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モノクローナル抗体の薬物動態

薬物動態（PK; pharmacokinetics）は、薬物の体内における濃度と消失の速度過程

薬力学（PD; pharmacodynamics)は、薬物の作用部位における薬物濃度と薬理効果を定量

• IgGの一般的な投与経路 (用語説明 wikipedia)
  • iv (Intravascular; 静脈投与)
  • sc (Subculaneous; 皮下投与)
  • im (Intramuscular; 筋肉内投与)
• 小さい < リンパ管のリンパ液の流れ << 血管の血液の流れ <大きい
• 血中半減期
  • 生理的IgG濃度が12mg/mLの場合、IgGの半減期は21日
  • 高濃度に投与するなどするとクリアランスは高まる
  • 薄い濃度であるほど、クリアラスンスは低くなる
• mAbのpI (等電点)
  • pIが高くなると全身クリアランスが高くなる
  • pIが高くなるとバイオアベイラビリティも低くなる
  • pIが高くなると細胞表面の不電荷とインタラクションする

グリコシル化

グリコシル化は、エフェクター活性と半減期に影響を与える。

• グリコシルパターン (Glycosylation) 1)
• • 小胞体(ER)では、Mannose (Man)が付くだけ付加される
  • 次のGolgiでは、Manが外され、3つになり、Glactose, Fucose, シアル酸が付加される
  • 5個以上のHigh Mannoseでは、Fucoseが付かないことが原因の可能性も否定できないが、FcγRIIIaとの結合親和性が高まりADCC活性が強くなる
  • Fucosylationは、FcγRIIIaとの親和性を弱めることでADCC活性を低下させる。これを狙った抗体を生産させる産生株がある
  • CDCに影響
  • Asn297アミノ酸
  • アフコシル化 (脱フコース)
    • ADCC活性が高まる
    • クリアランスが高まる
  • ガラクトシル化型
    • FcγRIへの結合性増大する
  • 高Man5, Man8, Man9
    • クリアランス増大
    • サイト内参考ページ
• IgGは腎臓でろ過するには大き過ぎる
  • 腎臓でのクリアランスは無い
• トランスサイトーシス
  • 血管上皮細胞(neonatal Fc receptor)
  • FcRn
• エンドサイトーシス
• ピノサイトーシス
  • 内皮細胞による比較的非特異的な液相エンドサイトーシス
• 間質空間
  • 細胞外マトリックスで満たされている
  • ゲル状
  • 正電荷
  • 成分は、グリコサミノグリカン(ヒアルロン酸など)、コラーゲンなどの構造タンパク質
• IgGの排除体積(excluded volume) : ~50%
• FcRnと結合親和性があるIgG1, IgG2, IgG4の消失半減期は、18~21日で、これは、同等の分子量を持つ他のタンパク質よりかなり長い。
• IgG3は、FcRnと結合親和性が低く、半減期は、7日と短い

1)

小胞体(ER)での糖鎖修飾、Golgiの各部位での修飾について解説がある。Gorgiの特にくTrans Golgiでは、Galactose、更にシアル酸が付加される。
シアル酸が多い程、血中濃度Cmaxが高くなる。

IgGサブクラス毎のFc受容体タイプとの結合性の強さ。

ヒト血清のIgGのシアル酸付加率は、一般的に10未満であるが、CHO細胞の組換えIgGでは、殆どシアル酸は付加されない。マウス・ハイブリドーマで得たIgGでは、シアル酸比率は50%を超える。

Antibody Glycosylation and Its Impact on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Monoclonal Antibodies and Fc-Fusion Proteins (2020)

https://www.researchgate.net/publication/274967692_Antibody_Glycosylation_and_Its_Impact_on_the_Pharmacokinetics_and_Pharmacodynamics_of_Monoclonal_Antibodies_and_Fc-Fusion_Proteins

Biosmilarを作る場合、Glycationのコントロールは重要である。糖鎖付加について、培養添加物を詳細に検討している文献である。

Impact of cell culture media additives on IgG glycosylation produced in Chinese hamster ovary cells (2019)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6590254/

Pharmacokinetics of Monoclonal Antibodies, 2017

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5613179/

編集履歴
2020/07/08 Mr.HARIKIRI