カテゴリー: BIOLOGICS

mRNAワクチンの優位性

最初に、核酸ワクチンと従来ワクチンとの比較で、核酸ワクチンが優位である点は、探索研究が必要ないこと、それが、最も大きな優位性です。病原となる関連物質の遺伝子配列を特定し、遺伝子組み換え技術を使って、適するモダリティに適応すれば、候補薬剤ができます。この部分が探索研究が必要ないと言っている部分です。従来ワクチンでは、その特定してから候補薬剤となるまでに、精製や免疫などが必要で、それが開発時間がある程度必要であるとして不利であると考えられます。

核酸ワクチンには、DNAワクチンとmRNAワクチンがあります。どちらも同じものと理解してはいけません。

Moderna社は、mRNAワクチンに注力する医薬品開発企業です。2017/03の同社ホワイトペーパーから、mRNAワクチンの優位性について概説します¹⁾。

はじめに

感染症を予防するワクチンは、これまでで最大の医療革新でした。CDCは、過去20年間に与えられた米国の小児ワクチン接種により以下の多くを予防できたと推定しています。

• アメリカ人が3億2,200万の病気
• 2,100万人の入院
• 732,000人の死亡
• 2,950億ドルの直接費用
• 1.3兆ドルの社会的費用

たとえば、1963年に麻疹ワクチンが出現する前は、このウイルスは毎年500,000人の アメリカ人に感染し、48万人が入院していました。今日では、主に外国人旅行者による麻疹の症例は年間60例にすぎません。天然痘、ポリオ、ジフテリア、百日咳、はしか、おたふく風邪、 その他多くのワクチンも公衆衛生に多大な影響を与えてきました。

しかし、ワクチンの研究、開発、製造、およびデリバリーには革新の余地がかなりあります。

既存のワクチンのパラダイム

ワクチン接種の目的は、病原体（抗原と呼ばれる）そのもの、または一部分を少量で無害な用量により安全に事前曝露することで、免疫システムを構築することです。

これにより、将来実際の病原体に遭遇した場合、既に出来ている免疫システムは病気と戦うことができ、病気を防ぐことができます。

今日、私たちは25を超えるさまざまな疾患に対するワクチンを持っています。その形態は、

• 弱められた病原体
• 不活化された病原体
• 不活化毒素
• 病原体の部分サブユニット(構成するタンパク質)
• 病原体の部分サプユニットの複合体

などです。

これら従来のアプローチはすべて、長くて複雑で費用のかかる開発機関と生産期間を伴います。

1. 対象となる病原体/抗原は、専用の細胞培養および/または発酵ベースの生産で増殖させてから、抽出、殺害、分離、精製。これには、長くて複雑で費用のかかるプロセスが含まれます。
2. 従来のワクチンの中には、経験的に有効性を示します（それ、なぜ機能するかを知らずに）。有効な正確なメカニズムは、ワクチンが認可されて使用された後にのみ完全に解明される場合があります。百日咳（百日咳）などの一部のケースでは、まだ有効性のメカニズムを理解できていません。
3. 特注品であるワクチンである場合、固有の製造プロセスや製造設備、などが必要です。さらに、これらの設備投資はワクチン承認の何年も前に行わなければならず、ワクチンが最終的に失敗してこの資本を 浪費する可能性があるというリスクも大きな課題です。ワクチン開発の持続的な活動が損なわれる要因となります。
4.  既存のワクチンは、経験則によるところが多く、アジュバントを使用して、それらが誘発する免疫応答の種類を調整することを学んでいるだけです。

核酸ワクチン

核酸ワクチン、即ち、DNAおよびメッセンジャーRNA（mRNA）は、病原体が疾患を引き起こすために使用するタンパク質をコードするヌクレオチド配列（たとえば、「AAAGGCC …」）をコードしています。

これらのタンパク質は、免疫システムが認識する抗原として機能するという考えです。 このタンパク質のみでは、病原性はありません。これらのタンパク質には、病原性はありませんが、免疫応答を構築できるという訳です。

©2017 Moderna Therapeutics

https：//www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM093833

このアプローチには、従来のワクチンに比べて利点があります。

1. これらの抗原の多くはすでに特定されているため、発見段階は非常に迅速です。 発見も小動物モデルでの重要なコンピュータ内（コンピュータベース）の抗原設計とワクチンの迅速なテストが可能です
2. 生産は標準化されています。 それは、病原体または標的特異的細胞培養または発酵などの製造工程も含まない(化学合成による製造と考察される)。 ワクチンを育てる必要はありません。 その結果、単一の施設ですべてのmRNAワクチンを製造でき、単一のプロセス、資本設備、労働力を効率的に利用できます。
3. ワクチンは、免疫系が認識する方法で自然のウイルス感染を模倣します。 それは筋肉と免疫細胞に送達され、実際の感染時に体の細胞内のウイルスDNA / mRNAを使用して行うのと同じようにヌクレオチド配列を処理します（ただし安全）。
4. さらに、ワクチンはDNAまたはmRNAであるため、標準化されたプロセスで、より正確に制御されたステップで製造することができます。 これにより、生産がより速く、より安くなり、バッチ間のばらつきによる不必要なバッチ損失の影響を受けにくくなります。 mRNAワクチンとDNAワクチンは、モジュール性と標準化の両方において、従来のワクチンよりも格段に優れています。
5. さらに、核酸ワクチンは、送達される抗原を正確に調整する能力に基づいて、腋生免疫と細胞免疫の間のバランスを調整する可能性があります。 このため、核酸ワクチンは、従来のワクチンアプローチでは対処が非常に難しい病原体に対処するように設計できます。

1. DNAワクチン

DNAワクチンの研究は30年前に始まりましたが、認可されたDNAワクチンはまだなく、ほとんどが第1相試験に残っています。

DNAワクチンに関連する主な課題は、それらが細胞核（2つの膜を通過する、細胞質と核）を貫通する必要があることです。 次に、DNAは核でmRNAに転写されてから、細胞質に移動して抗原の産生を刺激する必要があります。 この中核となる複雑な経路は、多くの場合、DNAワクチンを送達するために、大量の投与と、電気ショックまたは金のミクロスフェアを使用して人の皮膚に投与する、しばしば痛みを伴う特別な送達デバイスの両方を必要とします。 核内に入ると、DNAワクチンは人のDNAを永久的に変化させるリスクがあります。

• DNAワクチンが機能を発揮するには、細胞膜と細胞核の2つの膜を通過しなければならない
• デリバリー技術が必要となる
• 細胞核内でゲノムに組み込まれるリスクがある

2. mRNAワクチン

現在、臨床試験には6つの予防的mRNAワクチンがあり、そのうち4つはModerna Therapeuticsによって実施されています。 これらのワクチンは、多くの欠点に対処しながら、DNAワクチンの利点（より速く、標準化された天然の抗原の発現と産生）を組み合わせています。 DNAワクチンとは異なり、mRNAワクチンは核に入る必要がなく、DNAに組み込まれるリスクもありません。また、タンパク質ワクチンに直接翻訳されます。 その結果、mRNAワクチンはDNAワクチンのたった1/1000の用量で済み、特別な送達装置を必要としません。

ヒトで強力な免疫を誘発する予防的mRNAワクチンの能力を示す最初に発表されたデータは、2017年4月の分子療法で発表されました。（Bahl et al。、2017）

すべての新しいワクチンと同様に、より大きく、より多様な集団における免疫原性の持続時間とmRNAワクチンの安全性プロファイルのレベルを確立するために時間が必要です。

しかし、mRNAワクチンの革新は、DNAワクチンを改善する機会を提供します。 これらのワクチンは身体とシームレスに作用し、実際の感染の危険なしに、自然の一連の曝露と防御を模倣します。 抗原の設計とデリバリーの正確さと標準化は、発見のスピードとコスト、開発のスピード、多くのターゲットが成功する確率、そして生産のスピード、コスト、適応性の点で、公衆衛生と商業上の利点をもたらします。

mRNAは私たちにワクチン接種の100年の歴史における新しいパラダイムを提供します。

• mRNAワクチンが機能を発揮するには、細胞膜を通過すればいい
• 特別なデリバリー技術は必要ない
• 細胞核内でゲノムに組み込まれない
• DNAワクチンの投与量と比較して1/1000程度で済む

The science of mRNA
Learn about messenger RNA’s role in human biology, the instructions it provides that direct cells in the body to make proteins, and why we believe mRNA medicines may have the potential to treat a broad array of diseases.

Vaccine Excipient Summary
Excipients Included in U.S. Vaccines, by Vaccin

https://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/downloads/appendices/B/excipient-table-2.pdf

Documenting Vaccination

https://www.immunize.org/askexperts/documenting-vaccination.asp

Vaccines Licensed for Use in the United States

https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/vaccines-licensed-use-united-states

参考文献

1)

mRNA Vaccine: Distuptive Innovation in Vaccination – Moderna, May 2017 –

https://www.modernatx.com/sites/default/files/RNA_Vaccines_White_Paper_Moderna_050317_v8_4.pdf

編集履歴
2020/05/16 Mr.HARIKIRI
2020/08/19 追記　(USワクチン関連情報)