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気になる企業 – LFB group – 血漿分画製剤、遺伝子組換え凝固因子、抗体医薬は抗D製品を持つ [2020/05/23]

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harikiri

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LFB groupについて

source

  • LFB SA
    • LFB Biotechnologies (完全子会社)
      • GTC Biotherapeutics (完全子会社)
        • トランスジェニック動物の技術保有
        • 組み換えAT-III (ATryn(R))は、EU, USで承認されている
    • LFB Biomanufacturing
    • LFB US
    • CAF-DCF (ベルギーにある子会社)
      • ベルギーでの結晶由来医薬品の商品化

LFBは、血漿由来製品および組換えタンパク質の開発・製造・販売するバイオ製薬グループです。1994年にフランスで設立された、欧州屈指のバイオ製薬企業です1)

  • 60カ国以上で15種類の製品の販売
  • グループ従業員数 : >2000

2018年に、ビジネスフォーカスをrecombinantを含めたものにチェンジしたsource。

ライセンス活動

  • 2020/04 HEMA Biologics社は、SEVENFACT(R)の商業化権と販売権をLFB社から
  • 2016/02 LFB SAは、ドイツ、デンマーク、ハンガリーで人フィブリノゲン(FibCLOT(R))の販売承認を取得
  • 2013/09 子会社であるCULLforCUR社(細胞治療会社)の治療用細胞の大規模製剤製造拠点を「将来への投資, 公的投資銀行」の支援を受けて整備source
  • 2012/03 LFB BIOTECHNOLOGIES社からTG Therapeutics, Inc. (LFB Biotechnologies(少数株主持ち分)からスピンアウトして同年2012に設立)に対してUblituximabの世界的な商業的権利についてライセンスしたsource
  • 2011/10 ナノキャリア株式会社の徐放性ミセル化ナノ粒子技術とrhFVIIaの長期安全性評価に関する共同研究source

TG Therapeutics, Inc. (at 2020/05)

Employees : 147
Office : 4
Medicines under development : 5
Cllinical Trials : 40
Registration Directed and Phase 3 Clinical Trials : 5
Goal : To cure B-Cell Diseases : 1

LFBのパイプライン

source

  • rh-Factor FVIIa (LR769) ,Marketed, 2020
  • Fibrinogen (Clottafact)
  • VWF (Wilfactin)
  • IVIG
  • mAb : 抗D (PIIb)

LFBキー日付

1994年1月 GIP LFB（公益団体）の創設製薬会社

2006 GIP LFBはLFB SAの作成と大多数の国有有限会社となり、LFB BIOMEDICAMENTSとLFB BIOTECHNOLOGIES、フランスの子会社。

2007 LFB BIOMANUFACTURING（旧MABgène）をアレス（フランス）で買収。

2008オランダの血漿由来医薬品メーカーであるSANQUINとの産業協定の署名

2009年 

  • LFB液体Ig 10％とLFBフィブリノーゲンのフランス市場承認。
  • 創造米国子会社 LFB USAとREVO生物製剤（旧GTCバイオ治療薬）。

2010年：

  • 血漿および採血を専門とするEUROPLASMAの買収。
  • CELLの作成のための細胞と遺伝子治療、1 -高度な治療に特化CURE子会社、STヨーロッパにおける細胞治療のための技術プラットフォーム。

2013ドイツの子会社であるLFB GmbHの立ち上げ

2014年：

2015：

  • LFB SAは資本金を2億3,000万ユーロ増加
  • アラスにLFBプラントの建設を開始
  • スペインにLFB BIOTERAPIAS HISPANIA子会社を設立

2016年

2017年：

2018 LFBグループの新しい戦略

  • 血漿/リコンビナントによる開発・製造・販売

2019 LFB戦略的変革：LFBコアビジネス、血漿または組換えタンパク質由来の医薬品に再び焦点を当てる

Biochemistry (Mosc). 2013 Dec;78(12):1371-3. doi: 10.1134/S0006297913120080.

その他mAbの開発関連

YB2/0細胞を使ったADCC活性増強モノクローナル抗体の開発は、2012年にLFBからスピンオフしたTG Therapeuticsに譲渡している。

1. Do YB2/0 cells produce alien sugars?

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24460972

概要

Olovnikova et al。（「免疫調節および細胞毒性特性を制御する方法としてのモノクローナル抗D抗体のN-グリコシル化プロファイルへの影響」（2012）Biochemistry（Moscow）、77、925-933）は、モノクローナル抗体上の「外来糖」の存在に言及しました（mAbs）YB2 / 0細胞株によって生成されます。この論文では、この細胞株で産生された2つの抗D mAb（LFB-R297およびLFB-R593、いわゆるRoledumab）のグリコシル化プロファイルに関する以前の知見を要約します。私たちの結果は、免疫原性グリコトープが存在しないことを示しており、さらに臨床試験中に免疫原性や他の深刻な副作用は観察されませんでした。

  • YB2/0細胞を生産株として作ったmAb(LFB-R297/LFB-R593; Roledumab)には、免疫原性グリコトーブは確認できなかった

2. 高い細胞傷害活性を有する抗体医薬品のYB2/0細胞を用いた効率的な物質生産研究

https://ci.nii.ac.jp/naid/500000552461/

YB2/0細胞を用いた研究について、どのよう内容が実施されているか見てましょう。

概要

バイオ医薬品業界の一般的なヘルスケアへの貢献は急速に増加しており、1982年以来165を超える製品が世界的に承認されています。
バイオ医薬品の治療用途では、モノクローナル抗体（MAb）への関心が高まっています。 最近、20を超える治療用MAbおよび関連タンパク質が市場に投入されました。
 この状況は、製薬経済に圧力をかけるため、両刃の剣です。 したがって、商品コスト（COGS）の最小化と抗体活性の最大化は、治療用MAbの開発における活発な研究分野です。

 ラットハイブリドーマYB2 / 0細胞株を使用して特定のMAb産生率（SPR）のいくつかのエンハンサーをスクリーニングし、コエンザイムQ10（CoQ10）が有望なエンハンサー候補であることを発見しました。
 CoQ10は呼吸鎖の強力な抗酸化物質としてよく知られており、ヘルスケアやその他のアプリケーションに使用されています。 CoQ10は水にほとんど溶けないため、ほとんどの研究は低濃度で制限されています。 いくつかの濃度でナノ粒子の分散液（Q-Media）を使用して培養液にCoQ10を添加し、流加培養を行いました。
 Q-Mediaは累積生細胞密度に影響を与えませんでしたが、SPRを66％向上させました。 さらに、Q-MediaはMAbの結合または細胞毒性に影響を与えませんでした。 Q-Mediaはまた、CHOおよびNS0細胞株でSPRを30％増強しました。 一方、Q-Mediaは、培養上清中の酸化ストレスマーカー8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシンの濃度を変化させませんでした。
 さらに、Q-Mediaは乳酸生成とグルコース消費の比率をわずかに減少させ、CoQ10（232μM）は細胞内Ca2 +濃度を上昇させ、ATP（10μM）も上昇させました。 これらの観察は、CoQ10が細胞増殖の特性を変えずに、またはMAbの品質または生物学的活性に悪影響を与えることなくSPRを増強することにより、MAbの生産における強力な助けとして役立つことを示唆しています。
 抗体依存性細胞傷害（ADCC）は、MAbに結合したオリゴ糖のフコース含量に依存します。 フコース含有量が低いMAbはADCC活性が高いため、MAbの脱フコシル化レベル（deFuc％）を制御し、deFuc％に影響を与える要因を分析することが重要です。
 この研究では、deFuc％がYB2 / 0細胞株で産生されたMAbの培地浸透圧に反比例し、r2値が0.92と高いことがわかりました。 さらに、浸透圧の調節に使用される化合物の種類（NaCl、KCl、フコース、フルクトース、クレアチン、またはマンニトール）や培養スケール（1〜400 L）に関係なく、deFuc％は同じ相関を示しました。 灌流培養と流加培養の両方で一定の培地浸透圧を一定に維持することにより、MAb deFuc％を制御することに成功しました。 しかし、グルコースによる中浸透圧の調節は、YB2 / 0細胞培養における効果的なADCCに必要なdeFuc％を設計するのに十分です。 これらの観察と一致して、リアルタイムPCR分析により、解糖、GDPフコース供給、およびフコース転移に関与する遺伝子の転写の低下が明らかになりました。
 この研究では、生産効率を向上させる両方の方法が、既存のプロセスの拡張として実現されています。 中浸透圧でdeFuc％を制御する現在の方法は、タンパク質に結合したオリゴ糖のフコース含有量が望ましくないほど高く、かつ/または制御できないために使用できなかった糖タンパク質の生産に、これらの哺乳動物細胞を使用する方法を開きます。
 これらの発見により、細胞バンクの連鎖などの再始動なしで効力を低下させることなく、低用量で脱フコシル化IgG1を使用できるようになります。
  • CoQ10は、抗体の培養における生産性を高める
  • CoQ10は、水に溶けにくいため、Q-Mediaにより分散させた
  • deFuc%は、培養中の浸透圧の値に反比例する

SERVENFACTの承認

LFB社の製品です。血友病Aおよび血友病Bでは、それぞれFVIIIおよびFIXが付属しています。血漿分画製剤のFVIII、FIXを補充治療しなければなりません。しかし、何れは、それぞれの製剤に対して抗体が生じてしまいます。これをインビビターと言います。インビビターが生じてしまうと、薬効が低下します。

今回のLFBの「SEVENFACT」は、それぞれの血友病の患者の血液凝固の経路として、アルターネイティブ(バイパス)なFVIIa(活性型第七因子)を使用するものです。

SEVENFACTは、LFBの最先端技術であるrPROで製造されてます。

副作用 : 頭痛、めまい

禁忌 : ウサギ由来タンパク質に他する過敏症、アレルギー

1)

LFB、新しい組み換え型血液凝固第VIIa因子をインヒビター保有血友病A／Bの成人／青年患者の治療薬としてSEVENFACT®をFDAが承認と発表 (2020/04/08) – Businesswire – より

https://www.businesswire.com/news/home/20200408005278/ja/

血漿分画製剤の競争状況

LFBが、血漿分画製剤ビジネスにおいて、どのような競争状況下にあるかの詳細が、以下の文献によりわかります。

この分野での世界的なシェア1位は、grifolsです。

https://markets.businessinsider.com/news/stocks/global-blood-banking-blood-products-strategic-business-report-2018-platelet-rich-plasma-therapy-market-scales-new-heights-1027347180

以上

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