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  • [GMP] 適合性調査の実施方針・補足説明事項について

    [GMP] 適合性調査の実施方針・補足説明事項について

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    pmdaから題記の事項についてまとめられている．ページには，［1］ 当面の適合性調査の実施方針について（医薬品及び再生医療等製品）[254KB]（2023年12月1日更新），［2］ 当面の適合性調査の実施方針について（医薬品及び再生医療等製品）－医療機関に対するGCP実地調査について－[374KB]（2023年5月22日更新），［3］ 当面の適合性調査の実施方針について（医薬品及び再生医療等製品）―品質・非臨床の適合性書面調査について（2023年2月9日掲載），［4］ 今後のGLP適合性調査の実施方針について[411KB]（2024年4月9日更新），［5］ 適合性調査手続き通知等に関連する補足説明事項（医薬品及び再生医療等製品）[650KB]（2024年4月9日更新），［6］ 申請者が、不正を行ったSMOが関与した症例を申請に利用するか否かを検討する際の留意点[351KB]（2024年4月9日掲載）など関連する文書が示されている．

    トップページは，以下のリンクを辿ってください．

    1. 適合性調査の実施方針・補足説明事項について – PMDA

    その他，「2. リモート調査について」，「3. ゲートウェイシステムを通じた資料提出について (2022年7月1より開始)」，「4. 信頼性保証部が実施する対面助言について」，「5. EDCを利用した治験，製造販売後臨床試験及び仕様成績調査に関する適合性調査の留意事項について」，「6. 信頼性ニュース号外(略称 : 「号外」の公表」，「7. 適合性調査に関する研究・説明会」，「8. GCP/GPSP実地調査/適合性書面調査の調査実績」に関する文書が公表されている．

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    2024/010/17 Mrはりきり

  • [ICH] Q6Bレジュメ

    [ICH] Q6Bレジュメ

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    バイオ医薬品を作る場合，遺伝子を組換えた細胞に対する試験は，Q5A, Q5Dに規定されている．Q6Bには，製造された医薬品そのもの(新規有効成分)に対して規定されている．

    申請書の規格及び試験方法に関するガイドラインである

    1. 生物薬品（バイオテクノロジー応用医薬品／生物起源由来医薬品）の規格及び試験方法の設定 [49.16KB] (2001/5/1)
    2. （原文）Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products [54.67KB]
    3. 当該ガイドラインに言及されていない(Locarization)事項については「新医薬品の規格及び試験方法の設定」(平成13年5月1日医薬審発第568号医薬局審査管理課長通知の別添)に準拠すること ．
    1. 緒言
      • 目的
      • 背景
      • 適用対象
    2. 規格及び試験方法の設定において考慮すべき基本的事項
      • 特性解析
        • 物理的科学的性質
        • 生物活性
        • 免疫化学的性質
        • 純度，不純物，混入汚染物質
        • 物質量
      • 分析上の留意事項
        • 標準費及び費用純物質
        • 分析法バリデーション
      • プロセスコントロール
        • 工程に関連する留意事項
        • 工程内管理試験における規格値/適否の判定基準及び処置基準値
        • 原材料及び添加剤の規格及び試験方法
      • 薬局方の規格及び試験方法
      • 規格及び試験方法
        • 外観・性状
        • 確認試験
        • 純度と不純物
        • 力価
        • 物質量
      • 製剤の規格及び試験方法
        • 外観・性状
        • 確認試験
        • 純度と不純物
        • 力価
        • 物質量
        • その他の一般的試験項目
        • 特殊な剤形のための追加試験項目
    3. 用語集
    4. 付録
      • 物理的科学的特性解析に関する付録
        • 構造解析・構造確認
        • 物理的科学的性質
      • 不純物に関する付録
        • 製造工程由来不純物及び混入汚染物質
        • 目的物質由来不純物 (分解物・変化物を含む)

    編集履歴

    2024/10/11 Mrはりきり

  • 保護中: [医薬品] 承認事項一部変更申請 [2024/10/10]

    保護中: [医薬品] 承認事項一部変更申請 [2024/10/10]

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  • [医療機器] IMDRF バージョン: Ed.2024，用語集

    [医療機器] IMDRF バージョン: Ed.2024，用語集

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    IMDRF : International Medical Device Regulators Forum

    AnnexA 日本語訳（対応 IMDRF バージョン：Ed.2024）

    International Medical Device Regulators Forum (IMDRF)

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    2024/10/07 Mrはりきり

  • [アニメ] 僕の心のヤバイやつ [2023]

    [アニメ] 僕の心のヤバイやつ [2023]

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    最初，タイトルからは・・

    視聴するのを敬遠していた．それでも見るものがなくなったので見始めてみると，やはりつかみの初回，怪しい性格の少年が良からぬ妄想をしている．これは見てもいいアニメなのか?

    「きょうたろう」の声がいい．思春期の少年の心の動きを非常にうまく表現されている．アニメ「ミギとダリ」にもでている声優さんだと思う．男性か女性かは判断が今だついていない．そのうち，偶然に知るきっかけがあると思うので楽しみにしておこう．

    シーズン2も制作された．全24話はなかなか面白かった．

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    2024/10/03 Mrはりきり

  • [用語] FDAとのミーティング [2024/10/03]

    [用語] FDAとのミーティング [2024/10/03]

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    FDA（米国食品医薬品局）との会議は、臨床試験や薬事申請の重要なステップです。これらの会議は、主に以下の3つのタイプに分類されます12。

    Type A Meeting

    • 目的: 重大な問題の解決や臨床試験の再開を迅速に行うための会議。
    • 例: 臨床試験が中断された場合の再開に関する議論。

    Type B Meeting

    • 目的: 開発の重要なマイルストーンに関する会議。
    • 例: 前臨床試験終了後の初回臨床試験（IND）申請前会議、臨床試験終了後の新薬申請（NDA）前会議。

    Type C Meeting

    • 目的: その他の一般的な相談や質問に関する会議。
    • 例: 特定の試験デザインや統計解析方法に関する議論。

    これらの会議は、申請者がFDAに対して正式にリクエストを行い、FDAが承認した場合に開催されます。会議の準備には、詳細な資料の提出や議題の明確化が求められます2。

    (by Copilot)

    編集履歴

    2024/10/03 Mr.Harikiri

  • [kw] ウシ・ウイルス試験受託機関

    [kw] ウシ・ウイルス試験受託機関

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    1. Mocecular Diagnostic Services
    2. VMRD

    Molecular Diagnostic Services

    Bovine Virus Testing (mds-usa.com)

    PCR and fluorescent antibody panels of viruses used in our testing in compliance with the Code of Federal Regulations (9 CFR, parts 113.46 and 113.47), Animals and Animal Products. The panel includes the 10 viruses listed below. Clients may request the inclusion of other viruses or modification of our standard protocols, as desired.

    The test begins with bovine turbinate (BT) and Vero cells, which are susceptible to a wider range of viruses. These cells are inoculated with the test sample and cultured for at least 21 days. At least 14 days after inoculation, monolayers are prepared from test cultures for end-point analysis.

    To serve as negative controls, cultures of BT and Vero cells inoculated with culture medium are maintained in parallel with test cultures. Similarly, other monolayers are prepared from test cultures at least 14 days after inoculation; these are inoculated with positive control viruses and likewise maintained in parallel. As a final result, we report whether any of these viruses are found. Reporting time for bovine 9 CFR testing is 5 weeks.

    PCR: The following PCR assays are available to detect bovine and Porcine viral pathogens:

    1. Bovine viral diarrhea virus (BVDV)
    2. Bovine Polyoma virus“
    3. Blue tongue (BTV)
    4. Bovine adenovirus (BAV)
    5. Bovine herpesvirus
    6. Bovine parvovirus (BPV)
    7. Porcine Parvovirus (PPV)
    8. Bovine respiratory syncytial virus (BRSV)
    9. Reovirus 3
    10. Rabies

    Specific test (fluorescent antibody) for:

    1. Bovine viral diarrhea virus (BVDV)
    2. Blue tongue (BTV)
    3. Bovine adenovirus (BAV)
    4. Bovine parvovirus (BPV)
    5. Bovine respiratory syncytial virus (BRSV)
    6. Reovirus 3
    7. Rabies

    Bovine Viral Diarrhea Virus (BVDV) is a highly prevalent infection in cattle and its presence in bovine serum cannot be completely avoided. The potential presence of extraneous agents in bovine serum represents a risk to the safety of the biological medicinal product. The testing and removal of BVDV is essential to control the quality and safety of bovine serum used during the manufacture of human biological medicinal products for human and animal use including vaccines, bovine serum and master cell banks. Testing for BVDV is performed throughout the manufacturing process specifically on serum used during production cell growth and during cell growth prior to a production phase (growth of cell prior to vaccine production).

    Bovine Polyoma virus (BPyV) Bovine polyoma virus is a common contaminant of bovine serum. Serum manufacturers and users are encouraged to apply infectivity assays for BPyV and to investigate methods for inactivation/removal of BPyV in order to limit or eliminate infectious virus from batches of serum.

    Electron microscopy.

    Pelleted cell lines are chemically fixed, embedded in epoxy resin and thin-sections are prepared. A minimum of fifty cell sections from each cell line are examined for the presence of viral particles at 5,000 X-50,000 X magnification in a transmission electron microscope.

    Associated services

    1. Endotoxin testing
    2. Virucidal and antimicrobial efficacy studies
    3. Environmental monitoring
    4. Package stability and validation
    5. Water validations
    6. Contract manufacturing

    Custom Assays. We understand that no production plant is identical and that every process is unique. Using a combination of practical experience and a scientific approach, we will customize bovine virus testing methods to meet your specific requirements including scientifically sound data that will be accepted by regulatory authorities around the globe.

    VMRD

    Virus Bank Characterization

    9CFR VIRUS TESTING

    These assays evaluate the test articles for extraneous viruses as specified in USDA-APHIS 9 CFR 113.52, 113.53c, 113.55, including compliance with 113.46 and 113.47. VMRD tests for viruses in materials from all mammalian species listed in UDSA-APHIS 9 CFR 113.47.

    Bovine Polyomavirus (BPyV) Testing

    VMRD’s validated 21 day assay for the detection of infectious BPyV is based on growth in bovine cells followed by an IFA detection of infective BPyV using a mono-specific antiserum generated against a BPyV subunit protein.This assay can reliably detect as little as 10-7 MOI (0.2 virions) in test articles.

    VIEW AVAILABLE TESTS

    Other その他

    検索結果 (関連文献)

    Detection of infectious Bovine polyomavirus | Request PDF (researchgate.net)

    ResearcGateで検索された文献一覧．

    Virome Characterization in Commercial Bovine Serum Batches—A Potentially Needed Testing Strategy for Biological Products (2021)

    商用製品には，Fetal Bovine Serum (FBS), Newborn Calf Serum (NCS), Bovine Calf Serum (BCS), and Donor Bovine Serum (DBS)があり，今回使用したサンプルは，DBSを除く血清である．

    BPyVにはγ線照射は余り効果的ではなく(1~2ログ)，粒子径が小さい(45nm)であるため0.2μmろ過による除去は期待できない．

  • [kw] 牛ポリオーマウイルス（BPyV）

    [kw] 牛ポリオーマウイルス（BPyV）

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    国立感染症研究所年報　平成15年度 (niid.go.jp)

    1. 牛血清には高率に牛ポリオーマウイルス（BPyV）遺伝子が混入の報告がある。
    2. 我が国では，50%以上の牛血清にBPyV遺伝子の混入が確認されている。
    3. BPyV遺伝子の検出が感染性ウイルスの存在を意味するかどうか、またヒトへの危険性について不明
    4. 麻しん、風しん等多くの生ウイルスワクチンはその製造に牛血清を使用している
    5. BPyV遺伝子がワクチン中に混入する可能性がある。
    6. 麻しん、風しん、おたふくかぜ生ワクチンからBPyV遺伝子の検出を行ったが，いずれのワクチンからもBPyV由来遺伝子は確認されなかった。 [大槻紀之、伊藤治＊、海野幸子、加藤宏幸、田代眞人：＊農林水産省動物医薬品検査所]

    動物由来物質を排除したワクチン及び組織培養インフルエンザワクチンの製造方法の開発研究 | 厚生労働科学研究成果データベース (niph.go.jp)

    以下，報告書は3部に分かれている．0001と0002にまたがる報告「牛血清等ワクチン製造資材における未知の迷入因子検査法と排除に関する研究」では，BPyVはγ線照射によりフルレングスの遺伝子は検出されなくなると報告されている．

    200501087A0001.pdf

    200501087A0002.pdf

    200501087A0003.pdf

    動物由来物質を排除したワクチン及び組織培養インフルエンザワクチンの製造方法の開発研究 平成19年度 総括・分担研究報告書 (平成20年(2008) 3月)

    200710001A0001.pdf (niph.go.jp) : BPyV遺伝子陽性の牛血清を各種細胞に摂取してウイルスの分離を試みたが，分離は成功しなかった(大槻紀之)．

    Bovine Polyomavirus-1 (Epsilonpolyomavirus bovis): An Emerging Fetal Pathogen of Cattle That Causes Renal Lesions Resembling Polyomavirus-Associated Nephropathy of Humans – PMC (nih.gov)

    Viruses. 2022 Sep; 14(9): 2042. Published online 2022 Sep 14. doi: 10.3390/v14092042 PMCID: PMC9502773 PMID: 36146848

    要約

    ウシポリオーマウイルス-1(BoPyV-1、イプシロンポリオーマウイルスウシ)は牛に広く分布しており、米国とドイツのスーパーマーケットで商品化された牛肉から検出されています。BoPyV-1は、牛に曝露された人々の血清陽性の増加が記録されている人獣共通感染症の可能性のある病原体として疑問視されています。しかし、今日まで、BoPyV-1は、ヒトを含む動物種の病理や疾患と因果関係があるわけではありません。ここでは、BoPyV-1に自然に感染した中絶されたウシ胎児の病理学的所見を説明し、説明し、その病原性とおそらく中絶の可能性の証拠を提供します。私たちの結果は、(i)BoPyV-1は、尿細管上皮細胞の細胞変性変化と壊死を伴う尿細管間質性腎炎、尿細管および間質性炎症、および間質性線維形成症を含む、牛に重度の腎臓病変を引き起こす可能性があります。(ii)病変は、少なくとも部分的には、核内ウイルス封入体が豊富にある腎尿細管上皮細胞における活発なウイルス複製に起因します。(iii)初期のウイルス遺伝子発現に起因するBoPyV-1大きなT(LT)抗原は、Simian Virus-40ポリオーマウイルスLT抗原に対して産生されたモノクローナル抗体を使用して、感染した腎尿細管上皮細胞で検出できます。(iv)典型的なポリオーマウイルス形態を持つウイルス粒子の豊富なアレイの超微細構造観察によって実証されているように、腎尿細管上皮細胞の核内には生産的なBoPyV-1複製とビリオンアセンブリがあります。全体として、これらの病変は、免疫不全の人々および腎臓同種移植レシピエントにおけるヒトポリオーマウイルス-1関連腎症の病因で提案された「細胞変性炎症性の病理パターン」に似ています。さらに、南半球のBoPyV-1の最初の全ゲノムに相当する、胎児に感染したBoPyV-1の完全なゲノムを解読しました。最後に、この胎児に感染したBoPyV-1株が単離され、Madin–Darbyウシ腎臓細胞に細胞変性作用を引き起こしました。BoPyV-1は、自然条件下でウシ胎児に病原性があると結論付けています。BoPyV-1の疫学、生物学、臨床的関連性、および人獣共通感染症の可能性に関するさらなる洞察が必要です。

    1. MDBK細胞におけるBoPyV-1の単離が可能 (細胞の溶解)
    2. SV-40 LT抗原に対する抗体免疫染色可能
    3. 米国、メキシコ、ドイツ、ニュージーランドのウシ血清、牛肉筋肉、または牛ひき肉の分子検出に基づく研究では、試験サンプルの2〜70%でBoPyV-1、-2、および/または-3のDNAが見つかりました[15,16,20,53,54]
  • [ICH] レジュメ 「生産細胞を新しく作ったら同等性/同質性 (comparability) の確認が必要 – Q5D 生物薬品製造用細胞基材の由来，調製及び特性解析- だけでは済まない! 」　[2024/09/04]

    [ICH] レジュメ 「生産細胞を新しく作ったら同等性/同質性 (comparability) の確認が必要 – Q5D 生物薬品製造用細胞基材の由来，調製及び特性解析- だけでは済まない! 」　[2024/09/04]

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    はじめに

    Q5Dを参照する場合の具体例．

    • 細胞株の作り直しによる同等性/同質性 (comparability)の確認．

    Q5D 生物薬品製造用細胞基材の由来，調製及び特性解析 (2000)

    DERIVATION AND CHARACTERISATION OF CELL SUBSTRATES USED FOR PRODUCTION OF BIOTECHNOLOGICAL / BIOLOGICAL PRODUCTS

    関連ガイドライン

    もしも，細胞株を作り直す場合，当該Q5Dの他に以下のQ5A, Q5Bも参照する必要がある．また，細胞株の変更と共に製造工程の変更がある場合， Q5C, Q5Eも参照する必要がある．

    1. Q5A, ウイルス安全性 : 「ヒト又は動物細胞株を用いて製造されるバイオテクノロジー応用医薬品のウイルス安全性評価」(2000)（ICH Q5Aガイドライン：平成12年2月22日付 医薬審第329号 厚生省医薬安全局審査管理課長通知）を参考に実施する．
    2. Q5B, 塩基配列及びアミノ酸配列 : 「組換えDNA技術を応用したタンパク質生産に用いる細胞中の遺伝子発現構成体の分析」(1998)（ICH Q5Bガイドライン：平成10年1月6日付 医薬審第3号 厚生省医薬安全局審査管理課長通知）
    3. Q5C, 安定性 : 「生物薬品 (バイオテクノロジー応用製品/生物起源由来製品) の安定性試験」(1998)
    4. Q5E, 製造工程の同等性/同質性 : 「生物薬品 (バイオテクノロジー応用医薬品/生物起源由来医薬品) の製造工程の変更に伴う同等性/同質性評価」(2005)

    目的 [1.1]

    Objective

    以下が適切に実施されること

    (1) ヒト，動物及び微生物由来の細胞株の調製 (セルバンクとなる候補となる細胞株)

    (2) セルバンクの調製と特性解析

    意義 [1.2]

    Rationale

    従来から，細胞由来の生物起源由来医薬品の品質について考慮すべきポイントは以下の項目が挙げられてきた．

    • 外来性因子の汚染の可能性
    • 生産細胞の性質

    遺伝子組換え医薬品においては，以下のポイントが挙げられる．

    • 細胞基材中に含まれる遺伝子発現構成体に関する問題

    以上のように医薬品の品質や安全性に影響を与える可能性があるため適切な管理が必要であることが広く認識されている．

    適用対象 [1.3]

    Scope

    (1) セル・バンク・システムを持つ全ての細胞基材 (cell substate)

    (2) in vivo/ex vivoで投与 (診断目的は対象外)

    参考 : 医療用語 「in vitro ⇔ in vivo 」は常識。 じゃあ「ex …

    (3) 全ての後生動物由来 (metazoan, 多細胞動物の特徴を持つ生物)

    (4) 連続継代性細胞株，寿命を有する正常二倍体細胞

    (5) 微生物 (細菌，真菌，酵母)，その他の単細胞

    (6) 遺伝子治療用薬品/ワクチン製造目的セル・バンク

    (7) 初代培養細胞(動物組織・器官)にて得られるウイルス・ワクチンなどはバンク化されていないものでも適用可能な項目．

    (8) 除外 : 代謝産物 (抗生物質，アミノ酸，炭水化物，その他低分子)，初代培養細胞由来生産物

    留意事項 [2]

    GUIDELINES

    1. 細胞基材の起源，由来及び履歴 [2.1]

    Source, History and Generation of the Cell Substrate

    得られる医薬品の品質及び安全性を保障するための総合評価として役立つ [2.1.1] はじめに　Introduction.

    • 細胞基材(親株，生産株)の履歴とその妥当性
    • 研究開発段階での事象(入念な記録)
    • 履歴及びその調製 (以下の情報が欠如していることだけで承認されないことはないが，他の特性解析などの情報による補完が必要となる)

      細胞の起源，由来及び履歴 [2.1.2]

      Origin, Source and History of Cells

      • 細胞基材のもととなる細胞がどこで樹立されたか
      • どこから供給されたか (研究機関，細胞保存供給機関)
      • 適切な科学文献の情報
      • 直接的に供与された細胞であることが望ましい(文献情報でもよい)

      ヒト細胞株の場合，ドナー情報として

      • 出生地，
      • 育成地，年齢，
      • 性別，
      • 健康状態 (病原体情報)，
      • 組織・器官)

      ヒト正常二倍体線維芽細胞の場合，

      • ドナー年齢は細胞株のvitro細胞寿命に影響するので可能な範囲で情報を入手．

      動物細胞株の場合，

      • 細胞腫，
      • 系統，
      • 繁殖条件，
      • 組織または器官，
      • 出生地や生育地，
      • 年齢及び性別，
      • 病原体に関する試験結果
      • 健康状態

      微生物の場合

      • 種及び系統
      • 遺伝型，
      • 表現型などの特性．
      • 病原性，
      • 毒素産生性，
      • その他バイオハザード情報
      • 株樹立からの継代数

      培養細胞の場合，

      • 培養履歴 (細胞分離時の培養，in vitro培養，細胞株樹立時培養など物理的，科学的又は生物学的手法，遺伝子導入操作も含む)
      • 細胞の同定，特性，
      • 内因性及び外来性因子に関する試験結果

      後生動物由来の連続継代性細胞株の場合,

      • 培養期間
      • 細胞数倍加レベル(PDL)，
      • 一定の希釈倍率と継代数 or 培養日数．

      正常二倍体細胞株の場合，

      • 全ての期間での性格なPDL

      細胞基材の調製 [2.1.3]

      Generation of the Cell Substrate

      細胞基材とはMCBの前段階から以降を指す．

      • 感染性物質への暴露の可能性に関する捜査過程の詳細考察，
      • 培地成分 (血清，酵素，加水分解物)，
      • ヒト又は動物由来成分の暴露 (生体成分の起源，調整及び管理方法，各種試験結果，品質保証情報，文献での引用でもよい)
      • 以上の情報補は，当該医薬品のリスク/ベネフィットの評価の一部となる
      • 親細胞株は，十分に特性解析されているものを選択することが望ましい
      • 操作 (細胞融合，形質導入，セレクション，コロニーピックアップ，遺伝子増幅，培養環境，培地馴化)
      • 組換えDNA技術応用医薬品では細胞基材は形質転換細胞でありクローニングされたものである(MCB前)
      • 非組換え医薬品及び非組換えワクチンでは，細胞基材はMCB前の細胞
      • ハイブリドーマ由来の医薬品のでは，細胞基材は，細胞融合後のハイブリドーマ細胞株

      2. 細胞のバンク化 [2.2]

      Cell Banking

      セル・バンク・システム[2.2.1]

      Cell Banking System

      • 利点は，製造毎ロットで特定解析されたセル・バンクを使用できること．
      • 二段階方式 : MCB/WCB.
      • 予想使用頻度，予想更新頻度，適格性の評価．
      • クローニングは均一性の確保，特性解析試験(製造目的にかなえばクローニングは必要ない)
      • 培養条件の違いがある (MCB/WCB, CB/実製造)
      • 重要なことは : 特性解析されたCBによって一定品質の医薬品が得られること．
      • 微生物発現系では，形質転換を改めて行って新しいCBの調製を行う場合がある．この場合，綿密に試験したHost CellとPlasmid Bankの使用，得られた形質転換体の試験の実施での同等な結果が前提となる．かられたCBは，MCBとみなせる．なぜなら，これら細菌や酵母の形質転換は，後生動物細胞の形質転換とは異なり，高い再現性を有するためである．

      セル・バンク化の手法 [2.2.2]

      Cell Banking Procedure

      細胞をバンク化する過程で予防策を講じる．

      • 汚染されていない細胞基材の使用
      • 合理的な保証 (細胞基材の信頼性をバンク化の過程で予防策として講じる)
      • バンク・システムの種類
      • バンクのサイズ (*2)
      • 容器 (*2)
      • 密封方法 (参照*2)
      • 凍結保護剤 (*2)
      • 培地 (*2)
      • 凍結条件 (*2)
      • 保存条件 (*2)
      • 細胞生存率 (MCBの更新確認)
      • in vitro細胞齢 (MCBの解凍時)
      • 方法の記載 : 微生物汚染の回避，同一室内での他の細胞との交差汚染の回避，容器のトレーサビリティ，その際の文書化システム．保存容器のラベルの耐久性(ラベリングシステム)．
      • *2: バンク化手法 : 細胞の拡大培養，複数培養容器で得られた細胞のプールの実施．バイアル充填(無菌)と凍結および保管(気相，液相)，凍結融解後の一定の細胞生存率の保持と医薬品製そ造品質の向上性．
      • 災害対応 (火災，停電，人的過失)のためのセルバンクのマルチサイト保管，炭酸ガス自動補充システム，予備電源，自家発電システム．

      3. セル・バンク・システムの特性解析及び品詞評価に際しての一般的留意事項 [2.3]

      General Principles of Characterization and Testing of Cell Banks

      • MCBでは，特性解析試験 Tests of Identity，純度試験 Tests of Purity は1回実施すべきである．
      • WCBでは，一部の特性解析試験，純度試験は1回実施すべきである．
      • ウイルス安全性は，「ヒト又は動物細胞株を用いて製造されるバイオテクノロジー応用医薬品のウイルス安全性評価」（ICH Q5Aガイドライン：平成12年2月22日付 医薬審第329号 厚生省医薬安全局審査管理課長通知）を参考に実施する．
      • 培養期間中の細胞の安定性試験 Cell Substrate Stability は1回実施すべきである．

      参照ガイドラインと解析

      • 遺伝子組換え体細胞の場合は、「組換えDNA技術を応用したタンパク質生産に用いる細胞中の遺伝子発現構成体の分析」（ICH Q5Bガイドライン：平成10年1月6日付 医薬審第3号 厚生省医薬安全局審査管理課長通知）を、塩基配列及びアミノ酸配列解析のガイダンスとして参照すること。
      • 前述のガイドラインは，非組換え体の細胞で配列が分かっている場合は同方法により塩基配列を解析することは有用である．
      • 微生物ワクチン抗原やハイブリドーマの抗体ではこの解析は必ずしも必要ではない．
      • しかるべき理由がある場合は，MCBにかえてWCBで特性解析，品質評価を実施しても良い．

      以下の試験について，各細胞に適切な項目を選択して実施する．試験の詳細と結果を申請資料に記載する．

      (1) 特性解析試験

      • 一般的にMCBについて実施され，WCBでは一部が実施される．
      • 適切な試験法を選択して実施する．
      • 表現型，遺伝型が考えられる．
      • 全ての試験を実施しする必要はない．

      後生動物細胞の特性解析

      • 形態解析
      • アイソザイム解析
      • バンディング細胞遺伝子学的手法
      • 種特異的抗血清
      • 細胞腫特定マーカー(染色体のバンディング解析)
      • DNA解析(ゲノムの多型パターン (制限酵素断片長，繰り返し配列数，染色体中字ヌクレオチド繰返)
      • 目的タンパク質発現試験．

      微生物細胞の特性解析

      • 選択培地中での増殖解析
      • ファージ型分析
      • プラスミド・バンク(ICH Q5B)
      • 目的タンパク質発現確認)

      (2) 純度試験

      • 外来性の微生物因子・細胞の混入試験 (試薬・抗生物質の影響を考慮)

      後生動物細胞の純度試験

      • 細菌や真菌の否定試験: 全容器の1%，2本以上，pH.Eur, JP, USPに記載の微生物限度試験法)
      • マイコプラズマ (寒天平板培地と液体培地による培養および指標細胞培養法，Ph.Eur, JP, “Points to Consider in the Characterization of Cell Lines Used to Produce Biologicals” (FDA, CBER, 1993): 1 vial使用で十分)
      • ウイルス (汚染可能の正のある幅広い種類のウイルス検出を計画，ICH Q5Aを参考，WHO文書:生物薬品生産のための胴部細胞の使用に関する文書 2.3.4項)
      • 他の細胞株汚染 (交差汚染の機会のリスクレベルで試験の選択，同一室内での開放状態，目的タンパク質が意図通りに得られるか)

      微生物細胞の純度試験

      • 外来微生物や細胞の混入試験
      • バンク化した細胞の特性の考慮，科学文献，起源，培養法と材料から想定汚染，バンク化の室内で存在する他の生物の考慮，増殖可能/不可能培地の使用による観察:バンク化工程中での観察

      (3) 細胞基材の安定性

      • 意図した目的を果たすか
      • 恒常的な生産
      • 保存期間中の生産能力の保持
      • 最小継代培養細胞，パイロットスケール又は実製造条件細胞齢，又はそれ以上の細胞齢でのデータは1回は必要
      • 目的タンパク質が恒常的に生産されるか: 遺伝子又は得られたタンパク質の解析(生産性のみではない
      • CB保存条件下での安定性 (治験薬製造過程でデータは得られ申請資料に記載する．CB安定性モニタリング計画の提出，承認書には製造率確認試験の間隔を記載，生存率に著名な変化が無ければ追加試験は必要ない)

      (4) 核型分析及び像腫瘍性試験

      • 遺伝学解析は単独での試験は必要ないが，特性解析試験および純度試験では適切であろう．像腫瘍性は既知論文で示せれば必要ない
      • 生細胞存在の可能性がある生ウイルスワクチンの場合，この試験を行うこと．
      • 詳細に解析・評価されているMRC-5細胞やWI-38細胞では，これら試験は必要ない．ただし，新たに調製されたもので二倍体であこと，予定の細胞寿命であることを一度確認すること．

      試験方法は”WHO Requirements for the Use of Animal Cells as in vitro Substrates for the Production of Biologicals” (in WHO Expert Commitee on Bilogical Standardization 47th Report, WHO Technical Report Series No.878,1998)．

      用語

      (1) In Vitro 細胞齢 (In vitro Cell Age)

      MCB融解->Harvestまでの時間尺度 (培養期間，細胞倍加レベル(PDL) or 一定の希釈手順での継代の場合では細胞境内数)

      (2) 親細胞 (Parental Cells)

      (3) 後生動物 (Metazoan) : 多細胞動物の特性を持つ生物．

      (4) 宿主細胞

      4. 付録 初代培養細胞の細胞基材

      生物薬品（バイオテクノロジー応用医薬品／生物起源由来医薬品）製造用細胞基剤の由来、調製及び特性解析 [43.13KB] (H12/7/14)

      English Title : Derivation andf Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products.

      https://www.pmda.go.jp/files/000156460.pdf

      ICH : International Conference of Harmonization

      編集履歴

      2024/09/04 Mrはりきり

    1. 今日の英語 – 順調だがまだ時間がかかる>

      今日の英語 – 順調だがまだ時間がかかる>

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      I am making good progess on my working of inportant, but will not have definitive by today night.

      重要な作業については順調に進んでいるが、今日の夜までには決定的なものはできないだろう。

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      2024/08/20 Mrはりきり