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気になる企業 – SIRION BIOTECH – ID12564 [2020/07/06]
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ID12564

SIRION BIOTECH GmbH

Office
- Planegg, Germany (HQ), 2005年設立，1-12月(financial year)
- Cambridge, MA, US
- Clichy, France
Finance
- 主たる収益 : サービスとライセンス
- 2019 : サービスとライセンス収入は，$11.2 m(約11.2億円/1~12月)
Viral Vector Service
- 包括的ウイルスベクターサービス
  - Lentivirus
  - Adenovirus
  - AAV
- Vector Materials (cGMP)
  - 1e15 vg of AAV
  - 1e10 infection units of Lentivirus
知的財産
- 10の臨床試験にSirionの技術が採用されている．そのうちの1つは2019年に市場承認を得ている
- LentiBOOST(TM)
Plasmid製造サービス

3つのOptimize

1. 転写

目的組織での効果的な発現に、Promoter, Enhamcerのデザイン
- Promoter
- Enhancer
2. 形質導入

Capsideのミューテーションなどの改変
- Capside
3. 抗原性

抗原性の低減化
- Immunogenecity
SIRION BIOTECH

Any gene to any cell
in vivo AAV, stable Lentivirus, transient Adenovirus
https://www.sirion-biotech.com

adenovirusベースのガンワクチン

SIRION社が持っているadenovirusをvectorに使ったがん治療薬の原理です。同社のライセスを使って開発しているがん治療薬の論文から。
- adenovirusベース
- 2種類のgeneをパック
  1. VLV (virus like vaccine): ERV (endogenous retrovirus)。ERVはヒトの内在性ウイルスでゲノムの8%を占めています。通常細胞では不活性状態ですが、いくつかのガンで検出されます。
  2. 目的タンパク質
- 免疫の賦活化対象をERVと目的タンパク質の両方に向ける戦略
Congratulations to partner InProTher on their published article discussing the potential of #adenovirus to target endogenous retroviruses (ERVs) and help fight diseases including #cancer. Our licensing agreement with InProTher includes coverage of SIRION’s adenovirus technologies to cancer #vaccines encoding ERV-derived antigens for active #immunotherapy. https://bit.ly/2Zn4d72 #viralvectors
```
Figure 2
Illustration of the immune responses elicited by adenovirus based virus-like-vaccine (VLV) vaccination encoding endogenous retroviral (ERV) genes. 
(1)
 Vaccination with the adenoviral vector (Ad) encoding GAG and ENV genes, ideally harbouring mutations in the immunosuppressive domain (ISD) of ENV, is injected.
(2)
 At the site of injection Ad directly infects professional antigen presenting cells (APCs) and releases the transgene into the recipient cell nucleus. (3)
 In the nucleus, the viral DNA codes for both viral and transgene proteins. Following their production, the fate of these proteins can be: 
(4)
 release of virus-like-particles (VLP)s to stimulate B-cells in an antigen structure dependent way; 
(5)
 uptake by APCs for endosomal degradation, presentation on major histocompatibility complex class II molecules (MHC-II), or 
(6)
 degradation in the proteasome (directly or after uptake) for presentation on major histocompatibility complex class I molecules (MHC-I) 
(7)
 stimulation of CD4⁺ T-cells and subsequent B-cell stimulation, and stimulation of CD8⁺ T-cells.
```
2920/03/25
2020年3月25日
気になる企業 – Oxgene™️ (Oxford Genetics LTD) – LentivirusのPCL/rAAV高生産できるHEK293細胞株/PCLの構築手順 – ID12556 [2020/11/22]
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Oxgene™️
- Headquarter : San Francisco (HQ), Ca United States source linke
- Oxgene™️は、Lentivirusに注力するOxford Genetics社の技術ブランドです。その中心的技術は、
- FaceBookの投稿から、以下の5領域が強みのようです。
  - / Our new packaging and producer cell lines for #scalable #lentiviral manufacture of new #celltherapies.
    (細胞治療としてLentiviralのスケーラブルなのPCL)
  - / An innovative new technology for scalable #AAV production that we hope will completely change the way #genetherapies are manufactured.
    (革新的なAAVのスケーラプルな製造技術)
  - / A mammalian display #antibodydiscovery platform that self-labels when antibodies bind to the target membrane protein
    (哺乳動物細胞による膜タンパク質に結合する抗体があれば自己標識する探索プラットフォーム)
  - / How we’ve adapted our #CRISPR engineering workflow to reliably edit #iPSCs
    (多機能幹細胞を編集する最適化されたCRISPRエンジニアリング・ワークフロー)
  - / How our proprietary in house laboratory information management system is keeping us on track, and keeping our partners informed, in real time.
    (社内の実験情報マネジメント・システムは、情報をリアルタイムに提供する)
- その他、AAV5を高産生するHEK293細胞株を、GMPでセルバンク化しています。この細胞株は、他の血清型のAAVやレンチウイルスでも高生産性が得られる。
- OXGENE has developed a novel CHO-based mammalian display antibody technology targeting membrane proteins.
Oxgene™️ by Oxford Genetics LTD
https://www.oxgene.com/

ショートヒストリー

A Short History of Gene Therapies – News MEDICAL LIFE SCIENCES –
https://www.news-medical.net/whitepaper/20200601/A-Short-History-of-Gene-Therapies.aspx

生産細胞株

Lentivirus

Lentivirus生産株として、GOI plasmidを除くCell Line (Packaging Cell Line)を持っている (Lenti packaging cell line) source
- 浮遊系細胞であるHEK293
- 目的遺伝子を導入したProducer Cell Lineの作成にも使用可能
- Develop and characterisation of cGMP-compliant stable packaging cell line for inducible lentiviral vector production PDF source link
- source link
Developing lentiviral packaging and producer cell lines

合計3のブラスミドを導入する。2つをトランスフェクションの時点でPackaging cell line,　最後のGOIを導入した時点でProducer cell lineという。
- Step 1 (Design and optimize)
  - VSV-G, Gag/Polのデザインと最適化
  - Plasmid取得
  - HEK293細胞へのトランスフェクション
- Step 2 (single cell sort)
  - 安定プール細胞をソーティング(50~60/96 well plates
  - 拡大培養とクローンのモニタリング (自動化装置)
- Step 3 (10クローン選択)
  - クローン選択
    
    growth kinetics
    
    VSV-G and Gag/Pol 導入
    
    誘導なしの拡大培養
    
    500~600クローンから40~50選択(トランスジーンを含む)
    
    10クローン選択 (lentiviral生産)
- Step 4 (Top clone選択)
  - 拡大培養
  - 培養のCharacterize and Optimize
  - lentiviral生産の条件
  - growth profile
  - VSV-G and Gag/Pol コピー数
  - 適する培地、トランスフェクションにおける細胞濃度、トランスフェクション試薬、添加剤
- Step 5 (final pre-packaging cell line取得)
  - 試験
    
    stability
  - further rounds of cell line development
  - Cell banking
- Step 6 (GOIデザインと最適化とpackaging cell lineへのトランスフェクション)
  - Rev (packaging cell lines), Gene of interest (GOI)のデザイン
  - Transfect to pre-packaging cell line)
  - 安定プール株の選択
- Step 7 (Single cell sort)
  - 20-30 clones to 96 well plates
  - expand
  - monitor clone growth
- Step 8 (スクリーニング to 300~400 clones)
  - growth kinetics
  - Rev and or GOI integration
  - lentiviral production
- Step 9 (Top 10 selection)
  - further expand
  - characterize
  - optimize growth
  - transfection/induction condition
  - growth profile
  - VSV-G
  - Gag/Pol
  - Rev and/or GOI copy number
  - Supplementation
  - if neccessary, goto step 6 as a allternative route to develop producer cell lines from lentiviral packaging cell lines
- Step 10
  - Select final packaging and producer cell line(s)
- Step 11 (process development)
  - optimize growth
    
    packaging cell line
    
    producer cell line
  - transfection conditions
    
    packaging cell line
    
    improve final titer
  - transfection-free
    
    producer cell line
Developing lentiviral packaging and producer cell lines, 2020/11
https://www.regmednet.com/infographics/developing-lentiviral-packaging-and-producer-cell-lines/?utm_campaign=RegMedNet&utm_content=146236346&utm_medium=social&utm_source=linkedin&hss_channel=lcp-11529313

CRISPER技術

CRISPR関連の技術を有する1)
- Cell line engineering
- CRISPR screening
- Cas9 engineering
AAVシステム
- 優れたAAVシステムを持っている
- HEK293細胞
  - AAV産生に最適なクローンの設定を完了している
- CHO細胞を用いている
- FUJIFILM Diosynth Biotechにライセンスを提供している
CRISPRとは、
- CRISPR-Cas9（clustered regularly interspaced short palindromic repeats / CRISPR associated proteins）
- DNA二本鎖の任意の位置を切断（Double Strand Breaks=DSBs）し、新たに遺伝子を挿入したり、遺伝子を置換・削除できる遺伝子改変技術。
- 2013年に報告されたCRISPR-Cas技術は、ZFN、TALENに続く第3世代のゲノム編集ツールである
- 標的遺伝子の変更、複数遺伝子のターゲットが容易
- 現在、哺乳類細胞ばかりではなく、細菌、寄生生物、ゼブラフィッシュ、など細胞や生物種において、そのゲノム編集利用されている。
- CRISPR-Cas9システムは、細菌や古細菌においてウイルスやプラスミドといった遺伝的要素の侵入物を標的し、排除するよう進化した適応免疫の一つ
1)

CRISPR – Libraries and screening

2)

CRISPR-Cas9の情報

DNA二本鎖を切断してゲノム配列の任意の場所を削除、置換、挿入することができる新しい遺伝子改変技術特集：CRISPR-Cas9 とは – コスモバイオ – より
https://www.cosmobio.co.jp/product/detail/crispr-cas.asp?entry_id=14354

3)

FUJIFILM Diothynth Biotechnologies社との提携

Fujifilm Diothynth Biotechnologies (FDB)社はOxford Genetics社のOxgene独自のAAVシステム(遺伝子治療関連)のライセンスを受けており、FDBの製造サイトでは顧客に対してサービスを提供している

遺伝子治療の分野で、FUJIFILM Diothynth Biotechnologies社との戦略的パートナー契約を結んだ (2020/04) – OXGENEサイト – より
https://www.oxgene.com/News-and-Events/News/2020/04/FDB-partners-with-OXGENE

4) Celebrating 40 Years

Live and let live: the remarkable story of HEK293 cells in April’s Human Gene Therapy – Oxgene より

HEK細胞(E1遺伝子がインテグレートされている)でのみ増殖できるアデノウイルス(E1遺伝子を欠く)のグラハム(Graham, 1973~)の研究 – E1遺伝子は、E1遺伝子がHEK293細胞とE1遺伝子を欠いたアデノウイルスとに、完全に切り分けできていないため、重複する領域が存在する。そのことで、相同組換えが起こり、そのアデノウイルスは、E1を獲得して野生型となっていまう問題があるることがわかりました。1999年の臨床試験では10代の肝臓関連の患者が死亡しました。2016年には、アデノウイルスは、腫瘍溶解による癌治療として使用されています。遺伝子補充療法分野では、AAVとレンチウイルスベクターが使用されるようになりました。
現在の遺伝子補充療法分野での課題は、スケーラプルな製造方法です。現状では、遺伝子治療にはね200万ドル以上かかると試算されます。OXGENEでは、HEK293細胞を技術の中心にして、AAV5などを効率的的に生産できるように研究をしています。(1)メディア、(2)AAV作成が高いHEK293細胞のクローニング、(3)その他のAAVやレンチウイルスでも高い生産性を示しました。この細胞株をGMPによるセルバンクとすることができました。

https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/hum.2020.29116.oxg

5)

Achieving High-Yield Production of Functional AAV5 Gene Delivery Vectors via Fedbatch in an Insect Cell-One Baculovirus Sytstem (2019) – Methods & Clinical Development – より
https://www.cell.com/molecular-therapy-family/methods/pdf/S2329-0501(19)30020-8.pdf

6)

Scalable Production of AAV Vectors in Orbitally Shaken HEK293 Cells (2018) – Methods & Clinical Development -より
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6305802/#!po=26.7045

7)

Manufacturing of viral vetors for gene therapy: part I. Upstream processing (2014) – Pharm. Bioprocess -より
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6305802/#!po=26.7045

関連記事

BIOLOGICS
気になる企業 – Oxgene™️ (Oxford Genetics LTD) – LentivirusのPCL/rAAV高生産できるHEK293細胞株/PCLの構築手順 – ID12556 [2020/11/22]

2020年3月25日

Post Views: 349 Oxgene™️ Oxgene™️ by Oxford Genetics LTD https://www.oxgene.com/ ショートヒストリー A Short History of …

BIOLOGICS
[ゲノム編集] デュアルAAVデリバリーシステムによるマウスのデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療研究 (CRISPR-Cas9を補助する) – ID9877 [2020/08/22]

2020年2月20日

ジュジェンヌ型筋ジストロフィーの治療薬の研究として、AAVを活用したゲノム編集型遺伝子治療研究の文献を概説し、既に市販されているアンチセンス核酸医薬品の作用機序などを示して、筋ジストロフィーという希少疾患を知る。

BIOLOGICS
[Bio-Edu] ゲノム編集/CRISPR-Cas9 [2023/10/20]

2019年10月6日

Post Views: 233 CRISPR CRISPRは，clustered regularly interspaced short palindromic repeatの略号です．京都大学より CRISPRとはC…
```
2020/03/25 はりきり(Mr)
2020/05/24 追記 (ウイルスを高生産するHEK293細胞株)
2020/09/16 追記 (5つの主たる強み)
2020/11/22 追記 (lentivirusのPLCの作り方)
```
2020年3月25日
気になる企業 – Thermo Fisher – QIAGEN社の買収断念(TOB失敗) – ID11357 [2020/08/13]
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ThermoFisher Scientific

会社概要
- 買収にひた走りバイオロジクスの関連分野(試薬からCDMO、SCM)のワンストップ化を目指している
- 2019年の売り上げは、約2.6兆円
- 75,000人/global
- グループ会社
  - Patheon (mAb manufacturing)
  - Brammer (rAAV vector Gene Therapy manufacturing)
  - Applied Biosystems
  - Finesse (Bioreactor control system, 2017)
イベント

買収にひた走る
- 2020/03 QIAGEN社(ドイツ)の買収案承認
- 2020/08 QIAGEN社株主が買収案を拒否(COVID-19関連需要好調のため)
ThermoFisher Scientificは、2019年初頭にBrammer Bioの買収を完了(17億ドル)している。更に、年末には、90M USDでCDMOサイトをマサチューセッツ州レキシントンに完成し、主要なウイルスベクターについてCDMOサービスを事業に追加した。

Brammer
- 2016/03/31, Florida Bilogix (フロリダ大学からのスピンオフ、開発、初期臨床で10年の実績)とBrammer Bio pharmaceuticalsが合併
- 機関投資家はAmpersamd Capital Parners
ケンブリッジ

マサチューセッツ州
- $9,000m
- レキシントン(Lexington)施設: Brammerオフィス
- 50,000ft2
- 200人規模
- GMP
- ウイルスベクター開発・製造
- テスト
- 製造
フロリダ州
- アラチュア(Alachua)の施設の増強中(2020年に完成予定)
- - ~2017 : クリニカル能力の倍増
  - ~2018 : プロセス開発、分析開発、QC
  - Virus Vector Servicesのフットプリントが58%増加
  - 倉庫の増設
  - 80,000 ft²
  - 100人(2016年)→250人(2019年)
USA内での能力は
- 施設 : 15
- >2,500人
Thermo Fisher Scientificがマサチューセッツ州に9,000万ドルのウイルスベクター製造サイトを開設
https://www.prnewswire.com/news-releases/thermo-fisher-scientific-opens-90-million-viral-vector-manufacturing-site-in-massachusetts-300968837.html

Thermo Fisher opens $90M viral vector manufacturing plant in Massachusetts – BIOPHARMA DIVE
https://www.biopharmadive.com/news/thermo-fisher-90-million-viral-vector-manufacturing-massachusetts/568450/

編集履歴
```
2020/03/23 Mr.HARIKIRI
```
2020年3月23日
[健康] 白内障 – 術後合併症 (まとめ) – 前嚢収縮、後発白内障、レンズの偏位・脱臼、IOL混濁 – ID12495 [2020/05/09]
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白内障手術

白内障の手術は、水晶体を人工の眼内レンズ (intraocular lens : IOL)に置き換えることで行います。切開する部位は、黒目と白目の境界部分を2mm程度の大きさで、3カ所切開し、水晶体を砕いて吸い出した後、折り畳んだ合成樹脂製の人工レンズを挿入し、水晶体を包んでいた水晶体嚢の内側で広げて固定します。固定は、支持部と呼ばれる羽状の部分が水晶体嚢内を支えます。

レンズについて

レンズの種類

文献2から拝借しました。色々な形のものがあります。

図1. 眼内レンズの色々

レンズの素材

昔は、硬いアクリル樹脂のPMMA (ポリメタクリル酸メチル樹脂; Polymethyl methacrylate)使われていました。次にシリコン、最近では、折り畳める柔らかいアクリル樹脂(PMMA2やPMMA3などと呼ばれている)が使われてるようになり、手術時の切開は小さくできるようになりました。

レンズの構造

丸い部分がレンズ部(工学部)です(図1)。2つの羽は支持部と言います。レンズ部と支持部が同じ素材でできているものと、異なる素材でできているものがあります。

白内障手術後の合併症

参考文献1をもとに合併症について以下にレビューしました。

視界が眩しく感じる　青く見える

加齢の場合の白内障では、水晶体が黄色に着色していることで、術前では赤っぽく見えています。無色透明の人工レンズに置き換えることで、眩しく見えたり、青く見えたりしますが、それは正常であり、慣れてきます(文献6)。

コロコロする　クシャクシャする

白内障手術では、白目と黒目の間に手術用の穴を3箇所あけているため、その傷がなおるまでは、症状が続きます。時間とともに改善します(文献6)。

一過性眼圧上昇

白内障が高度に進行していたり、もともと緑内障やぶどう膜炎がある場合など、術後に眼圧が上がる方がいるようです(文献6)。

(私の場合も、術後の直後から、1週間後まで、眼圧が32~38mmHgと高い状態でした。途中、ステロイド剤の変更と、眼圧を下げる点眼液を追加しました)

飛蚊症 (硝子体混濁)

手術によりよく見えるようになったことで、気になることがあります。ただし、別の要因で飛蚊症が増えることもあるため、医師の診断を受ける必要があるとのことです(文献6)。

前嚢収縮

症状
- 前嚢収縮とは、切開した部分の白濁により、円状に視野の狭窄が進む。
- 術後3ヶ月以内で進行することが多い
- なり易い持病
  - 落屑症候群
  - 網膜色素変性症
  - 糖尿病
- 原因は、水晶体上皮細胞(lens epithelial cell : LEC)の増殖
- 専門的には、水晶体上皮細胞は本来、脱核すること、クリスタリン蛋白質をつくることで、透明性を発揮するのですが、前嚢収縮においては、形質転換して間葉系細胞になることで、本来の透明性を発揮できなくなるとのこと。
治療
- Nd : YAG (ネオジウム・ヤグ)レーザーによる線維部分の切開。
後発白内障

後発白内障は、白内障の治療手術により水晶体を取り除いた後に起こります。水晶体を包んでいる袋にどうしても取り除けず残っていたLECが増殖することが原因です。

症状
- 残存したLECの再増殖による再混濁
- 早期の繊維化もあるが、殆ど長期間をかけて線維化が進む
  - 5年で20%の発症率
- なり易い持病
  - 糖尿病
  - ぶどう膜炎
  - アトピー性皮膚炎
  - 先天白内障
  - 強度近視
- IOL工学部エッジをシャープにすると発症率が低下する
- IOLと後嚢の接着性を高めて予防性を上げる。接着性とは一般的に癒着といいます。
治療
- Nd : YAG (ネオジウム・ヤグ)レーザーによる線維部分の切開。
- 合併症
  - 眼圧上昇(術前点眼で予防)
  - 飛蚊症
  - 網膜剥離
  - 人工レンズのキズ
後嚢切開術の説明
https://www.kobe-kaisei.org/patient/introduct/medical/ophthalmology/ophthalmology09/

眼内レンズ偏位・脱臼

症状
- 発生頻度は3%
- 術後早期では
  - 水晶体嚢破損によるもの
  - Zinn(チン)小帯断裂による固定不良(文献5)
- 術後3ヶ月移行では
  - IOLが嚢ごと脱臼するケーズが多い
- なり易い持病
  - 落屑症候群 (文献4)
  - 網膜色素変性症
  - 高度近視
  - 外傷
  - 硝子体手術後の例も散見
治療
- 術式は煩雑
  - IOLの摘出
  - 新しいIOLの逢着または、強膜内固定
眼内レンズ混濁

症状
- カルシウム沈着 (親水性IOL工学部にリン酸カルシウム沈着): 著しい視力低下
- グリスニング (水層分離、生体内の温度変化によるIOLの変質: 疎水性アクリル素材の給水率の変化), 1~10μmの水分子
- ホワイトニング (sub-surface nano glistening, 水層分離現象と言われる), 100nmの水分子、式のうに対する影響は少ない。
治療
- カルシウム沈着: IOL摘出交換
- グリスニング, ホワイトニング : IOL摘出交換は少ない
まとめ

白内障は、高性能な手術機器や眼内レンズが日々開発され、手術自体は15分程度、手術室に入ってからの消毒などの準備を含めると30分程度で完了する、非常に簡便な治療になりました。

しかし、その後の合併症などもあるため、定期的な検診は必要です。今回、私自身が白内障治療を経験したことを契機に、どのような合併症があるのかについてまとめました。ご参考になれば幸いです。

以上

編集履歴

2020/03/22 はりきり(Mr)
2020/03/30 追記 (一過性眼圧上昇などの後遺症関連)
2020/05/09 追記 (まとめ)、文言整備

関連記事(白内障)

参考

文献1

白内障術後合併症, 松島博之, 日本白内障学会誌　29:65~68, 2017
https://www.jstage.jst.go.jp/article/cataract/29/1/29_09-016/_pdf/-char/ja

文献2

白内障と白内障手術
http://www.asahi-net.or.jp/~PD2K-NIM/intraocularlens/

文献3

水晶体における創傷治癒とインテグリン発現の変化, 1999-2000, KAKEN
“アクリル製レンズには他のレンズに比較して、ファイブロネクチンなどの細胞外基質が有意に付着しやすいと報告されており、以前の結果と合わせて考えると細胞外基質が水晶体上皮細胞の線維芽細胞様変化に密接に関わっていることが判明した。“
https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-11771074/

文献4

落屑症候群 (らくせつしょうこうぐん, exfoliation syndrome)
高齢者の水晶体前面や虹彩の瞳孔縁に灰白色のふけ様落屑を生じる原因不明の疾患子ある。ふけ様落屑そのものは視機能に直接の影響を与えないが，落屑症候群患者では難治性の緑内障を伴うことが多い。
https://webview.isho.jp/journal/detail/abs/10.11477/mf.1410900095

文献5

手術時に「断裂リスク」が…チン小帯が弱る3つの原因とは？
Zinn小帯に関する文献。毛様体と水晶体嚢を繋いでいる紐状のもの。昔、私が中学生の頃に覚えたのは、「毛様体筋」でした。
https://webview.isho.jp/journal/detail/abs/10.11477/mf.1410900095

文献6

白内障・眼内レンズ手術 – ISHINKAI GROUP – より
https://www.ocular.net/treatment/cataract/symptom.html

文献7

白内障の手術に関する、よくある質問 – 森井眼科医院 – より
人工レンズの寿命、術後の点眼期間
https://morii-ganka.jp/operate/cataract/cataract05.html
2020年3月22日
[健康] 白内障 – 術後 – 5日後の経過状態 (体験記) – ID12412 [2020/05/09]
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はじめに

体験記です。昔の記憶を辿りながら、白内障手術にいたるまでの今日までの目にまつわる記録、及び、白内障手術後5日後までの状態の経過を記録しました (2020/03/21)。

なお、白内障手術の記録は、以下の記事をご覧ください。

前提
- 20歳代から「角膜変性症」だと言われていたが、治療法は無いと聞かされていたので、放置していた
- 右目は、15年前に自然(解説1)なかたちで、網膜裂孔を起こして丸い穴が空いたため、穴がこれ以上広がらないようにレーザー固定術を受けている。
- 網膜裂孔の際、眼底出血もあり、その残骸は硝子体混濁、若しくは、強い飛蚊症として後遺症が残っている。その残骸として、「輪っか状の影」と「ガーゼ状に見えるもの」が浮遊しているのが常時見えるようになった。残骸は、数年掛けて少なくなっていき、次第に視野に居座る確率が低くなり、見えやすくなっている。
- 左目は、17年前にサッカーボールが真正面からあり、眼底(または眼内)出血して、その残骸が残っている。その時、町医者では網膜裂孔等の異常は無いと言われた。また、15年前の医者の見立てでは、網膜が剥がれる寸前のような状態であって、ラップを綺麗に貼れなかったような歪んだような波打った状態になっているとのこと。その時は、レーザー固定術は実施せず、その数年後に、レーザー固定術を行なっている。
- 以上、13年前までには、両眼共に網膜剥離予防のために、レーザー固定術を完了している。
- その後、数年かけて眼内の残骸が少なくなることで見えやすくなっていった後、事務作業での文字を見るに際し、継続的な視力低下を覚えていた。その自覚症状は、PC画面のコントラストが低いと感じこと、紙文書の文字を見る際、目を動かして、眼内に残る残骸を視界からどけながら見るという不自由が増加していったこと、および、白っぽく見える白内障の症状も加わってきた。
- 以上の見え方に関わる要因は、以下の項目が考えられる
  - 角膜変性症 (点状角膜ジストロフィー)の悪化
  - 飛蚊症の悪化 (基本的には眼内での出血に由来すると考えている)
  - 白内障の進行
- 霧の中、若しくは、ガーゼが掛かったような見え方に強く関係する要因は、
  
  「角膜変性」、「硝子体混濁」および「白内障」
  
  であると推察している
- 字がにじむ、若しくは、焦点が合わない感覚に強く関係する要因は、
  
  「眼内の残骸」
  
  であると推定している。
白内障手術の術前の見え方
- 特に逆光では、霧の中、若しくはガーゼが掛かったような見え方をしていました。特に左目は、その具合が強かった。この症状は、左目の白内障の度合いが強かったためです。
- 視野を邪魔する感覚に対しては、目を左右、又は、上下などに動かしてやると、一瞬視野が確保されるため、その瞬間は、文字がにじまずに、良く見えます。この症状は、眼内出血をしたことがあるため、その残骸が視野を邪魔している(硝子体混濁)ためです。
術後5日・現在の見え方

遠くを見る場合
- 霧の中にいるような見え方は無くなり、鮮明に見えるようになりました。まさに、白っぽい黒ではなく、黒色は黒色に見えます。天然色が戻ってきたという感じです。景色をみ見るのが嬉しい。
- 車を運転していて、逆光・順光を問わず、見え方の違いの差は少なくなり、よく見えている。
近くを見る場合
- 両目共に、「にじむ」、若しくは、「焦点が合わない」。そのため、文字を読みにくい。その具合は、特に左目に強いが、白内障に起因するものではなく「硝子体混濁」が原因であると考えていますが、術前より悪化したように感じられます。
- 手術するまでは、遠くを見るのと同様に、近くを見る場合でも「霧の中」、若しくは「ガーゼがかかった」(紗がかかった)ような見え方でしたが、それは改善されて、「にじむ」ものの、はっきり見えるようになりました。
- 右目の「網膜裂孔」に伴う「硝子体混濁」に関わるガーゼ状の浮遊物が、はっきり見えるようになった。
まとめ

白内障手術直後の5日後での見え方について記録ました。「安定するまで1ヶ月から3ヶ月かかる」とドクターから言われているので、今後は、その経過を記録したいと思います。この5日後の見え方は、その1ヶ月から3ヶ月の時点での基準となる指標となります。

以上

編集履歴

2020/03/21 はりきり(Mr)
2020/05/09 文言整備

解説

解説1

網膜裂孔になる原因としては、加齢による生理現象が起因する場合があります。加齢と共に、硝子体は退縮して小さくなっていきます。これは、生理現象です。硝子体と網膜は密着していますが、硝子体が退縮する際、網膜との接合面が、綺麗に分離できればよいのですが、癒着が強い場合には、網膜ごと持っていきます。

それが網膜裂孔(部分的であれば剥離と言わないらいしい)に繋がります。その接合面は円形であるため、網膜裂孔の後は、輪っか状の飛蚊症が現れることが多いとのことです。

私の場合は、大きな穴が開くと共に、大した量ではありませんでしたが、出血も伴いました。出血すると、残骸に視野を塞がれるため予後がよくありません。
2020年3月21日
[用語] Brute-Force-Attack [security]

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Brute-Force-Attack

Brute-Force-Attack; ネットワークのセキュリティ関連用語。アニメ「ポパイ」のライパル「ブルート」は腕力があり悪者。ネットワークの世界では、力任せな攻撃、総当たり攻撃のことを指す。

ログイン画面に、UIDとPWを色々と入力して総当たりの攻撃は、Brute-Force-Attackにあたる。

2020年3月20日
[Synology] サイバー攻撃の種類と対策概要 – Fire Wall、IDS/IPS、WAF – RT2600acにはThreat Preventionがある　[2021/04/09]
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Webサイトへのサイバー攻撃の種類

抗原の種類と概要については，参考ぺー字「サイバー攻撃の種類とWebセキュリティ, CyberSecurityTIMES」sourceを参考にしました．ここの攻撃の詳細については，それぞれ別のページを参考にしました．

SQLインジェクション攻撃
- 攻撃概要 : Webサイトの入力フォームなどに不正な文字列を入力し送信することで，データベースへの不正アクセスを試みる攻撃．もしもウェブアプリケーションに脆弱性があるとSQL文が実行されてしまう．
- 攻撃手段 : SQL文を送信
- 攻撃対象 : Webサーバの裏にあるデータベース。NASにWordPressを構築している場合、MariaDBなどのデータベースが標的になります
- 被害内容 : データベース内の機密情報の漏えい、ファイルの改ざんや消去．
- 対策 : Synologyでは、RouterのRT2600acのパッケージにIPSの「Threat Prevention」があり、これで対応できます
安全なウェブサイトの作り方 – 1.1 SQLインジェクション – IPA
https://www.ipa.go.jp/security/vuln/websecurity-HTML-1_1.html

OSコマンドインジェクション攻撃
- 攻撃概要 : Webサイトの入力フォームなどに不正な文字列を入力し送信し悪意のあるコマンドを実行
- 攻撃手段 : 実行可能な命令文
- 攻撃対象 : OS
- 被害内容 : 情報漏えい、データの改竄
- 対策 : ファイルのアクセス権の設定(パーミッション)。アクセス権が「777」では誰でも読み書き及び実行されるため、自分が実行することが無ければ少なくとも「644」にします。
d r w x r w x r w x
ディレクトリ読み書き実行読み書き実行読み書き実行
自分自分自分グループブループグループ他人他人他人
自分、グループおよび他人に、それぞれrwxが設定される。r:read, w:write, x:excecute。16進数表記で、rwxは、0/1の値をとり、1が有効/0が無効。111は十進表記で4+2+1 = 7。

安全なウェブサイトの作り方 – 1.2 OSコマンド・インジェクション – IPA –
https://www.ipa.go.jp/security/vuln/websecurity-HTML-1_2.html

LDAPインジェクション攻撃
- 攻撃概要 : LDAP（Lightweight Directory Access Protocol）というディレクトリサービスへの不正リスクエストによりユーザー権限奪取
- 攻撃手段 : 不正なリクエストの送信
- 攻撃対象 : 正規ユーザーの権限、セキュリティホール
- 被害内容 : LDAPは、サーバやアプリケーション、パソコン等のネットワークに接続する機器を一元管理しているため、多岐に及ぶ
- 対策 : 攻撃対象に関するセキュリティ改善，一般的なセキュリティ対策
StorageTek Virtual Storage Manager GUI ユーザーズガイド – Oracle –
https://docs.oracle.com/cd/E80554_01/VSMGU/ldap001.htm

DoS/DDoS攻撃
- 攻撃概要 : 膨大なトラフィックを送りつけてサーバーをダウンさせる嫌がらせ
- 攻撃手段 : 大量のトラフィック、多数のPCからの送信
- 攻撃対象 : ネットワークサーバー
- 被害内容 :ネットワーク帯域、CPU、メモリ、ディスクの枯渇によるサービス停止
- 対策 : Synology NASのDSMの設定に、DoS対策の設定があります
クロスサイトスクリプティング攻撃
- 攻撃概要 : 掲示板サイトなどへの投稿にリンクの埋め込みにより、サイト閲覧者からフィッシング
- 攻撃手段 : 投稿
- 攻撃対象 : そのWebサイトを閲覧するユーザー
- 被害内容 : 偽ページへ誘導、個人情報を窃取の危険、ブラウザ上から取得可能なユーザコンピュータ上の情報（Cookie等）などの漏洩
- 対策 : 一般的なセキュリティソフト(ウイルスバスターなど)
ディレクトリ・トラバーサル攻撃
- 攻撃概要 : 公開（許可）していないファイルを、推測されやすいディレクトリに当たりをつけて探し、セキュリティホールなどからアクセス権を奪取
- 攻撃手段 : 簡単に推測されやすいディレクトリのファイルを探す
- 攻撃対象 : Webサーバ
- 被害内容 : ファイルの閲覧や改ざん
- 対策 : 推測され難いディレクトリ名にしたり、パーミッションの適正設定
ドライブバイダウンロード攻撃
- 攻撃概要 : 悪意のあるファイルをアップロードして、サイトのユーザーを踏み台にする
- 攻撃手段 : 仕掛けたプログラムを閲覧したユーザにウイルスを感染させる
- 攻撃対象 : ユーザがよく利用するWebサイト(企業、団体)
- 被害内容 : アクセスユーザーのウイルス感染
- 対策 : 不用意にダウンロードしたファイルを実行しない。ウイルスソフトによる検査
ゼロデイ攻撃
- 攻撃概要 : セキュリティパッチ情報を取得後、パッチを当てていないサイトを探して、その脆弱性を攻撃
- 攻撃手段 :ベンダーからセキュリティパッチ(修正プログラム)が適用されるまでの期間で、その脆弱性を攻撃
- 攻撃対象 : サーバ、OS、ミドルウェア、アプリケーションなど全てのプログラム
- 被害内容 : 脆弱性に関わる不正アクセス被害、改竄被害など
- 対策 :初期バージョンでは不安定な場合も多く、それが二の足を踏む大きな理由です。しかし、ソフトウェア更新は、セキュリティ面では、即実施するべきです。
パスワードリスト攻撃
- 攻撃概要 : 不正入手したID・パスワード情報によるログイン試行して権限を奪取
- 攻撃手段 : ID・パスワード情報(ネットにはリストが出回っている)によるログイン試行
- 攻撃対象 : ログインが可能な全てのサーバー
- 被害内容 : 不正アクセスによる情報漏洩、改竄、データ破壊
- 対策 : Synology NAS、Routerには、ログインの失敗について、同じIPアドレスからのものは、その失敗回数と期間を指定してロックアウトすることができます
ブルートフォースアタック（総当たり攻撃）
- 攻撃概要 : ID・パスワードによるユーザー認証を手当たりしだいに試行して権限を奪取
- 攻撃手段 : 手当たりしだいのログイン試行
- 攻撃対象 : ログインが可能な全てのサーバー
- 被害内容 : 不正アクセスによる情報漏洩、改竄、データ破壊
- 対策 : SynologyのNAS製品およびRouter製品には、ログインの失敗について、同じIPアドレスからのものは、その失敗回数と期間を指定してブロックすることができます。
Webセキュリティ対策

一般論の脆弱性とその対応・知識
- ローカルネットワークに、htmlサーバーをインストールしてほったらかしにしているNASやPCはないか
  - デフォルトのindex.htmlの存在は脆弱性がある → サーバーのuninstall
  - ただし、Haney potとして、攻撃者の手口をLogから知るために、あえて設定しておくこともできる
- 例えば、Haney potののLog
  - editBlackAndWhiteList : サーバーのAPI
    
    NVR, DVR, IPC機器などの脆弱性に関連
  - 遠隔でsetup.phpの起動を試みている
    
    権限を設定できていないと遠隔でSetupが起動されてしまう。
    
    起動されると初期設定される
    
    DBのphpMyAdminの起動がされると危険
    
    その他setup.phpも当然、起動されると危険
状況の把握

不正アクセスを仕掛けているIPアドレスから、その住所や会社名などを調べます。
- IP Addressから住所を検索 (keiromich)、(rakko)
- Whois情報検索 (CMAN)
対策 – アクセス拒否の設定
- ローカル・アドレスへのアクセスを拒否 (ドメインのみにする)
  - NGINXの場合の設定
    location / { root /user/share/nginx/html; index index.html index.htm;}
    を
    location / { return 444;}
  - Apache HTTP Server 2.4の場合の設定
    <VirtualHost _default_:80>内にある
    <Location /> </Location>の中に
    Require all deniedを挿入する
- 実行ファイルをURL経由で実行させない設定にする
  - アクセス拒否する設定
  - 代替の実行ファイルを実行させる設定
- Webの公開ディレクトリはデフォルトにしない
  - redirect
  - 実行ファイルは公開ディレクトリの外に置く
参考 : Webサーバーに対するアタックについて、以下のサイトの記事を参考にさせて頂きました
https://www.cman.jp/network/support/ip.html

対策 – SSLの設定
- SSLとは通信情報の暗号化に関する仕組み
- ヒトが読むことができるコードで通信、すなわち平文では、第三者に傍受されて内容が把握されるリスクがある(パケットキャプチャ)
- そこで、通信内容を暗号化すれば、パケットキャプチャのリスクは、その分低くなる(通信元、通信先、通信プロトコルなど一部確認は可能）
- 一般的に使われている暗号化手法(プロトコル)にSSLがある
- Webサーバでは、httpにsが付いた「https://」がSSL対応になっています。
- 自宅のNASにWordPressを立ち上げている場合、SSL対応にするには、第三者の証明書の取得が必要
- Synology NAS, Router製品では、Webサーバにhttpsを強制的に使用するように設定が可能です。また、httpsを使えるようにするには、第三者証明書が必要です。無料である「Let’s Encrypt」が世界中で数億が発行されています。有料版は、個人では必要ない時代になりました。
対策 – ファイアウォール (FW)
- ファイアウォールというプログラムのサーバーをネットワークの出入り口（ポート）に設置
- 防御に有効な攻撃
  - ポートスキャン
- 設定したルールに基づいて許可する通信、不許可による制御の実施
- この制御をパケットフィルタリングという
- このルールを記述したものをACL（Access Control List）と呼ぶ
- 指定したサイトやソフトウェアによるネットワーク接続について、拒否・許可が可能
- ルールで許可したもの以外は、接続できないため、組織のネットワーク利用ポリシーに反する(仕事に必要でない)通信(P2P,etc)を防ぐことが可能
- 通信ルールの範囲でのサイバー攻撃は可能なため、「なりすまし」の不正アクセスは当然可能
- ファイアウォール以外の対応も必要
- IDS/IPS(不正通信防御/検知システム)やWAFなどの併用
- SynologyのNAS/Router製品での設定
  - Fire Wallの設定により地域をフィルターする
    
    ファイアウォール・プロファイルの「規則の編集」
    
    安全を期するために、「可能」の設定として、全てのポート、全てのプロトコルに対して、可能な地域を「日本」に設定。ただ、これでは、その他全てを拒否したことにはなりません
    
    更に、日本以外の設定を「拒否」にする
    
    SMBで使用するポート445 (そのほか137~139)にアタックするパケットは非常に多い^ref。Synology RT2600acのアプリであるThreat Preventionは、SMBでのアクセスを自動でドロップ(排除)してくれる。Fire Wallでの設定でも可能。
  - ポート転送の設定でも対応できます
    
    プライべートでの通信では、ポート設定は自由に行えるので、例えば、ポート80は内部だけに通じるようにしておき、インターネットでは8080やその他、なんでも良いので、ポート番号を設定することで、あるサービスが、デフォルトでないポート番号となり、アタックされにくくはなります。
対策 – IDS/IPS

参考 : 「WAFとIPS/IDSのちがいとは？, CyberSecurityTIMES」source
- ローカルネットワークとインターネットの通信をリアルタイム監視する
- 防御に有効な攻撃
  - SQLインジェクション
- 不正アクセスを検知すれば、それを防御する
- 防御方法
  - ネットワーク型
  - ホスト型
RT2600acによる対処

Synology Router RT2600acを使用しているなら、「Threat Prevention」パッケージを導入すれば、初期設定で危険なアクセスは、自動的にドロップしてくれます。

この機能は、一般的に言うと以下でも紹介している「IPS」と言います。
- IDS : Intrusion Detection System; 不正侵入検知システム
- IPS : Intrusion Prevention System; 不正侵入防止システム
対策 – WAF

参考 : 「攻撃遮断くん」source

WAF ; Web Application Firewall
- 送信されるリクエストを解析し、不正な文字列を監視する
- 防御に有効な攻撃
  - SQLインジェクション
  - パスワードリスト攻撃
  - クロスサイトスクリプティング
- 「攻撃遮断くん」という有料のソフトがあります。
- Synologyでこの機能に相当する無料のパッケージがあります。RT2600acに適用する「Safe Access」です。
https://www.shadan-kun.com

まとめ

自宅にNASを置き、さらにWordPressも置いているオーナーにとっては、レンタルサーバーを利用したWordPress設置と比較して、セキュリティ対策を考慮することは重要です。サイバー攻撃の種類を知って、その対策について知識を持つことは、常にセキュリティ対策を実施していがなければならないオーナーとしては、必須の知識です。

これからも、セキュリティについては、知識のアップデートをしていきたいと思います。

以上

サイバー攻撃を更に深く知る

以下のサイトには、キャノンによる高度サイバー攻撃対策について詳しい記事があります。

高度サイバー攻撃対策 – Canon –
https://eset-info.canon-its.jp/business/threat-solution/?utm_source=facebook&utm_medium=cpc&utm_campaign=edr_edtd&fbclid=IwAR1_IjW1DRA8L3opO993WGh0m0T_YPfVLxTOfmAQnjEyNT46-QF-kBJKvbQ#anc03

編集履歴
```
2020/03/20 Mr.HARIKIR
2020/08/16 追記 (サイバー攻撃の種類、対策)
2020/12/04 追記 (高度サイバー攻撃対策 ~ Canon ~)
2021/04/09 追記 (SMB;ポート137~139,445について、その参照文献)
2022/09/05 追記 (IPAの脆弱性対策を追加)
```
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2020年3月20日
[用語] IPC ; Internet Protocol Camera ; インターネットプロトコルカメラ

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IPC (Internet Protocol Camera)は、インターネットを使用してモバイル端末から遠隔操作が可能。赤外線撮影、動作センサーなどほ備えた機種もある。

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[用語] IPC ; Internet Protocol Camera ; インターネットプロトコルカメラ

2020年3月20日 [用語] IPC ; Internet Protocol Camera ; インターネットプロトコルカメラはコメントを受け付けていません



2020年3月20日
[WordPress] Advanced Ads Pro (有料版)プラグイン – Goolge adsense やAmazon Affilicateなどの広告を表示させる (表示されない場合の対処法) [2020/05/03]
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はじめに

blogを始めてからしばらくすると、広告を載せてみたくなります。それはblogするための張り合いであり、自分のblogの評価の結果であるため、誰しも興味があるはずです。当サイトでは、Synology NASであるDS920+にWordPressを導入してblogを発信しています。レンタルサーバーよりは非力であることや、ネットワークの転送速度も1Gと低いため、苦労も多いことは否(いな)めません。広告が表示されない不具合もその一つです。

世界にはいろいろなアフィリエイト・プログラムがありますが、Google AdsenseとAmazon Affilicateは、比較的手を出しやすく、当サイトもこの２つについて広告表示の設定をしています。

マニュアルにより1ページ毎に広告コードを埋め込んで表示設定することも可能ですが、phpを少しは知っている必要があります。当サイトでは、最初から広告表示の専用プラグインを導入することは長い目で見た時、効率的であると考えました。2, 3の広告プラグインを試し、結果的には、Advanced Ads Pro (有料版)を導入しています。html文の見出しであるH2やH3、・・・などのを標的として広告を表示させたり、何個かの広告をグループにして、2段表示などのカラム組み表示も可能です。また、GoogleのAMPページ対応のページへの広告表示も可能であったり、add onプラグインにより色々な機能を追加することができます。

基本的には、Advanced Ads Proを導入し、追加的にGoogleのAMPページへの対応としてResponsive add onなどを、適宜、追加して好きな広告表示の機能を使うことができます。Amazon Affilicateの場合、Google Adsenseとは異なり、高度な広告表示はしていません。具体的には、価格表示対応の場合、html文である商品のiframeの広告コードを、Advanced Ads Proの設定にコピペしたり、単純なリンクとしてのurlをコピペしたりすれば広告表示が可能となります。Google Adsenseの場合は、広告内容は、Googleが自動で広告コードを、そのページにふさわしい内容のもので送る仕組みになっています。この対応としてResponsive add onが必要です。当サイトでは、AMPページに対応しているので、少なくとも、Advanced Ads ProとResponsiveの2つが必要でした。なお、Amazonの広告には、Responsive add onは必要ありません。

Amazonの広告

WordPressの投稿/ページの中に、Amazonの広告を表示させる方法をまとめました。Amazonの広告を掲載してそれに関連する収入を得る場合、広告収入というよりは、コンバージョン(商品が購入されて支払いが完了したとき)により収入が得られるコンバージョン型課金です。

「インプレッション」の意味とは？増やす方法についても解説 — LeadPlus —
インプレッション課金型とクリック課金型及びコンバージョン課金型について理解できる解説がある
https://www.leadplus.net/blog/impression.html

Amazonから提供させる広告形式

Amazon Affiliateでは、以下に示したようにAmazonから複数形式の広告コードが提供されています。そのフォーマットは、大きく3つ (html, iframe及びJavaScript)あります。

html形式では、画像を使って画像広告を作ることができます。画像広告の作成は、Advanced Ads Proを使えば簡単に作れて、作った広告はデータベースに保管されて管理されるので、使い回しも簡単にできます。

Amazonアソシエイトには、数種類の広告形式が提供されています (2020/3現在)
1) 商品リンク (html形式、AMPサイトで表示可能)
2) バナーリング (iframe形式、AMPサイトで表示不可能)
3) Mobile popover (JavaScript形式、基本的にはAMPサイトで表示不可)
4) テキストリンク　(html形式、AMPサイトで表示可能、カテゴリー、サブカテゴリーとリンクに用いるテキストを指定して、html文を取得する)
https://affiliate.amazon.co.jp/home

AMPに対応する形式は限られています(表1)。しかし、広告プラグインであるAdvanced Ads Pro(有料版)とアドオンを使えば、自動的にAMP対応にしてくれます。当サイトでは、有料版を2020/03から使用して、あれやこれやと試行錯誤にて設定を検討しています。この記事では、Advanced Adsを使用しない場合で、マニュアル設定する場合を解説しています。

表1. 広告形態とAMP対応/非対応

広告形態 AMP 非AMP
リンク形式(http://) 可可
JavaScript 1) 可
Mobile Popover 2) 可
iframe 3) 可

AMPページで広告を表示

1) JavaScriptコードの埋め込み

Amazonから提供させる広告コードのうちJavaScriptコードについては、AMPページに埋め込んで表示させる方法はありません．

2) Mobile Popoverの埋め込み

この形式は、JavaScriptなので、前述のJavaScriptコードの埋め込みと同様に、今現在対応策は不明です。試行錯誤注ですが、表示できる設定方法はわかっていません。

3) iframeの埋め込み

概要

iframeを使用するには、Header領域にAMP専用の宣言が必要です。もしも、Advanced Ads Proを導入していれば、このプラグインで処理してくれるので、宣言の対応は必要ありません。

Headerにコードを挿入できるプラグインで、その宣言のコードを挿入した上で、広告コードをページに埋め込みます。その際、AMP用のiframeであることを示すコード(amp-iframe)とする必要があります。

作業
- headerに宣言
  - 以下のコードを埋め込む
  - プラグインは、Header and Footerを使用する
  - <script async custom-element=”amp-iframe” src=”https://cdn.ampproject.org/v0/amp-iframe-0.1.js”></script>
- 広告コードをページに埋め込む
  - <amp-iframe>…</amp-iframe>の名式で、コードを埋め込む。コードは「…」に。
  - https://amp.dev/ja/documentation/components/amp-iframe/
```
amp-iframe width="500"
  height="281"
  title="Netflix House of Cards branding: The Stack"
  layout="responsive"
  sandbox="allow-scripts allow-same-origin allow-popups"
  allowfullscreen
  frameborder="0"
  src="https://player.vimeo.com/video/140261016">
</amp-iframe>
```
まとめ

Amazonの広告で提供されているコードの種類について、説明し、実際の埋め込み方についてまとめました。

現在、2020/05/03で新型コロナウイルスによる騒動の中です。03/19からAmazonの商品リンクを広告しています。残念ながら、一度も購入していただけた実績は、ありませんが、アクセス数の問題でしょう。まあ、人生なにごとも経験といいますし、コツコツとアクセス数を上げる案を考え/実行のサイクルを回しましょう。

広告が表示されない時の対策

広告が表示されない場合があります。特に、Google広告の場合です。AMP化した場合に起こりやすくなるようです。AMPでは、AMPに対応したコードに変換して、それを代替表示させています。もしも、AMPで問題が起こった場合は、AMPの作業の中で、ポストを「忘れる」処理をして、再度、元の記事の編集画面から更新することで、AMPに対応したコード変換をさせると、ほとんどの場合、問題が改善できます。それでも、改善できない場合もあります。その場合は、キャッシュの構築関連に問題があることを疑います。「キャッシュ」のフラッシュをしてみます。

それでも、Google広告が表示されない場合もあります。Googleの広告では、「Responsive」の設定が可能なので、その設定(Googleサイトでの設定、Advance Adsプラグインでの設定など)では、広告コードは、Googleサイドに存在していることの理解が必要です。更に、広告が存在するGoogleサイドから広告コードが、自分のblogサイドに届いている場合と、届いていない場合にケースを分類することができます。

もしも、以上の対応である「忘れる」、「キャッシュ」のフラッシュ、でも、Googleの広告が表示されない場合は、自分サイドに広告コードが届いていないことを疑います。対策は、以下の通りです。
- ブラウザで、該当ページを表示される
- Google広告の表示が出ないことを確認する
- しばらくの時間(数分間)、ページの上下をスクロールしたり、静観したりする。
- (広告コードの転送が行われていると推測しています)
- 最後に、ブラウザの再読み込みをクリック。表示されると思います。
- それと、注意ですが、決して自分で広告をクリックしないようにしてください。そのクリックの数は、少なけばミスとして許容されているようです。でも、多すぎると、Google Adsenseから「出禁」を食います(by 経験者)。
編集履歴
```
2020/03/19 はりきり(Mr)
2020/03/21 追記 (Amazonアソシエイト)
2020/05/03 追記 (購入実績についての記載)
2021/03/10 追記 (はじめに)
2021/04/11 追記(広告が表示されない時の対策)
```
2020年3月19日
[用語] LEC; lens epithelial cell ; 水晶体上皮細胞

Post Views: 329

LEC; 水晶体上皮細胞 (lens epithelial cell)

2020年3月19日

d	r	w	x	r	w	x	r	w	x
ディレクトリ	読み	書き	実行	読み	書き	実行	読み	書き	実行
	自分	自分	自分	グループ	ブループ	グループ	他人	他人	他人

広告形態	AMP	非AMP
リンク形式(http://)	可	可
JavaScript	1)	可
Mobile Popover	2)	可
iframe	3)	可

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ThermoFisher Scientific

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白内障手術

レンズについて

レンズの種類

図1. 眼内レンズの色々

レンズの素材

レンズの構造

白内障手術後の合併症

視界が眩しく感じる 青く見える

コロコロする クシャクシャする

一過性眼圧上昇

飛蚊症 (硝子体混濁)

前嚢収縮

症状

治療

後発白内障

症状

治療

眼内レンズ偏位・脱臼

症状

治療

眼内レンズ混濁

症状

治療

まとめ

編集履歴

関連記事(白内障)

参考

文献1

文献2

文献3

文献4

文献5

文献6

文献7

はじめに

前提

白内障手術の術前の見え方

術後5日・現在の見え方

遠くを見る場合

近くを見る場合

まとめ

編集履歴

解説

解説1

視界が眩しく感じる　青く見える

コロコロする　クシャクシャする