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  • [Bio-Edu] 免疫グロブリン様受容体; IgLR (FcR, FcγR), 2004年の文献から [2020/08/20]

    [Bio-Edu] 免疫グロブリン様受容体; IgLR (FcR, FcγR), 2004年の文献から [2020/08/20]

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    IgLR; 免疫グロブリン用受容体

    2004年と2005年の文献から，FcRに関する基礎情報を理解する．

    以下のレジメは、「免疫グロブリン様受容体 (IgLR) 分子群による免疫制御, 2004」より。

    • 免疫グロブリン様受容体(Immunoglolumin-Like Recepotrs ;IgLR)
    • 細胞外のI型膜貫通タンパク質
      • 細胞活性化シグナル : 免疫レセプターチロシン活性化モチーフ(immunoreceptor tyrosine-based activation motif: ITAM)を持つ
      • 抑制性シグナル　: 免疫レセプターチロシン抑制モチーフ(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif: ITAM)を持つ
    • FcR : ほとんどの免疫系細胞上に発現している(最初の報告は，1996年)
      • I型アレルギー関連
      • 自己免疫関連
      • がん免疫関連
      • 抗原提示から始まる免疫応答における活性化と抑制
      • α鎖はIgスーパーファミリーのI型膜貫通型蛋白質
      • FcRのα鎖には，γ鎖(シグナル伝達に関与)が会合
      • γ鎖(FcRγ)の細胞内ドメインには，ITAMがあり，LynなどのSrc型チロシンキナーゼによりリン酸化 → Ca濃度上昇，Ras経路活性化 → 細胞の活性化
    • KIRs : natural killer; NKに発現するkiller cell IgLRs (KIRs)やimmunoglobulin-like transcript (ILT)/leukocyte immunoglobulin-like receptor (LILR)と呼ばれる
      • リガンド
        • 腫瘍組織適合性抗原(major histocompatibility complex; MHC) class I分子
        • MHCの相同分子
      • 自己認識に関わる機能
    • paired IgLR (PIR)
      • KIRやILTの相同分子である
      • PIR-AとPIR-Bのアイソフォーム
      • PIR-Aのα鎖には，γ鎖(シグナル伝達に関与)が会合
      • γ鎖(FcRγ)の細胞内ドメインには，ITAMがあり，LynなどのSrc型チロシンキナーゼによりリン酸化 → Ca濃度上昇，Ras経路活性化 → 細胞の活性化
    • FcRγ欠損マウスでは以下の機能が消失する
      • マクロファージによるIgG依存性貪食能の消失(FcγRI, FcγRIII, PIR-Aは，IgGと結合するが，その発現/機能が失われため)
      • IgEを介するアナフィラキシー反応の消失(FcεRIはIgEと結合するが，その発現/機能が失われるため)
      • IgGを介するII型，III型アレルギー反応の消失
    • FcγRIIB, PIR-Bはモノマーで存在 (抑制:免疫反応を負に制御)
      • 細胞内に，ITIMを有する
      • B細胞レセプター(B cell receptor;BCR)と共架橋 → ITIMのチロシンリン酸化 →
        • → FcγRIIB : Src homology 2 (SH2) domain-containing inositol 5′ phosphatase (SHIP)のフォスファターゼ活性化 → Ca導入のブロック(抑制活性)
        • → PIR-B : SH2-domain-containing protein tyrosine phosphatase (SHP)-1のフォスファターゼ活性化 → Ca導入のブロック(抑制活性)
      • FcγRIIB欠損マウス
        • IgGを介する受身皮膚アナフィラキシー反応の増強
        • IgGなどの抗体作成の促進
      • B cell (FcγRIIB + (BCR + (抗BCR抗体 or 抗原抗体複合体)) ) → 架橋刺激 → B cellにおける抑制性のシグナル
      • B cell (FcγRIIB + (n/a + (抗BCR抗体 or 抗原抗体複合体)) ) → 架橋刺激 → SHIPの活性化されず → B cellアポトーシス
        • BCR発現が低い場合にB cellの選別機構となっている
        • 具体的には，脾臓，リンパ節での杯中心で活性化されたB cellのみを選別している
    • PIR-Bは無刺激でもITIMがチロシンリン酸化されている
      • SHP-1と恒常的に会合している
      • 無刺激では機能しない
      • レセプター架橋刺激依存的ではない
      • B cellのみではなく，マスト細胞，樹状細胞
    • FcRによる抗原提示
      • FcR, PIRはマクロファージ, 樹状細胞(DC)に発現
      • 樹状細胞による貪食/エンドサイトーシス
        • IgGでコートされた可溶性免疫複合体を取り込み
        • 細胞内での分解処理 → 抗原ペプチドをMHC class I, II分子に提示 → T細胞を活性化
      • 抗原のみの取り込みの場合と比べて，その提示機能は，著しく効率が高い
    • FcγRIIB
      • 抑制的であるが，抗原提示機能がある
    • 濾胞性樹上細胞 (folicular dendritic cell; FDC)
      • FcRとFcγRIIBのみ発現
      • FcγRIIBを介して免疫複合体を抗原提示する
    • RIPによるTヘルパータイプ1/2 (Th1/2)の制御
      • DCの機能制御 : FcR, PIR
      • PIR-B(抑制性)の欠損マウス : 典型的Th2型反応
        • 胸腺依存性抗原に対する免疫応答であるIgG1, IgE産生(↑)，IgG2a(↓)
        • 免疫後のリンパ節細胞は，IL-4(↑)，IFN-γ(↓)
        • bone-derived DC (BMDC)は，wild typeと比較して，MHC class II分子，補助刺激分子CD80, CD86 は低下(↓)
          • 無刺激又は顆粒球マクロファージ刺激因子(granulocyte macrophage-colony stimulating factor;GM-CSF)の刺激による細胞内タンパク質のチロシンリン酸化が亢進されるものの，GM-CSFレセプターβ鎖のリン酸化は一過性である
        • 抗原刺激時のIL-12(↓)
      • PIR-BはDCにおいて，通常，レセプター刺激なしでも恒常的に抑制機能を発揮している
    • ADCC
      • 抗体依存性細胞障害; antibody-dependent cell-mediated cytotoxity)
      • NK細胞上のFcRであるFcγRIIIを介して，抗体で捕捉された細胞が破壊される
        • パーフォリン
        • グランザイム
    表1. Fcレセプター
    ReceptorStructure and apparent Affinity Mouse IgAffinity Human IgConstitutive ExpressionInduced ExpressionType
    FcγRIa
    (CD64)    		α: 70kDa
    γ: 9kDa + ITAM    		1e7M-1 to IgG2a>>3,1,2b1e7~1e9M-1 to IgG1 >=3>4>>2Macrophage
    Monocyte
    		Neutrophils,
    Eosinophils,
    Dendritic cells (DC)    		I
    FcγRIIa
    (CD32A)    		α: ~40kDa +ITAM – likenot found<1e7M-1 to IgG3>=1, 2>>4Newutrophils, Nonocytes, Eosinophils, Macrophages, DC,
    Platelets    		I
    FcγRIIb
    (CD32B)    		40~60kDa + ITIM<1e7M-1 to IgG1,2a,2b>>3
    3e5M-1 to IgE    		<1e7M-1 to IgG>=1>4>2II B1 : B cell
    II B2 : mast cell, basophil, DC, Leukocyte(LC), macrophage, eosinophil, newtrophil    		I
    FcγRIIc
    (CD32C)    		NK cells, LCI
    FcγRIIIa
    (CD16A)*    		α: 50~80kDa
    γ or ζ + ITAM    		<1e7M-1 to IgG1, 2a,2b>>3
    5e5M-1 to IgE    		1e7M-1 to IgG1,3>>2,4Macrophage, NK cell, Monocytes, Mast cell, eosinophil, LC, neutrophil (mouse)Dendritic cellsI
    FcγRIIIb
    (CD16B)    		~50kDa + GPI linknot found<1e7M-1 to IgG1,3>>2,4Newtrophil,EosinophilsI
    FcεRI
    (CD23)    		α: 45~65kDa +β: 32kDa
    γ+ITAM    		>1e10M-1 to IgE>1e10M-1 to IgEMast cell, basophil, eosinophil, LC (human), CD (human)Neutrophils, Eosinophils, T cells, Monocytes, MacrophagesII
    FcαRI
    (CD89)    		α: 55~75kDa
    γ+ITAM    		not found2e7M-1 to IgA1, 2Macrophage, neutrophil, eosinophilI
    FcRn (IgG recycling)α: 50kDa
    β2m: 12kDa    		1e8M-1 to rat IgG2a>2b, 1,2c2e8M-1 to IgGPlacenta, small intestine, monocyte, DC, vascular endothelial cellI
    Fcα/μRIα: ~70kDaHigh, but not detemined1e5M-1 to IgM, IgAB cell, macrophageI
    poly-IgR~85 kDaHigh, but not deteminedHigh, but not determinedEpithelium, liver, small intestine, lungI
    DC-SIGNDendritic cells, MacrophagesII
    (1) IgGとアレルギー、アレルギー　54(10), 1183-1189, 2005
    (2) Fcγ Receptor Function and the Design of Vaccination Strategies, Immunity, 2017 Aug 15; 47(2): 224-233.

    CD16

    • wild type
      • ファゴサイトーシス
      • 酵素分泌
      • 炎症性メディエータ
      • ADCC
      • マスト細胞脱顆粒
      • 免疫複合体の排除
    • 176Val/V158
      • 高結合性
    • 176Phe/F158
      • 低結合性
    • ホモ接合体では、自己免疫疾患や治療IgG抗体への反応感受性に影響する可能性

    免疫グロブリン様受容体 (IgLR) 分子群による免疫制御, 2004

    https://www.jstage.jst.go.jp/article/jjph1987/18/2/18_2_59/_article/-char/ja/

    IgGとアレルギー、アレルギー 54(100, 1183-1189, 2005(平17), 東北大学加齢医学研究所遺伝子導入研究分野、高井俊行

    https://www.jstage.jst.go.jp/article/jjph1987/18/2/18_2_59/_article/-char/ja/

    Fc receptor proteins – ACRO Biosystems –

    https://www.acrobiosystems.com/A712-Fc-Receptor-Proteins.html?utm_source=google&utm_medium=kw&utm_campaign=fc-PC&utm_content=both&utm_term=300X600&gclid=EAIaIQobChMI0LTeuMS46gIVT0tgCh2RsAUQEAEYASAAEgJdSPD_BwE

    Fc受容体 – Sino Biological –
    ターゲット抗体のタイプを知ることができる

    https://jp.sinobiological.com/research/fc-receptor/fc-receptor-proteins

    AlphaLISA FCGR3A Binding Kit – Perkin Elmer –

    http://www.perkinelmer.co.jp/assays/tabid/1997/Default.aspx

    Fcγ Receptor Function and the Design of Vaccination Strategies –

    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5573140/

    NK Cell-Fc Receptors Advance Tumor Immunotherapy 2019
    NK細胞は、RcγRIIc(CD32c)を発現できる

    https://res.mdpi.com/d_attachment/jcm/jcm-08-01667/article_deploy/jcm-08-01667-v2.pdf
    編集情報
2020/07/18 Mr.はりきり
2020/08/20 追記