CDC

今日の英語　行政機関が命じる

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CDC orders pullback of new scientific papers involving its researchers.

CDCは、研究者が関与する新しい科学論文の撤回を命じる.

order : 命じる

2025年2月3日

[Bio-Edu] mAbの薬物動態(PK) [2020/10/17]

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モノクローナル抗体の薬物動態

薬物動態（PK; pharmacokinetics）は、薬物の体内における濃度と消失の速度過程

薬力学（PD; pharmacodynamics)は、薬物の作用部位における薬物濃度と薬理効果を定量

IgGの一般的な投与経路 (用語説明 wikipedia)
- iv (Intravascular; 静脈投与)
- sc (Subculaneous; 皮下投与)
- im (Intramuscular; 筋肉内投与)
小さい < リンパ管のリンパ液の流れ << 血管の血液の流れ <大きい
血中半減期
- 生理的IgG濃度が12mg/mLの場合、IgGの半減期は21日
- 高濃度に投与するなどするとクリアランスは高まる
- 薄い濃度であるほど、クリアラスンスは低くなる
mAbのpI (等電点)
- pIが高くなると全身クリアランスが高くなる
- pIが高くなるとバイオアベイラビリティも低くなる
- pIが高くなると細胞表面の不電荷とインタラクションする

グリコシル化

グリコシル化は、エフェクター活性と半減期に影響を与える。

グリコシルパターン (Glycosylation) 1)
- 小胞体(ER)では、Mannose (Man)が付くだけ付加される
- 次のGolgiでは、Manが外され、3つになり、Glactose, Fucose, シアル酸が付加される
- 5個以上のHigh Mannoseでは、Fucoseが付かないことが原因の可能性も否定できないが、FcγRIIIaとの結合親和性が高まりADCC活性が強くなる
- Fucosylationは、FcγRIIIaとの親和性を弱めることでADCC活性を低下させる。これを狙った抗体を生産させる産生株がある
- CDCに影響
- Asn297アミノ酸
- アフコシル化 (脱フコース)
  - ADCC活性が高まる
  - クリアランスが高まる
- ガラクトシル化型
  - FcγRIへの結合性増大する
- 高Man5, Man8, Man9
  - クリアランス増大
  - サイト内参考ページ
IgGは腎臓でろ過するには大き過ぎる
- 腎臓でのクリアランスは無い
トランスサイトーシス
- 血管上皮細胞(neonatal Fc receptor)
- FcRn
エンドサイトーシス
ピノサイトーシス
- 内皮細胞による比較的非特異的な液相エンドサイトーシス
間質空間
- 細胞外マトリックスで満たされている
- ゲル状
- 正電荷
- 成分は、グリコサミノグリカン(ヒアルロン酸など)、コラーゲンなどの構造タンパク質
IgGの排除体積(excluded volume) : ~50%
FcRnと結合親和性があるIgG1, IgG2, IgG4の消失半減期は、18~21日で、これは、同等の分子量を持つ他のタンパク質よりかなり長い。
IgG3は、FcRnと結合親和性が低く、半減期は、7日と短い

1)

小胞体(ER)での糖鎖修飾、Golgiの各部位での修飾について解説がある。Gorgiの特にくTrans Golgiでは、Galactose、更にシアル酸が付加される。
シアル酸が多い程、血中濃度Cmaxが高くなる。

IgGサブクラス毎のFc受容体タイプとの結合性の強さ。

ヒト血清のIgGのシアル酸付加率は、一般的に10未満であるが、CHO細胞の組換えIgGでは、殆どシアル酸は付加されない。マウス・ハイブリドーマで得たIgGでは、シアル酸比率は50%を超える。

Antibody Glycosylation and Its Impact on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Monoclonal Antibodies and Fc-Fusion Proteins (2020)
https://www.researchgate.net/publication/274967692_Antibody_Glycosylation_and_Its_Impact_on_the_Pharmacokinetics_and_Pharmacodynamics_of_Monoclonal_Antibodies_and_Fc-Fusion_Proteins

Biosmilarを作る場合、Glycationのコントロールは重要である。糖鎖付加について、培養添加物を詳細に検討している文献である。

Impact of cell culture media additives on IgG glycosylation produced in Chinese hamster ovary cells (2019)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6590254/