ノボエイト

    https://www.kegg.jp/medicus-bin/japic_med?japic_code=00062708
    編集履歴
2020/07/08 Mr.HARIKIRI