[BIo-Edu] 材質によっては抗体の凝集が生じる – オプジーボ カテーテルで凝集 ・関連ガイドライン及び類似事例 [2025/04/16]

シリコン製カテーテル通過試験

小野とBMS オプジーボ投与でシリコーン製カテーテルの使用避け …

記事の概要

​小野薬品工業とブリストル・マイヤーズスクイブは、抗PD-1抗体薬オプジーボ（ニボルマブ）の通過性試験において、特定のシリコーン製カテーテル（CVポート「BARD X-ポートisp」）を使用した際に、タンパク質の凝集体が確認されたと発表しました。これは医療機関からの照会を受けて両社が実施した社内試験によるものです。現時点では、この凝集体がオプジーボの有効性や安全性、安定性に与える影響は不明であり、健康被害の報告もありません。一方、同試験でポリウレタン製カテーテルを使用した場合には、凝集体の発生は認められなかったとされています。この結果を受け、両社は他のCVポート製品やPICC（末梢挿入型中心静脈カテーテル）についても適合性試験を進めており、全てのシリコーン製カテーテルで同様の問題が生じるわけではないことを明言しています。医療従事者には、結果が判明するまでシリコーン製カテーテルの使用を可能な限り避け、使用時には患者の状態を十分に観察し、異常があれば速やかに報告するよう求めています。

以下にご質問の件を整理し、オプジーボ（ニボルマブ）のような抗体医薬品においてタンパク質凝集体が発生するメカニズム、ならびに関連する臨床上の問題や事例について、関連情報を統合しつつ解説いたします。

凝集体の発生が確認された

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1. 発表された事例の概要

項目	内容
対象薬剤	オプジーボ（ニボルマブ）｜抗PD-1抗体医薬
発表者	小野薬品工業／ブリストル・マイヤーズスクイブ
問題内容	CVポート「BARD X-ポート isp」を通過させた際、タンパク質凝集体の形成を確認
ポート素材	シリコーン製
現時点の判断	有効性・安定性への影響は不明、原因メカニズムも未解明
注意喚起対象	医療機関・医師向けに通達。ほかのCVポートやPICCについては適合性確認中

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2. 抗体医薬品におけるタンパク質凝集体の発生メカニズム

抗体医薬など高分子生物製剤において、**タンパク質の凝集体（aggregation）**の形成は品質・安全性・有効性に影響を与える重大な事象です。

主な凝集誘因

誘因カテゴリ	内容と例
物理的刺激	シアー応力（管内通過、ポンプ操作）、振動、過度な撹拌
界面効果	カテーテル内壁、エア・液・固体の界面との接触（疎水面との相互作用）
化学的変性	pH変化、温度変化、酸化ストレス（例：金属触媒）、光劣化
容器材との相互作用	ゴム栓、樹脂、シリコーン等との接触で吸着・変性→凝集を誘発
賦形剤との不適合	ポリソルベートや糖類が表面吸着保護に失敗すると凝集促進に転じる
希釈条件	調製時の希釈倍率・速度が急すぎる、混合順が不適切（局所高濃度）

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3. カテーテル材質との相互作用

特にシリコーン製器具（今回のCVポート含む）では、以下のようなリスクが考えられます：

問題因子	説明
疎水性表面	抗体分子の疎水領域が吸着→変性→凝集が進行する可能性
残留物（離型剤や製造時不純物）	分子間架橋や変性の誘発要因になることがある
静的接触時間の長さ	一定時間留置されると表面吸着の累積が生じる
表面のマイクロ構造	微細な凹凸が物理的な足場となり凝集種の核となる場合あり

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4. 凝集体形成がもたらすリスク（臨床・製剤両面）

区分	影響
有効性	抗体活性部位の失活、薬効低下
安全性	免疫原性（抗体誘導）リスク、注射部位反応、アナフィラキシー様症状
製品安定性	使用中に凝集進行 → 投与前の外観異常、沈殿、濁り
規制対応	「使用材料との適合性確認」がICH Q6BやQ1Aにもとづき要求される

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5. 類似の事例・ガイドライン

類似事例

• トラスツズマブ（ハーセプチン）：輸液ライン中の接触材との相互作用で凝集報告
• アバスチン（ベバシズマブ）：振とう・超音波洗浄による凝集促進
• インスリン製剤：ポリプロピレン注射筒内での凝集（添加剤ポリソルベート脱失により）

規制ガイドライン参考

文書	内容
ICH Q6B	バイオ医薬品の規格設定と適合性の評価における「凝集体試験」明記
ICH Q5C	安定性試験での凝集体生成モニタリングの必要性
JP・USP <788>	不溶性微粒子試験：凝集塊としてカウントされる可能性がある
EMA/BWPガイドライン	「医療機器および器具との接触による凝集・失活」のリスクを評価するよう記載

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6. 現時点での対応と推奨事項（医療・製薬サイド）

分類	推奨事項
医療現場	CVポートやPICCの使用前に薬剤との適合性情報を確認し、必要に応じて材質を変更
製薬企業	使用機器との接触試験を実施し、「適合性評価報告書」に記録（CTD Module 3への記載対応）
製品設計	pH・添加剤・製剤濃度の最適化により、凝集耐性を高めること
共同通知	製剤適合性に関する注意喚起を積極的に提供（IFU・医療関係者通知文）

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まとめ

• 今回の事例は、「材質由来の凝集リスク」という臨床現場での適合性問題であり、製品の不良ではないが無視できない安全性問題です。
• 特にバイオ医薬品では、注射器・チューブ・ポート材との相互作用による凝集体形成が知られており、非本質的な変更や機器選定ミスによって有効性や安全性が損なわれる可能性があるため、事前の評価が重要です。
• 今後、**器具適合性のデータパッケージ化（CTD Module 3.2.P.2等）**や、材質ごとの注意喚起の明文化が製薬・医療サイド両方で求められていくと考えられます。

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ご希望があれば、「抗体医薬品における凝集体リスク評価テンプレート（器具接触用）」や「製剤－接触材適合性評価SOP雛形」などもご提供可能です。必要でしたらお知らせください。

用語説明

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CVポート（Central Venous Port）や PICC（Peripherally Inserted Central Catheter）は、いずれも中心静脈にアクセスするための医療用カテーテルデバイスであり、長期的な静脈内投与（抗がん剤、栄養、抗生物質など）に使用されるものです。以下にそれぞれの特徴を分かりやすく解説します。

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【1】CVポート（中心静脈ポート）

概要

• 皮下に埋め込むタイプのカテーテルシステム
• 本体（ポート）が皮膚の下に完全に埋設されており、外からは見えない
• 必要時に皮膚の上から針（ヒューバー針など）で穿刺して薬剤を注入

主な用途

• 抗がん剤の反復投与（化学療法）
• 高カロリー輸液（中心静脈栄養）
• 長期間の抗菌薬投与
• 血液製剤の投与

構造

部位	機能
ポート本体（リザーバ）	チタンやポリカーボネート製。注入部。皮下に埋設。
シリコーン製セプタム	針で穿刺して薬剤注入できる部分
カテーテル	ポートから中心静脈（例：上大静脈）まで伸びるチューブ

特徴

• ⭕ 長期間使用に適し、生活の質（QOL）を保てる
• ❌ 埋設手術が必要で、感染時は除去手術を伴う

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【2】PICC（末梢挿入型中心静脈カテーテル）

概要

• 腕（前腕や上腕）の静脈から挿入し、先端を中心静脈に留置するカテーテル
• 「周辺から挿入され、中心まで到達する」カテーテルという意味

主な用途

• 数週間～数か月間の薬剤投与（抗菌薬、抗がん剤、輸液）
• CVポートを使用する前の短期的対応

特徴

• ⭕ 挿入は比較的簡便（局所麻酔、手術不要）
• ⭕ 一時的使用に向いている
• ❌ カテーテルが皮膚から出ており、感染・抜去リスクが高い

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比較表

項目	CVポート	PICC
留置期間	長期（数か月〜数年）	中期（数週間〜数か月）
埋設	皮下に完全に埋め込む	皮膚から突出している
感染リスク	比較的低い（密閉）	やや高い（開放）
使用時	針で穿刺が必要	外部接続で使用
主な用途	化学療法、高カロリー輸液	短期の抗生物質、化学療法
審美性	良好（目立たない）	見える（患者の負担）

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使用上の注意（両者共通）

• 接触材料（PVC、シリコーン、PUなど）との適合性
• 薬剤による材質劣化や吸着（抗体医薬品では凝集の懸念）
• 洗浄・フラッシング手順の遵守（閉塞・感染防止）

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ChatGPT:　ご質問の「『周辺から挿入され、中心まで到達する』カテーテルという意味」における「中心（ちゅうしん）まで」とは、体の「中心静脈（central vein）」の内部まで先端が到達することを意味します。具体的には、心臓に近い大きな静脈（例：上大静脈）に先端を留置する構造です。

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【中心（central）とは何を指すか？】

一般的な定義

「中心静脈」とは、末梢の静脈（手や腕の静脈）に対して、体幹・心臓に近い位置にある大静脈のことです。

カテーテルの先端が到達する部位（PICCの場合）

留置対象の静脈	解説
上大静脈（superior vena cava, SVC）	右心房の直前にある主要な大静脈で、PICCの先端はここに位置させるのが理想的
右心房入り口付近（SVC/RA junction）	一部ではこの位置まで挿入されることもある（要注意）
鎖骨下静脈、腕頭静脈（通過点）	挿入経路として利用されるが、ここに先端が留まるのは「理想位置」とはされない

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PICCの「末梢から中心へ」という意味の流れ

1. 挿入部位（末梢）
   → 上腕や前腕の表在静脈（例：尺側皮静脈、橈側皮静脈）
2. 進行経路
   → 腕の静脈 → 鎖骨下静脈 → 腕頭静脈
3. 留置先端位置（中心）
   → 上大静脈（SVC）下部～SVC/RA junction

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なぜ「中心静脈」までカテーテルを到達させるのか？

理由	内容
高流量が確保できる	高濃度薬剤の迅速な希釈が可能（刺激性低下）
静脈炎リスクが低い	抗がん剤など強い薬剤も安全に投与できる
長期投与が可能	数週間以上の持続投与に対応

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注意：先端位置の不適切さはリスクとなる

• 先端が浅すぎる → 血管壁刺激 → 静脈炎、カテーテル閉塞
• 先端が深すぎる → 心房内 → 不整脈や心タンポナーデのリスク

そのため、PICC挿入時にはX線、心電図法、超音波法などでの正確な位置確認が重要です。

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まとめ

用語	解説
「中心まで」	一般に「上大静脈（SVC）またはその付近」の位置を指す
「末梢から中心へ」	皮膚の浅い静脈（前腕・上腕）から、体幹中心部の静脈に向けてカテーテルを挿入する経路
中心静脈の位置確認方法	X線、ECG法（心内電位）、超音波ガイドなど

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編集履歴

2019/07/16 Mrはりきり
2025/04/16 類似事例追加