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  • 今日の英語 行政機関が命じる

    今日の英語 行政機関が命じる

    CDC orders pullback of new scientific papers involving its researchers.

    CDCは、研究者が関与する新しい科学論文の撤回を命じる.

    order : 命じる

  • なぜ円の面積が半径×半径× 3.14なのか。初めて式の組み立て原理を理解できた。あはぁ!

    なぜ円の面積が半径×半径× 3.14なのか。初めて式の組み立て原理を理解できた。あはぁ!

    なぜ円の面積が. 、円の半径×半径× 3.14なのか、その原理について60も過ぎて初め今日理解できた。

    半径×半径は、円の4分の1の扇の面積に近い事は直感的にわかります。次に4分の1の扇の面積に近いこの式を使って円の面積に近い面積を式にすると、半径×半径× 4になります。これでは円の面積としては大きすぎますね。そこで比率の3.14159と言う係数をかけるわけです。半径×半径× 3.14159です。もう少し検証してみましょう。4ではなく2では小さすぎることも図を書いてみればわかります。2と4の間の3位かなぁと言う検討もつきます。これはゆとり教育の時にπを3としていたこともありましたが、あまりにも係数と呼べる程度の精度はありませんでした。だから3.14159なんですね。この数字はある数学者(誰かわからない)が見つけた数字なので暗記するわけです。

  • 白菜4分の1カットが250円?!、という事は白菜1個1000円!

    白菜4分の1カットが250円?!、という事は白菜1個1000円!

    なんだかんだ理由をつけてそのうち値段は下がる、落ち着くと言うけれども、物価は上昇に転じているよね。お米も然り、卵も然り。

  • compendial methodとは

    compendial methodとは

    薬局方に記載の方法を意味する.

    日本の薬局方に記載の方法とUSの薬局方との関係性を表す英語は,

    The compendial method is harmonized to USP.

    となる.

  • [GMP] OOS/OOTについて、いずれも規格品質試験の結果の態様、対処方法が異なる

    [GMP] OOS/OOTについて、いずれも規格品質試験の結果の態様、対処方法が異なる

    目次

    先ずは、規格とは,

    specificationのことです.OOS/OOTを説明するためには,最初に規格について説明をする必要があります.以下、バイオ医薬品に関して説明を進めます。

    規格を検査するための試験があります。

    この規格試験とは,医薬品の品質をできるだけ網羅的に把握するために一般的には複数の試験で構成されています.

    ある医薬品の製造ロットが完成すれば,QC部門で規格試験が実施されます。設定されている全ての規格試験で合格すれば,その製造ロットは使用可能,即ち出荷可能との判定が得られます.

    一方,構成されている規格試験の内の1つでも試験結果が規格範囲内に収まらない場合,その製造ロットは使用も出荷されず廃棄されることになります.

    OOS/OOT

    1. * OOS : out of specification
    2. * OOT : out of trend

    OOSとは,

    検査結果が規格外となった試験検査結果のことです。公定書、または社内で定められた許容基準の外側となった試験結果を指します.もしも.規格試験に組み込まれた試験項目の内,1つの試験項目でその分析結果が「不適」と判断されれば、そのロットは廃棄されなければなりません.
     OOS結果への対処法としては、「欠陥調査」と呼ばれる手法があります。この手法はFDAのガイダンスに基づいて、実験室の欠陥を明確に立証できれば、再試験を実施して「適」の判定結果がでると,前回のOOS結果を無効にすることも可能です.
     OOS結果の調査には、「実験室の調査」、「製造工程の調査」、「再試験の実施」などのフェーズがあります.OOS結果は、製品の品質に影響を与える重要な問題なので、適切な対応が必要です.

    OOTとは,

    検査結果がこれまでに製造してきたロットの検査結果のトレンド(傾向)に合致しないことを指します.

    以下は,CoPilotの説明をもとに添削した説明です.

    OOT(Out of Trend)とは、傾向外試験結果のことを指します。試験結果が規格外(OOS: Out of Specification)とはならないものの、これまでに得られたデータの傾向から外れていることを意味します。このため、OOTは品質管理において、将来の規格外結果を予防するための重要な警告指標とされています。
    一方でOOSは、試験結果が既存の規格から逸脱した場合を指し、直ちに調査や対応が必要となります。OOTとOOSは異なる概念でありながら、どちらも医薬品の品質管理を維持する上で重要な役割を果たします。

     OOSとOOTの対処法としては,以下の手順があります.

    対処手順

    OOSへの対処

    1. 初期調査(Phase Ia)

      • OOSが発生した場合、まず分析担当者と監督者が初期調査を行います。この段階で以下を確認します:
        • 試験方法、機器、試料、標準品に明確なエラーがないか。
        • 試験データに疑わしいピークや異常が含まれていないか。
        • 明確なエラーが認められた場合:
          • 試験を無効としてOOSデータも無効とします。
          • 再試験を実施します。
        • エラーが特定できない場合、更なる詳細な調査(Phase Ib)に進みます。

        2. 詳細調査(Phase Ib)

        • 試験担当者と監督者が試験結果やプロセス(*)をさらに詳細に調査します:
          • 根本原因の特定を試みます。
          • 試験結果の傾向や差異を確認します。
          • 他成分や潜在的な干渉の可能性を検討します。
        • 原因が特定された場合:
          • 是正措置・予防措置(CAPA)を策定し、試験結果を記録します。
        • 原因が特定できない場合、製造部門やQAと連携して製造に関する調査(Phase II)を行います。
        • * : プロセスとは,
          • 試験の手順
          • 試験で使用する機器の状態
            • 試験機器のキャリブレーション(校正)やメンテナンスが適切に行われていたか。
            • 機器のエラーや異常動作がなかったか。
          • 試薬や試料の取り扱い
            • 試薬や試料の保存条件や管理が適切だったか。
            • 使用した標準品や試料に劣化や汚染がなかったか。
          • 操作環境
            • 試験が実施された環境(温度、湿度、清潔度など)が適切だったか。
            • 試験室の条件が試験への影響を与えないものであったか。
          • 人為的ミス
            • 担当者が試験操作中に手順を誤った可能性。
            • 試験データの記録方法に間違いや抜け漏れがなかったか。
          • つまり、「プロセス」とは試験全体の流れや環境、手順を指し、問題が生じている箇所を特定するために、試験を構成するすべての要素を包括的に見直すことを意味しています。

          3. 製造に関する調査(Phase II)

          • 製品品質に影響を与える可能性のある以下の要素を調査します:
            • 製造工程、操作方法、設備の問題。
            • 原材料の品質など。
          • 製造で原因が特定された場合:
            • 是正措置・予防措置(CAPA)を策定し、記録します。
          • 製造で原因が特定できない場合、製品の品質への影響を評価する「インパクト調査」(Phase III)に進みます。

            4. 製品へのインパクト調査(Phase III)

            • OOS結果が製品の品質、安全性、有効性に影響を与えるかどうかを科学的根拠や統計的分析に基づいて評価します。
            • 製品に影響がない場合
              • 試験結果を記録し、調査を終了します。
            • 製品に影響がある場合
              • バッチ廃棄、リコールなどの必要な対応を実施します。

              OOTへの対処

              「OOT(Out of Trend)への対処では、試験結果が規格内であることを考慮し、再試験や再サンプリングは基本的に行わないことが推奨されます。これは、OOTは規格外(OOS)とは異なり、品質基準を満たしているため、再試験を実施することでデータの一貫性を損なうリスクがあるからです。

              代わりに、OOTへの対処では試験結果の傾向や変動を分析することが重要です。このため、以下の手法を活用します:

              • 品質照査: 過去の試験結果やバッチ間の一貫性を確認し、異常な傾向が繰り返されていないかを確認します。
              • トレンド分析: 通常値管理幅(Control Limits)や予測区間(Prediction Intervals)を設定し、試験結果の異常値を統計的に評価します。
              • 潜在異常の推定: 傾向からの逸脱が将来的に規格外(OOS)につながる可能性を検討し、リスク評価を行います。

              これらの分析結果をもとに、必要に応じて(*1)CAPA(是正措置・予防措置)を発動し、試験結果と対応を記録します。OOTは早期警告の指標として、品質管理における予防的な役割を果たします。

              *1 : 必要に応じてCAPA発動のケース:

              1. 傾向の持続的な逸脱

              • OOTが単発ではなく、複数のロットや時間経過にわたり繰り返して発生している場合。
              • この場合は、プロセスや操作に根本的な問題がある可能性があり、それを是正するためにCAPAを発動します。
              • 問題について具体的には例えば、「製造プロセス中の一貫性の欠如、あるいは定期的なメンテナンス不足が該当する可能性がある場合.

              2. 将来のOOSのリスクが高い

              • トレンド分析の結果、傾向外試験結果(OOT)が規格内にとどまっているものの、今後OOS(規格外試験結果)に発展する可能性が示唆される場合。
              • OOSに発展する可能性の例: 「予測区間を超える変動が観察された場合」や「統計的に有意な傾向が確認された場合」といった客観的な基準。
              • この場合は、予防措置を講じる必要があります。

              3. 製造工程や管理基準の不備が判明

              • OOTの分析から、製造工程、試験手順、または管理基準に問題があり、逸脱が発生している原因が特定された場合。
              • 例えば、機器の微細な不具合、設定ミス、または環境条件(湿度や温度)の変動などが該当します。
              • その他,工程記録の不備や人為的ミス

              4. OOTが複数のバッチに波及している

              • 特定のバッチのみならず、他のバッチにも同様の傾向が見られ、製品シリーズ全体にわたり同様の傾向が観察され影響が懸念される場合。
              • これにより製品の一貫性や信頼性が損なわれる可能性があります。

              5. 患者の安全性や品質への潜在的影響

              • OOTの原因が製品の品質、安全性、または有効性に何らかの潜在的影響を与える可能性が示された場合。
              • たとえば、有効成分の濃度が異常に変動する可能性がある場合などです。
              • 具体的な影響は,科学的根拠や臨床的リスク評価を用いて分析する必要がある。

              6. 法規制または監査対応

              • 規制当局や内部監査によって、OOTが重大な問題として指摘された場合や、それに対する明確な対応が求められる場合。
              • 特にGMP(医薬品製造管理基準)の遵守が重要な場合です。
              • OOT問題として例えば, 「OOT管理が不十分であると判断された場合や、逸脱が文書化されていない場合」など。

              7. データの傾向を説明できない場合

              • 詳細な調査を行ってもOOTの原因が特定できず、なおかつ将来的なリスクを否定できない場合。
              • このようなケースでは、予防措置としてCAPAを発動することが一般的です。
              • 予防措置として例えば,管理基準の再設定や試験条件の見直しを行う。

              参考:

              1. Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical production – Guidance for Industry (FDA/CDER 2022)
              2. Handling of Out of Trend (OOT) Analytical Test Results (2020)
              3. OOSとOOT – OOS Phase 1初期調査の進め方 (2017)
              4. 【用語集】医薬品の英略語
              5. 規格外に対する取り扱い (2008)
              6. OOT管理手順
              7. Copilotの回答

              編集履歴

              2024/01/25, Mrはりきり
              2025/03/18, 内容整備

            1. [医薬品製造] バイオ医薬品製造には欠かせないシングルユースバッグ(SUB) – Merckの4層(PureFlex, PureFlex Plus)と6層(Ultimus)のフィルムが使用されるMobiusバッグの柔軟性、低ガス透過性、および不活性な製品接触性の特徴について [2025/01/25]

              [医薬品製造] バイオ医薬品製造には欠かせないシングルユースバッグ(SUB) – Merckの4層(PureFlex, PureFlex Plus)と6層(Ultimus)のフィルムが使用されるMobiusバッグの柔軟性、低ガス透過性、および不活性な製品接触性の特徴について [2025/01/25]

              Mobius ® 2D and 3D Assemblies and Storage Systems – Merck

              MerckのMobius シングルユースバッグは,4層 (PureFlex Film, PureFlex Plus Film)あるいは6層 (Ultimus Film)の異なる素材の多重フィルム構造になっており,柔軟性、低ガス透過性、および不活性な製品接触層を提供するように設計されている.

              品質保証

              1. メビウスのアセンブリは、cGMPに準拠したメルクの施設で製造
              2. ファミリー構成材料は、ガンマ線照射後に試験されており、クラスVIプラスチックのUSP <88>生物学的反応性試験の基準を満たしています。
              3. 各ロットで圧力減衰法を使用したリークインテグリティテストにより、製品の品質が保証されます。
              4. すべてのメビウスアセンブリには、材料と仕上がりの品質保証が付属しています。

              完全性保証を高めるためのヘリウム完全性製造放出試験

              1. メビウスのシングルユースアセンブリ*は、ヘリウム完全性製造放出試験でも試験することができます。
              2. ヘリウム完全性試験は、2 μmの小さな欠陥を検出することが検証されており、チューブや接続ポイントを含むシングルユースアセンブリ全体を試験するように設計されています。
              3. ヘリウム完全性試験を完全性保証戦略に組み込むことで、製造プロセスにおける漏れや微生物の侵入のリスクを減らすことができます。

              認証レベル

              1. お客様は、プロセス開発のあらゆる段階で、品質、コスト抑制、規制遵守を求めています。
              2. ゴールド、シルバー、ブロンズの認定レベルでは、自分に適したオプションを選択できます。

              PureFlex™フィルム

              PureFlex™フィルムは、柔軟性、低ガス透過性、および不活性な製品接触層を提供するように設計された、高純度の医療グレードの共押出フィルムです。PureFlex™フィルムは、幅広いシングルユースアプリケーションに柔軟性を提供し、1つのフィルムを生産プロセス全体の複数のプロセスステップで使用できます。

              UltimusとPureFlex™のシングルユースプロセスコンテナフィルムの構造®

              素材の解説

              • ULDP: 低密度ポリエチレン,非毒性,耐衝撃性,安価
              • LDPE, LLDPE : 手密度ポリエチレン,Low Density Polyethylene(LDPE), Linear Low Density Polyethylene(LLDPE), 製造法の違いでLDPEとLLDPEに分類できるが,特性的にほぼ同じ.
              • EVA : エチレン酢酸ビニル,柔軟性,化学的耐性
              • EVOH : エチレンビニルアルコール,高性能バリアフィルム,酸素バリア性,ガスバリア性,生体適合性

              編集履歴

              2025/01/25 Mrはりきり

            2. [Life] 戸建てのお風呂のリフォーム をしてみた[2025/01/25]

              [Life] 戸建てのお風呂のリフォーム をしてみた[2025/01/25]

              30年前の阪神淡路大震災が築1年未満だった我が家にも襲ったが、うち壁の石膏ボートのひび割れ程度で済んだものの、その後住人とともに我が家の老朽化が進んだのは、自然の摂理。

              あと10年は快適に暮らしたいので、冬は冷たいタイル張りの我が家の風呂のリフォームとしてユニットバスを入れることにした。

              EDIONのリフォームコーナーで契約を済ませた。完了すれば風呂は快適になるだろうし、風呂掃除もタイルの目地などを注意して行ったりする煩わしさは少なくなるはずだ。

              工事の作業内容は、以下のの通りで複数の業者をEDIONが管理してくれる。少しは、施工主として業者への直接的、またはEDIONの工事管理責任者を通す間接的な注意など、必要と思う要望は素直に表すことは必要である。

              1. 古い浴室室の解体、脱衣室の床剥がしおよび洗面台の撤去
              2. ユニットバスを設置するスペースのコンクリートでの土台作り
              3. ユニットバスの組み立てと設置(土台とユニットバスは10本の足で支える。コンソールと棚は少しのカスタマイズはその場対応)
              4. 脱衣室の床の張り替えとついでに洗面台の取り替え

              ユニットパスのメーカーは色々あるが、パナソニックは富裕層向けだし、あまりチープなものはいやだし、結局、これまでの浴室が狭くならないように少しのサイズのカスタマイズができるとのこと選択したメーカーはTOTO。

              施工期間は、月曜日から金曜日。

              1. 一日目(月曜日) : 壁やタイルの破壊と撤去、天井の破壊と撤去、換気口のための壁の穴あけ、ユニットバスの寸法に合わせて、少し柱などを削る。コンクリートでの土台づくり。
              2. 二日目(火曜日) : 作業の続き。TOTOさんによる現場確認。
              3. 三日目(水曜日) : 脱衣室床に4mmベニアはり、電源関係整備。
              4. 四日目(木曜日) : ユニットバスの組み立て・設置、カスタマイズ対応
              5. 5日目(金曜日) : 脱衣室のクッションフロアの設置、洗面台の設置。

              カスタマイズでの注意点

              浴室内の棚が上下に2段つける標準仕様であったが、その棚にはシャンプー、リンスなど最近ではポンプ式の容器を置くことが想定された棚についてどこに置くか、少し吟味する必要がある。また、浴室内に設置されるコントロールパネル(コントール)の位置も同様に使い勝手と設置可能性を加味して決めないと後で後悔することになる。

              今回は、立ち会って具体的に、棚とコンソールの位置を浴室内での使用をシミュレーションして、これらの位置を以下の項目にしだかって決めた。

              1. 鏡の位置に、私が風呂用の椅子に座ってみる。
              2. シャンプーリンスを鏡を見ながらプッシュする動作をしてみる
              3. シャワーの湯温の調整のために、コンソールを操作する動作をしてみる
              4. シャワーを取り付けている縦パイプの手すりについて、シャワーの上下位置が、以上の動作で問題ないか確認してみる

              編集履歴

              2025/01/25 Mrはりきり

            3. [医薬品製造] 原料等の供給者の管理に関する手順書 [2025/01/24]

              [医薬品製造] 原料等の供給者の管理に関する手順書 [2025/01/24]

              あじめに

              医薬品の製造には,多くの種類の原料・基材などを使用する.医薬品の製造業者の仕事は,その供給業者の管理が主体業務といっても過言ではない.

              2022年の改正GMP省令により新たに作成が必要となった手順書として,題記の手順書がある.大阪府のホームページに手順書案がアップされている.

              GMP省令改正に伴い新たに作成が必要となった手順書

              原料等の供給者の管理に関する手順書 (案) – 大阪府ホーム …

              改正GMP(2022)での必要な手順書
              4つの基準書が手順書として新しく加わり,施行規則(2013/08/30では追加されていた手順書がGMP省令に明記された.
              1. 構造設備および職員の衛生管理に関する手順 (新規,以前は基準書)
              2. 製造工程、製造設備、原料、資材および製品の管理に関する手順 (新規,以前は基準書)
              3. 試験検査設備および検体の管理その他適切な試験検査の実施に必要な手順 (新規,以前は基準書)
              4. 安定性モニタリングに関する手順 (GMP施行通知 2013/8/30では追加されていた手順書)
              5. 製品品質の照査に関する手順(GMP施行通知 2013/8/30では追加されていた手順書)
              6. 原料および資材の供給者の管理に関する手順(GMP施行通知 2013/8/30では追加されていた手順書)
              7. 製造業者等の委託を受けて試験検査その他の製造・品質関連業務の一部を行う他の事業者の管理に関する手順(GMP施行通知 2013/8/30では追加されていた手順書)
              8. 製造所からの出荷の管理に関する手順
              9. バリデーションに関する手順
              10. 第14条の変更の管理に関する手順
              11. 第15条の逸脱の管理に関する手順
              12. 第16条の品質情報および品質不良等の処理に関する手順
              13. 回収等の処理に関する手順
              14. 自己点検に関する手順
              15. 教育訓練に関する手順
              16. 文書および記録の作成、改訂および保管に関する手順
              17. その他適正かつ円滑な製造・品質関連業務に必要な手順

              廃止された基準書と手順書化

              従来の3つの基準書 (衛生管理基準書、製造管理基準書、品質管理基準書) が廃止され、それぞれ手順書となり具体的な記述が必要な文書となった。(上記の赤字部分)

              その他必要なSOP

              データインテグリティと品質リスクマネジメントは、当然に全ての部門、全てのプロセスに必要でいる.改正GMP省令において,これら2つの手順書の作成は必要ではないものの,この2つの考え方は盛り込まれている必要がある.あるいは,これら,データインテグリティ,品質マネジメントに関する考え方や具体的な作業の方法について手順書化することは望ましいと考える.

              因みに、
              品質リスクマネジメントに関するガイドラインは,2005年に発出されている.
              データインテグリティに関するガイドラインは,日本では存在しない。

              編集履歴

              2025/01/24 Mrはりきり

            4. [Life] WordPressメンテナンス – Ultimate Memberプラグインをインストールしたらページが見つからない不具合?

              [Life] WordPressメンテナンス – Ultimate Memberプラグインをインストールしたらページが見つからない不具合?

              AMPプラグインによるユーザーエクスペリエンスの効果にも限界を感じたので,もうだいぶ以前にAMPプラグインを削除した.

              それまでは,メンバーシップのプラグインであるUltimate Memberは,AMPと相性が悪かったが,何とかAMPと共存させていた.その後,Ultimate Memberの導入実験も終了したので削除し,AMPのみにしていた.その後,上述したようにAMPも削除していた.

              Ultimate Memberと相性が良くなかったAMPをインストールしていないので,メンバープラグインであるUltimate Memberを今回再度インストールした.今後,Member Shipでアクセス制限された投稿をしたいと思っている.

              昨日,専用のreCHATCHAも含めインストールは正常に終わったが,データベースがVer.2.1.17-alphaは2.9.2にアップデートする必要があるとの表示が出たので,そのデータベースのアップデート作業も実施して正常に終了できていた.因みに,Ver.2.9.2にするためには,何度からのアップデートボタンを押する必要があった.途中,バージョンは,Ver.2.3, 2.4, 2.6などを経過してVer.2.9.2にすることができた.

              就寝前にフロントページをスマホで確認してみるとページが無い (404)との表示! すこしひぴったが,寝ることにした.

              翌朝,PCで確認しても同様にページが表示されないものの,ページに配置している検索窓など数個のブロックは表示されていた.

              ん~.キャッシュ・プラグインを導入しているが,そのキャッシュをクリアしてみた.表示された! (ここで見落としがあった)

              最近,新規投稿やWordPressのメンテナンスも遠ざかっているたが,無地にこのサイトも生き延びたことは行幸.

              後書き: これは序章, 以下に続く→ [WP] Mrはりきりのサイト.あれ? アクセス数が少ないし,404 (page note found)の表示が.,おおくなっていないか? – MR.HARIKIRI-INSIGHTS

              2025/01/21 Mrはりきり.
              2025/02/09 これは序章だった(解決編へ)

            5. 医薬品製造 – 製造設備・装置の除染作業の能力検査にはBio Indicatorが使用される.

              医薬品製造 – 製造設備・装置の除染作業の能力検査にはBio Indicatorが使用される.

              Bio Indicatorとは,

              (以下は,Copilotも活用してまとめた内容です)

              Bio Indicatorは,密閉された容器に指示菌体が封入されており,化学薬品による燻蒸や過酸化水素蒸気による設備・装置などの除染(滅菌)を実施する際に,除染効果を測定するために使用される.

              主なサプライヤーには,以下のメーカーがある.

              Thermo Fisher Scientific: 世界最大の科学機器メーカーで、幅広い製品ラインとグローバルな市場シェアを持っています。

              Merck KGaA: ドイツを拠点とする大手企業で、特にバイオテクノロジーと化学品分野で強い存在感を持っています。

              Sigma-Aldrich: バイオテクノロジーと化学品の供給に特化しており、広範な製品ラインを持っています。

              Mesa Labs: 小規模な企業ですが、特定の分野で高い技術力を持っています。以前は,Raven Laboratoriesでした。2009年に社名をMesa Labsに変更.

              3M: 「3M™ アテスト™」シリーズの生物学的インジケータが広く知られています。

              構造

              容器には菌と培地が封入されている.

              1. 芽胞菌などが封入: BIには、耐久性のある芽胞菌(例:Geobacillus stearothermophilus)が封入されている。
              2. 容器: 容器とその他の構成(例:ペーパーストリップ、ステンレスディスク、ガラスアンプルなど)。
              3. 培地: 滅菌後、BIは無菌的に培地に移され、芽胞菌の生存を確認するために培養するための培地。

              原理

              1. 滅菌プロセス: BIは滅菌プロセス(例:高圧蒸気滅菌、エチレンオキサイドガス滅菌、過酸化水素ガス滅菌など)に曝露される。
              2. 培養と観察: 滅菌後、BI容器の中の菌と培地混合され、一定の温度でそのままの状態で培養される。培養中に芽胞菌が生存していれば、培地が変色(例:黄色になる)し、滅菌が不十分であることを示す1。
              3. 結果判定: 培地の変色を観察し、滅菌の効果を判定する。