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  • [用語] FDAとのミーティング [2024/10/03]

    [用語] FDAとのミーティング [2024/10/03]

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    FDA（米国食品医薬品局）との会議は、臨床試験や薬事申請の重要なステップです。これらの会議は、主に以下の3つのタイプに分類されます12。

    Type A Meeting

    • 目的: 重大な問題の解決や臨床試験の再開を迅速に行うための会議。
    • 例: 臨床試験が中断された場合の再開に関する議論。

    Type B Meeting

    • 目的: 開発の重要なマイルストーンに関する会議。
    • 例: 前臨床試験終了後の初回臨床試験（IND）申請前会議、臨床試験終了後の新薬申請（NDA）前会議。

    Type C Meeting

    • 目的: その他の一般的な相談や質問に関する会議。
    • 例: 特定の試験デザインや統計解析方法に関する議論。

    これらの会議は、申請者がFDAに対して正式にリクエストを行い、FDAが承認した場合に開催されます。会議の準備には、詳細な資料の提出や議題の明確化が求められます2。

    (by Copilot)

    編集履歴

    2024/10/03 Mr.Harikiri

  • [kw] ウシ・ウイルス試験受託機関

    [kw] ウシ・ウイルス試験受託機関

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    1. Mocecular Diagnostic Services
    2. VMRD

    Molecular Diagnostic Services

    Bovine Virus Testing (mds-usa.com)

    PCR and fluorescent antibody panels of viruses used in our testing in compliance with the Code of Federal Regulations (9 CFR, parts 113.46 and 113.47), Animals and Animal Products. The panel includes the 10 viruses listed below. Clients may request the inclusion of other viruses or modification of our standard protocols, as desired.

    The test begins with bovine turbinate (BT) and Vero cells, which are susceptible to a wider range of viruses. These cells are inoculated with the test sample and cultured for at least 21 days. At least 14 days after inoculation, monolayers are prepared from test cultures for end-point analysis.

    To serve as negative controls, cultures of BT and Vero cells inoculated with culture medium are maintained in parallel with test cultures. Similarly, other monolayers are prepared from test cultures at least 14 days after inoculation; these are inoculated with positive control viruses and likewise maintained in parallel. As a final result, we report whether any of these viruses are found. Reporting time for bovine 9 CFR testing is 5 weeks.

    PCR: The following PCR assays are available to detect bovine and Porcine viral pathogens:

    1. Bovine viral diarrhea virus (BVDV)
    2. Bovine Polyoma virus“
    3. Blue tongue (BTV)
    4. Bovine adenovirus (BAV)
    5. Bovine herpesvirus
    6. Bovine parvovirus (BPV)
    7. Porcine Parvovirus (PPV)
    8. Bovine respiratory syncytial virus (BRSV)
    9. Reovirus 3
    10. Rabies

    Specific test (fluorescent antibody) for:

    1. Bovine viral diarrhea virus (BVDV)
    2. Blue tongue (BTV)
    3. Bovine adenovirus (BAV)
    4. Bovine parvovirus (BPV)
    5. Bovine respiratory syncytial virus (BRSV)
    6. Reovirus 3
    7. Rabies

    Bovine Viral Diarrhea Virus (BVDV) is a highly prevalent infection in cattle and its presence in bovine serum cannot be completely avoided. The potential presence of extraneous agents in bovine serum represents a risk to the safety of the biological medicinal product. The testing and removal of BVDV is essential to control the quality and safety of bovine serum used during the manufacture of human biological medicinal products for human and animal use including vaccines, bovine serum and master cell banks. Testing for BVDV is performed throughout the manufacturing process specifically on serum used during production cell growth and during cell growth prior to a production phase (growth of cell prior to vaccine production).

    Bovine Polyoma virus (BPyV) Bovine polyoma virus is a common contaminant of bovine serum. Serum manufacturers and users are encouraged to apply infectivity assays for BPyV and to investigate methods for inactivation/removal of BPyV in order to limit or eliminate infectious virus from batches of serum.

    Electron microscopy.

    Pelleted cell lines are chemically fixed, embedded in epoxy resin and thin-sections are prepared. A minimum of fifty cell sections from each cell line are examined for the presence of viral particles at 5,000 X-50,000 X magnification in a transmission electron microscope.

    Associated services

    1. Endotoxin testing
    2. Virucidal and antimicrobial efficacy studies
    3. Environmental monitoring
    4. Package stability and validation
    5. Water validations
    6. Contract manufacturing

    Custom Assays. We understand that no production plant is identical and that every process is unique. Using a combination of practical experience and a scientific approach, we will customize bovine virus testing methods to meet your specific requirements including scientifically sound data that will be accepted by regulatory authorities around the globe.

    VMRD

    Virus Bank Characterization

    9CFR VIRUS TESTING

    These assays evaluate the test articles for extraneous viruses as specified in USDA-APHIS 9 CFR 113.52, 113.53c, 113.55, including compliance with 113.46 and 113.47. VMRD tests for viruses in materials from all mammalian species listed in UDSA-APHIS 9 CFR 113.47.

    Bovine Polyomavirus (BPyV) Testing

    VMRD’s validated 21 day assay for the detection of infectious BPyV is based on growth in bovine cells followed by an IFA detection of infective BPyV using a mono-specific antiserum generated against a BPyV subunit protein.This assay can reliably detect as little as 10-7 MOI (0.2 virions) in test articles.

    VIEW AVAILABLE TESTS

    Other その他

    検索結果 (関連文献)

    Detection of infectious Bovine polyomavirus | Request PDF (researchgate.net)

    ResearcGateで検索された文献一覧．

    Virome Characterization in Commercial Bovine Serum Batches—A Potentially Needed Testing Strategy for Biological Products (2021)

    商用製品には，Fetal Bovine Serum (FBS), Newborn Calf Serum (NCS), Bovine Calf Serum (BCS), and Donor Bovine Serum (DBS)があり，今回使用したサンプルは，DBSを除く血清である．

    BPyVにはγ線照射は余り効果的ではなく(1~2ログ)，粒子径が小さい(45nm)であるため0.2μmろ過による除去は期待できない．

  • [kw] 牛ポリオーマウイルス（BPyV）

    [kw] 牛ポリオーマウイルス（BPyV）

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    国立感染症研究所年報　平成15年度 (niid.go.jp)

    1. 牛血清には高率に牛ポリオーマウイルス（BPyV）遺伝子が混入の報告がある。
    2. 我が国では，50%以上の牛血清にBPyV遺伝子の混入が確認されている。
    3. BPyV遺伝子の検出が感染性ウイルスの存在を意味するかどうか、またヒトへの危険性について不明
    4. 麻しん、風しん等多くの生ウイルスワクチンはその製造に牛血清を使用している
    5. BPyV遺伝子がワクチン中に混入する可能性がある。
    6. 麻しん、風しん、おたふくかぜ生ワクチンからBPyV遺伝子の検出を行ったが，いずれのワクチンからもBPyV由来遺伝子は確認されなかった。 [大槻紀之、伊藤治＊、海野幸子、加藤宏幸、田代眞人：＊農林水産省動物医薬品検査所]

    動物由来物質を排除したワクチン及び組織培養インフルエンザワクチンの製造方法の開発研究 | 厚生労働科学研究成果データベース (niph.go.jp)

    以下，報告書は3部に分かれている．0001と0002にまたがる報告「牛血清等ワクチン製造資材における未知の迷入因子検査法と排除に関する研究」では，BPyVはγ線照射によりフルレングスの遺伝子は検出されなくなると報告されている．

    200501087A0001.pdf

    200501087A0002.pdf

    200501087A0003.pdf

    動物由来物質を排除したワクチン及び組織培養インフルエンザワクチンの製造方法の開発研究 平成19年度 総括・分担研究報告書 (平成20年(2008) 3月)

    200710001A0001.pdf (niph.go.jp) : BPyV遺伝子陽性の牛血清を各種細胞に摂取してウイルスの分離を試みたが，分離は成功しなかった(大槻紀之)．

    Bovine Polyomavirus-1 (Epsilonpolyomavirus bovis): An Emerging Fetal Pathogen of Cattle That Causes Renal Lesions Resembling Polyomavirus-Associated Nephropathy of Humans – PMC (nih.gov)

    Viruses. 2022 Sep; 14(9): 2042. Published online 2022 Sep 14. doi: 10.3390/v14092042 PMCID: PMC9502773 PMID: 36146848

    要約

    ウシポリオーマウイルス-1(BoPyV-1、イプシロンポリオーマウイルスウシ)は牛に広く分布しており、米国とドイツのスーパーマーケットで商品化された牛肉から検出されています。BoPyV-1は、牛に曝露された人々の血清陽性の増加が記録されている人獣共通感染症の可能性のある病原体として疑問視されています。しかし、今日まで、BoPyV-1は、ヒトを含む動物種の病理や疾患と因果関係があるわけではありません。ここでは、BoPyV-1に自然に感染した中絶されたウシ胎児の病理学的所見を説明し、説明し、その病原性とおそらく中絶の可能性の証拠を提供します。私たちの結果は、(i)BoPyV-1は、尿細管上皮細胞の細胞変性変化と壊死を伴う尿細管間質性腎炎、尿細管および間質性炎症、および間質性線維形成症を含む、牛に重度の腎臓病変を引き起こす可能性があります。(ii)病変は、少なくとも部分的には、核内ウイルス封入体が豊富にある腎尿細管上皮細胞における活発なウイルス複製に起因します。(iii)初期のウイルス遺伝子発現に起因するBoPyV-1大きなT(LT)抗原は、Simian Virus-40ポリオーマウイルスLT抗原に対して産生されたモノクローナル抗体を使用して、感染した腎尿細管上皮細胞で検出できます。(iv)典型的なポリオーマウイルス形態を持つウイルス粒子の豊富なアレイの超微細構造観察によって実証されているように、腎尿細管上皮細胞の核内には生産的なBoPyV-1複製とビリオンアセンブリがあります。全体として、これらの病変は、免疫不全の人々および腎臓同種移植レシピエントにおけるヒトポリオーマウイルス-1関連腎症の病因で提案された「細胞変性炎症性の病理パターン」に似ています。さらに、南半球のBoPyV-1の最初の全ゲノムに相当する、胎児に感染したBoPyV-1の完全なゲノムを解読しました。最後に、この胎児に感染したBoPyV-1株が単離され、Madin–Darbyウシ腎臓細胞に細胞変性作用を引き起こしました。BoPyV-1は、自然条件下でウシ胎児に病原性があると結論付けています。BoPyV-1の疫学、生物学、臨床的関連性、および人獣共通感染症の可能性に関するさらなる洞察が必要です。

    1. MDBK細胞におけるBoPyV-1の単離が可能 (細胞の溶解)
    2. SV-40 LT抗原に対する抗体免疫染色可能
    3. 米国、メキシコ、ドイツ、ニュージーランドのウシ血清、牛肉筋肉、または牛ひき肉の分子検出に基づく研究では、試験サンプルの2〜70%でBoPyV-1、-2、および/または-3のDNAが見つかりました[15,16,20,53,54]
  • [ICH Q5D] バイオ医薬/既存の生産株から新しい生産株への変更は可能か? 同等性/同質性 (comparability) の確認が必要 – 特性解析だけでは済まない! /事例も含めて解説　[2025/04/17]

    [ICH Q5D] バイオ医薬/既存の生産株から新しい生産株への変更は可能か? 同等性/同質性 (comparability) の確認が必要 – 特性解析だけでは済まない! /事例も含めて解説　[2025/04/17]

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    はじめに

    Comparability（同等性評価）は、バイオ医薬品の製造工程や生産細胞株の変更時に、製品の品質、安全性、有効性に影響がないことを科学的に示すために実施される評価である。ICH Q5Eは変更の影響をリスクベースで評価する枠組みを提供し、Q6Bは比較すべき品質属性（構造、純度、活性、安定性など）とその試験方法を詳細に示す。CTDモジュール3では、比較性データは主に3.2.P.5.6と3.2.R.2に記載され、旧株と新株で製造された製品のCQA（重要品質特性）を3ロット以上用いて評価する。応力試験（stress testing）も含まれ、品質差異が臨床的に意味のない範囲であることを示すことが求められる。比較性が示されない場合は非臨床・臨床試験の再実施が必要となる。Comparabilityは単なる品質試験の一致ではなく、医薬品の本質的な一貫性と信頼性を確保する重要な手段である。

    ICH Q5D（生物薬品製造用細胞基材の由来，調製及び特性解析）は、バイオ医薬品の製造において「生産細胞の起源とその特性を明確に定義し、コントロールすること」を要求するガイドラインです。

    特に「生産細胞の変更（新たな細胞株への切り替え）」が行われた場合には、**同等性（comparability）**の評価が必要になります。ただし、Q5Dは細胞株の「由来」と「特性」についての要件を主に述べており、製剤の同等性そのもの（Q5EやQ6Bで扱う領域）まではカバーしていません。

    この点を踏まえて、生産細胞の種類別に同等性確認の必要性と注意点を以下のように整理して解説します：

    ◆ 生産細胞の種類別の比較とICH Q5Dの位置づけ

    細胞の種類例Q5Dでの主な要件新規作製時の注意点Comparabilityが必要になる理由
    ① 動物細胞（哺乳類）CHO、NS0、HEK293● 出所、バンク化（MCLB/WCB）
    ● 微生物学的試験（マイコプラズマ、ウイルスなど）
    ● 特性解析（遺伝的安定性など）    		→細胞バンクの再構築が必要
    →品質特性（糖鎖・翻訳後修飾）が変化しやすい    		● 翻訳後修飾が変わる可能性
    ● 宿主由来不純物の変動
    →製品のCQA（Critical Quality Attributes）への影響が大
    ② 微生物（細菌・酵母）E. coli, Pichia● プラスミドの安定性確認
    ● 毒素産生性の非存在
    ● バンク管理（原核の場合も必要）    		→挿入配列の完全性確認
    →エンジニアリング変更時の再評価    		● 発現量・可溶性の変化
    ● エンドトキシンや不溶性凝集体の形成
    ③ 昆虫細胞 / ウイルス感染系Sf9 + バキュロウイルス● ウイルスベクターの構成確認
    ● 細胞およびウイルスの安定性評価
    ● 感染比などのコントロール    		→ウイルス再構築時にはウイルスバンクの確立が必要
    →共感染時はMOI（Multiplicity of Infection）管理が鍵    		● 感染効率・発現量の変動
    ● ウイルス不純物残存リスク
    ④ 原虫 / 植物 / その他トリパノソーマ、タバコ細胞（植物ベース）など● 特殊な由来のため、特定病原体のリスク管理（Q5Aに近い）
    ● 植物であれば種子バンクなどの整備    		→表現型変異が大きく出る可能性あり
    →通常のICH Q5Dプロトコルが一部非適用    		● 新たなアレルゲン性の懸念
    ● 蛋白修飾プロファイルが大きく変化しやすい

    ◆ 比較される属性（同等性検証の観点）

    生産細胞を新たにした場合、ICH Q5Dに加え、以下のようなガイドラインも適用されます：

    検証対象関連ICHガイドライン内容
    製品の品質（構造・活性）ICH Q6B→ タンパク質の同一性、糖鎖構造、活性、純度などを比較
    バイオロジクス変更後の同等性ICH Q5E→ セルバンク変更も含めて製造プロセスの変更時に適用される
    安全性（ウイルス等）ICH Q5A(R1)→ 宿主細胞起因のウイルスなど、ウイルスクリアランスの再評価が必要

    ◆ まとめ：Q5Dは起点、比較の終着点はQ5E・Q6Bへ

    • ICH Q5D は「どのように細胞を由来・構築・保存・試験すべきか」の枠組みを提供するもの。
    • 実際に細胞が変わった際に必要な「比較（Comparability）」の評価は、Q5E（変更時の影響評価）やQ6B（品質比較）の観点でより詳細に評価されます。
    • 細胞種により、変更が製品に及ぼす影響の大きさが異なるため、比較の設計と深度は異なります。

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    ChatGPT: ご指摘のとおり、動物細胞（例：CHO細胞など）を用いて新たに組換えを行い、別の生産株（cell line）を樹立する場合、旧株と新株の「比較可能性（comparability）」を科学的に証明することは非常に難易度が高いとされています。

    以下では、その実績と困難さの背景、そして実際に生産株を切り替えた事例を含めて解説します。

    ◆ なぜ生産株の変更はcomparabilityが困難なのか？

    理由①：製品の特性が細胞依存である

    • 生物学的製品（バイオ医薬品）は細胞に依存するプロセスで製造され、タンパク質の糖鎖修飾・立体構造・凝集性などに細胞由来のバリエーションが出やすい。
    • CHO細胞ですら、クローンが変わると糖鎖構造が異なり、抗原性や安定性が変化することもある。

    理由②：QbD以前の開発ではプロセス理解が浅い

    • 古い製品ではQbD的視点（QTPP、CQA、CPPなど）に基づいた製品特性の同定と管理が十分に行われていないことが多く、比較の基準点自体が曖昧。
    • 従って、新株が作った製品との品質同等性を客観的に示しにくい。

    理由③：ウイルス安全性評価（Q5A）や免疫原性の懸念

    • 新株は新たなウイルスクリアランス評価を必要とし（ICH Q5A）、時間・コストともに大きな再開発的負担が発生。
    • さらに糖鎖パターンや凝集体の差異から免疫原性（ADA）の違いが出る可能性もあり、非臨床・臨床評価の再実施が求められる場合もある。

    ◆ 生産株切替の実績と事例

    ✅【実例1】Genentech社（抗体製剤）

    • 最も有名な例は、Genentech社の抗体製剤「Rituximab（リツキサン）」におけるcell line切替。
    • 当初の株から製造性改善のため、新たなCHO細胞クローンに切り替えを計画。
    • 非常に慎重なcomparability評価（Q6B準拠：糖鎖、等電点、活性、凝集体、ADCC活性など）を実施。
    • 米FDAはこれを承認。ただし、追加の臨床試験を限定的に要求された。

    ✅【実例2】Amgen社（エリスロポエチン製剤）

    • 生産性の改善と品質変動の安定化を目的にEPO製剤の生産株を変更。
    • 新旧製品での同等性確認において、生物活性と糖鎖プロファイルの比較が中心となった。
    • EMAは本件を比較性の成功事例として報告している。

    ◆ 承認されるための比較戦略（成功の鍵）

    比較対象評価内容ガイドラインとの関係
    構造比較一次構造、二次構造、糖鎖、等電点、凝集体ICH Q6B
    機能比較リガンド結合活性、中和活性、ADCC/CDC活性ICH Q6B
    安定性安定性プロファイル（加速、長期）Q1A/Q5C
    安全性宿主細胞由来不純物、ウイルスリスクICH Q5A(R1)
    臨床的影響免疫原性、PK/PDの比較（必要に応じ）ICH Q5E、EMA/FDAのバイオ後続品指針と類似

    ◆ まとめ：新しい生産株への切り替えは「事実上の新製品開発」に近い

    • 細胞株の違い＝製品の違いになり得るため、comparabilityだけで済ませるのは困難。
    • ICH Q5D → Q6B/Q5E/Q5Aなど多方面からの総合評価が必要。
    • 承認事例はあるものの、基本的には例外的措置として当局が受け入れているケースが多く、戦略的・科学的根拠と慎重なプロセスが不可欠です。

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    ChatGPT: ​以下に、動物細胞を用いた生産株の切り替えに関する実例と、それぞれの詳細情報が記載された信頼性の高い情報源のURLをご紹介します。​

    1. Amgen社によるエポエチンアルファ（EPO）製剤の生産株変更事例

    Amgen社は、エポエチンアルファ（Epogen®）の製造プロセスを変更し、新たな生産株を導入しました。​この変更に伴い、製品の品質属性（例：糖鎖修飾）にわずかな差異が生じましたが、非臨床および臨床試験を通じて、これらの差異が臨床的に有意でないことが確認されました。​この事例は、製造プロセスの変更が製品の品質や安全性に与える影響を評価する上での重要な参考となります。​サイエンスダイレクト+1ResearchGate+1

    2. Genentech社によるリツキシマブ（Rituxan®）の製造プロセス変更事例

    Genentech社は、リツキシマブの製造プロセスを変更し、新たな生産株を導入しました。​この変更により、製品の品質属性にわずかな差異が生じましたが、詳細な分析および非臨床・臨床試験を通じて、これらの差異が製品の安全性や有効性に影響を与えないことが確認されました。​この事例は、製造プロセスの変更が製品の品質や安全性に与える影響を評価する上での重要な参考となります。​

    これらの事例は、製造プロセスや生産株の変更が製品の品質や安全性に与える影響を評価する上での重要な参考となります。​また、ICHガイドライン（例：Q5E、Q6B）に基づく比較性評価の実施が、規制当局からの承認を得る上で不可欠であることを示しています。​

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    ChatGPT: 非常に重要なご質問です。ICH Q5EおよびQ6Bは、バイオ医薬品において製造プロセスの変更（特に生産細胞の変更のような本質的変更）に際し、その影響の科学的評価と比較の方法論を提供しています。

    以下に、ICH Q5EとQ6Bの観点に基づいた詳細な比較評価の方法について体系的に解説します。

    ◆ ICH Q5E の観点：「変更による影響の科学的評価」

    正式名称：Q5E – Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process

    ✦ 適用範囲

    • 製造プロセスの変更（例：生産株の変更、培養プロセス変更、精製条件変更など）
    • 承認前後どちらにも適用

    ✦ 核となる考え方：“Comparability exercise”（比較性評価）

    「変更があっても、品質、安全性、有効性に影響がないことを科学的に示す必要がある」

    ❶ 【比較の3階層】Q5Eの原則

    比較レベル内容評価方法
    品質属性の比較主成分の構造・活性・不純物プロファイルなど試験法（ICH Q6Bに準拠）で測定
    非臨床的比較活性・毒性・薬力学（必要に応じ）In vitro / In vivoモデルで確認
    臨床的比較PK/PD、免疫原性、安全性、有効性（必要に応じ）臨床試験（縮小・限定的）

    🔍 非臨床・臨床の段階に進むかどうかは、「品質属性の比較」での差異の有無・影響度で決定

    ❷ Q5Eで求められる「比較性戦略」の構築要素

    要素内容
    変更の概要旧→新のプロセス差異、変更理由
    リスク評価製品属性（CQA）への影響を予測し、リスクに応じて試験戦略を設計
    承認当局との対話サイエンスベースの判断を下すために相談が推奨（e.g. Scientific Advice）

    ◆ ICH Q6B の観点：「品質属性の詳細な比較」

    正式名称：Q6B – Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products

    Q6Bは**「比較の実際の方法論」＝何をどう試験・比較するのか**を示すガイドラインで、Q5Eの「品質比較」の根幹を成します。

    ❶ 【比較すべき品質項目】（主に12領域）

    分類主な評価項目目的
    構造アミノ酸配列、糖鎖構造、ジスルフィド結合、等電点分子の一貫性
    物理化学的特性分子量、電荷、構造安定性物性の変化を確認
    純度および不純物主成分の純度、凝集体、不溶性物質、宿主細胞タンパク質（HCP）、DNA残留など安全性・安定性の確保
    生物活性受容体結合活性、酵素活性、中和能作用機序に影響しないか
    免疫学的性質ELISAなどで抗原性確認免疫原性のリスク評価
    安定性特性長期安定性、加速劣化、応力試験扱いや保存性への影響

    ❷ 評価の具体的手法と判断基準

    評価項目評価内容
    ① 許容限界の設定製品ごとのCQAに応じて、許容できる変動幅（範囲）を設定
    ② 統計的手法統計的に意味のある差異か（p値よりも臨床的意義に着目）
    ③ 再現性と一貫性ロット間変動や製造スケールに伴う差異も加味
    ④ 必要に応じた補完試験生体内評価、PK/PD、臨床再確認など

    ◆ Q5E × Q6Bでの比較性評価フロー（まとめ図）

    生産株変更 →
      Q5E：変更の影響分析
        └→ Q6B：品質比較（構造・活性・安定性・不純物）
            ├→ 差異なし or 許容範囲 → 承認維持可能
            └→ 差異あり → 非臨床/臨床評価の追加（再申請相当）

    ◆ 補足：各評価の対象となる代表的CQA（例：抗体製剤）

    CQAカテゴリ具体例評価対象となる理由
    構造糖鎖パターン（G0F, G1F 等）、酸化部位免疫原性、活性、半減期に影響
    不純物HCP、DNA、凝集体安全性に直接関与
    機能ADCC、CDC、中和活性有効性の指標
    安定性凍結融解後の活性保持率製品の取り扱い条件設定の根拠

    ◆ 結論

    • Q5E は「変更に伴う影響評価とリスクベース戦略の枠組み」
    • Q6B は「具体的に比較すべき品質項目と試験方法のマニュアル」
    • この2つを組み合わせて、生産株の切り替えなど重大な変更の科学的裏付けが求められます。

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    ChatGPT: はい、ご指摘ありがとうございます。

    ICH Q6Bで示される「安定性特性の評価」の中の「応力試験（stress testing）」とは、バイオ医薬品の分子がどのような条件で分解・変性・失活するかを意図的に調べるための試験です。これは通常の安定性試験（長期・加速）とは異なる目的を持っています。

    ◆ 応力試験（Stress Testing）の定義と目的

    ✦ 定義（Q6B準拠の解釈）

    “Stress testing is intended to assess the inherent stability of the molecule by exposing it to conditions more severe than those encountered during manufacture, storage, or use.”

    つまり、通常使用では起きないような強い環境下に晒すことで、その医薬品の分解経路や分解物を特定するための試験です。

    ◆ 応力試験で用いられる典型的な条件

    応力条件試験目的
    高温（例：40–60℃）熱による変性・分解の評価
    極端なpH（酸性/アルカリ）酸加水分解・塩基性加水分解などの化学的不安定性の検出
    酸化剤（H₂O₂ など）メチオニン酸化やトリプトファン酸化のリスク評価
    光（UV/可視光）光分解や構造変化のリスクを評価（ICH Q1Bと併用）
    冷凍・凍結融解サイクルバイオ医薬品特有の凝集・沈殿・活性低下の評価

    ◆ 応力試験の役割

    1. 分解経路の特定
      • 例：メチオニンの酸化、デアミネーション、アスパラギンのイソアスパラギン酸化など
    2. 安定性示差の比較に活用
      • 旧製品 vs 新製品（例：新しい生産株）で、同様な分解パターンを示すかを確認
    3. 安定性指標（Stability-indicating Assay）の検証
      • 応力試験後に分解生成物を検出できる分析法（SEC、CE-SDS、RP-HPLCなど）の妥当性評価

    ◆ 応力試験と他の安定性試験の違い

    試験種別目的条件結果の扱い
    長期安定性試験実使用条件での安定性評価ICH Q1A/Q5C条件（例：5±3℃、25℃/60%RH）製品の使用期限決定などに用いる
    加速安定性試験劣化促進による傾向把握40℃/75%RHなど予測モデルに使用される
    応力試験（stress testing）分解機構の調査・差異評価通常よりも厳しい条件分解物の特定、比較性評価に重要

    ◆ 応力試験はComparabilityにも重要

    生産株の変更があった場合、製品の安定性が変わるかどうかを比較する強力な手段として、以下のような応力条件下で両製品を並行評価します：

    • 旧生産株製品 vs 新生産株製品
    • 応力条件で放置 → 分析法で主成分と不純物プロファイルを比較

    このようにして、品質属性が安定性の面でも同等であるかを実証できます。

    ◆ 参考：ICHガイドライン内の位置づけ

    • ICH Q6B：応力試験を「構造的完全性や分解物の特性評価の一部」として明記
    • ICH Q5C：バイオ医薬品の安定性試験全体を規定する中で、応力試験を明確に規定（Stability-indicating test method）

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    ChatGPT: ご質問の「応力試験」は、英語では一般的に以下のように表現されます：

    ✅ 英語表現：

    Stress Testing

    ◆ 用法の例（ICHガイドラインでも使用）

    • ICH Q6B（品質仕様に関するガイドライン）より： “Stress testing can help to identify the likely degradation products, which can in turn help to establish the degradation pathways and the intrinsic stability of the molecule.”
    • ICH Q5C（安定性試験）でも使用： “Stress testing of the drug substance can help identify the degradation pathways and the intrinsic stability of the molecule.”

    ◆ 類義表現（目的によって異なるニュアンス）

    日本語表現英語表現備考
    応力試験Stress testing最も一般的で正式な表現。ICHガイドラインでも使用。
    強制分解試験Forced degradation studies「Stress testing」と同義で使われることも多い（特に業界実務）
    分解試験Degradation studies一般的な用語だが、必ずしも過酷条件を意味しない場合がある

    ◆ 補足：

    • 「Stress testing = 応力下での安定性の境界を探る試験」
    • 「Forced degradation = 分解を強制的に起こさせて経路や不純物を特定する試験」

    これらは実務上はほぼ同義として扱われますが、文書や報告書では「stress testing」が公式な表現として推奨されます。

    必要に応じて、「stress testing」の記述例（CTDモジュール3や査察対応資料の中の記載フォーマット）も提供可能ですので、お気軽にどうぞ。

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    ChatGPT:　はい、CTD（Common Technical Document）のモジュール3は「品質に関する情報」を記載するパートであり、**生産株の変更を含む製造プロセスの変更に対する比較性評価（comparability exercise）**もここに記載されます。

    以下では、CTDモジュール3における比較性評価の構成と記載の実際について、具体的に解説します。

    ◆ 1. 比較性評価が記載されるCTDの構成位置

    CTDモジュール3の中で、比較性評価が記載される主なセクションは以下のとおりです：

    CTD構成番号セクション名内容比較性評価との関係
    3.2.S.2製造工程と工程管理（原薬）製造工程の変更（生産株変更含む）とそれに対する管理変更前後の工程比較、理由、工程図
    3.2.S.4管理戦略（Control of Drug Substance）IPC（工程内試験）や試験項目の変更有無変更に基づく試験戦略の再構築の記載
    3.2.S.7安定性（原薬）応力試験、安定性試験による比較変更の影響を示すデータ
    3.2.P.2製剤の製造開発（製剤）製品の特性変動（例：糖鎖・凝集）への影響製剤段階での比較性評価を記載
    3.2.P.5.6製品特性の比較試験（製剤）比較性データのメインセクション品質比較試験（Q6B準拠）のまとめ
    3.2.R.2比較性評価レポート（任意項目）Q5Eベースの総括的レポート詳細な比較性分析の全文書化（各種図表、リスク評価など）

    ◆ 2. 実際の比較性評価の記載構成（3.2.P.5.6例）

    以下は**3.2.P.5.6「Manufacturing Process Comparability Studies」**に記載される代表的構成例です：

    ❶ 概要（Executive Summary）

    • 生産株変更の背景と目的（例：生産性向上、安全性向上）
    • 変更の概要（旧株→新株の由来、培養条件等）
    • 比較戦略（Q5Eに準拠したアプローチ）

    ❷ 品質比較データ（Q6B観点）

    項目評価指標試験法判定結果
    構造アミノ酸配列、糖鎖パターンLC-MS、CE-SDS一致または許容範囲内
    純度凝集体、分解物、HCPSEC, HPLC, ELISA同等と判断
    活性リガンド結合、細胞活性SPR, cell-based assay変化なし
    安定性応力試験での変化傾向Stress/Accelerated test同様な分解プロファイル

    → これらの結果を表形式や図解でまとめて記載し、「変更による品質の違いは臨床的に意味がない」と論証します。

    ◆ 3. 3.2.R.2における比較性評価レポート（詳細な補足資料）

    ここには、以下のような**比較性評価の全文（Q5Eベース）**がまとめられます：

    構成例：

    1. 目的・変更点の定義
    2. 品質属性（CQA）の同定と影響分析
    3. 各比較試験の詳細
    4. 分析法バリデーション（同一条件の比較性）
    5. 応力試験と安定性差異の評価
    6. 非臨床・臨床評価が必要かの判断
    7. リスクアセスメントの結論と根拠

    📌 多くの場合、ここでは「全体を通じて安全性・有効性に影響しないと科学的に示せるか？」という観点で統合的議論が展開されます。

    ◆ 4. 補足：比較性評価の提出時の注意

    観点留意点
    一貫性の証明最低3ロット以上で比較（旧ロット vs 新ロット）
    分析法の整合性同一条件・同一装置で試験。変更がある場合は再バリデーションが必要
    当局との事前相談PMDA/FDA/EMAいずれもScientific Adviceの取得が推奨される
    結果の表現単なる統計的同一性でなく、「臨床的に意味のある差異がない」ことを科学的に示す

    ◆ まとめ

    観点内容
    CTDモジュール3の記載場所主に3.2.P.5.6および3.2.R.2に比較性評価を記載
    Q5E/Q6Bに基づく記述内容変更概要、品質試験の比較、安定性試験、影響評価など
    文書構成の特徴表・グラフ・図解を多用し、定量的かつ総合的に議論する
    ICH Q5D: レジメ

    Q5Dを参照する場合の具体例．

    • 細胞株の作り直しによる同等性/同質性 (comparability)の確認．

    Q5D 生物薬品製造用細胞基材の由来，調製及び特性解析 (2000)

    DERIVATION AND CHARACTERISATION OF CELL SUBSTRATES USED FOR PRODUCTION OF BIOTECHNOLOGICAL / BIOLOGICAL PRODUCTS

    関連ガイドライン

    もしも，細胞株を作り直す場合，当該Q5Dの他に以下のQ5A, Q5Bも参照する必要がある．また，細胞株の変更と共に製造工程の変更がある場合， Q5C, Q5Eも参照する必要がある．試験法はQ6Bを参照する必要がある．

    1. Q5A, ウイルス安全性 : 「ヒト又は動物細胞株を用いて製造されるバイオテクノロジー応用医薬品のウイルス安全性評価」(2000)（ICH Q5Aガイドライン：平成12年2月22日付 医薬審第329号 厚生省医薬安全局審査管理課長通知）を参考に実施する．
    2. Q5B, 塩基配列及びアミノ酸配列 : 「組換えDNA技術を応用したタンパク質生産に用いる細胞中の遺伝子発現構成体の分析」(1998)（ICH Q5Bガイドライン：平成10年1月6日付 医薬審第3号 厚生省医薬安全局審査管理課長通知）
    3. Q5C, 安定性 : 「生物薬品 (バイオテクノロジー応用製品/生物起源由来製品) の安定性試験」(1998)
    4. Q5E, 製造工程の同等性/同質性 : 「生物薬品 (バイオテクノロジー応用医薬品/生物起源由来医薬品) の製造工程の変更に伴う同等性/同質性評価」(2005)

    目的 [1.1] Objective

    以下が適切に実施されること

    (1) ヒト，動物及び微生物由来の細胞株の調製 (セルバンクとなる候補となる細胞株)

    (2) セルバンクの調製と特性解析

    意義 [1.2] Rationale

    従来から，細胞由来の生物起源由来医薬品の品質について考慮すべきポイントは以下の項目が挙げられてきた．

    • 外来性因子の汚染の可能性
    • 生産細胞の性質

    遺伝子組換え医薬品においては，以下のポイントが挙げられる．

    • 細胞基材中に含まれる遺伝子発現構成体に関する問題

    以上のように医薬品の品質や安全性に影響を与える可能性があるため適切な管理が必要であることが広く認識されている．

    適用対象 [1.3] Scope

    (1) セル・バンク・システムを持つ全ての細胞基材 (cell substate)

    (2) in vivo/ex vivoで投与 (診断目的は対象外)

    参考 : 医療用語 「in vitro ⇔ in vivo 」は常識。 じゃあ「ex …

    (3) 全ての後生動物由来 (metazoan, 多細胞動物の特徴を持つ生物)

    (4) 連続継代性細胞株，寿命を有する正常二倍体細胞

    (5) 微生物 (細菌，真菌，酵母)，その他の単細胞

    (6) 遺伝子治療用薬品/ワクチン製造目的セル・バンク

    (7) 初代培養細胞(動物組織・器官)にて得られるウイルス・ワクチンなどはバンク化されていないものでも適用可能な項目．

    (8) 除外 : 代謝産物 (抗生物質，アミノ酸，炭水化物，その他低分子)，初代培養細胞由来生産物

    留意事項 [2] GUIDELINES

    1. 細胞基材の起源，由来及び履歴 [2.1]

    Source, History and Generation of the Cell Substrate

    得られる医薬品の品質及び安全性を保障するための総合評価として役立つ [2.1.1] はじめに　Introduction.

    • 細胞基材(親株，生産株)の履歴とその妥当性
    • 研究開発段階での事象(入念な記録)
    • 履歴及びその調製 (以下の情報が欠如していることだけで承認されないことはないが，他の特性解析などの情報による補完が必要となる)

    細胞の起源，由来及び履歴 [2.1.2] Origin, Source and History of Cells

    • 細胞基材のもととなる細胞がどこで樹立されたか
    • どこから供給されたか (研究機関，細胞保存供給機関)
    • 適切な科学文献の情報
    • 直接的に供与された細胞であることが望ましい(文献情報でもよい)

    ヒト細胞株の場合，ドナー情報として

    • 出生地，
    • 育成地，年齢，
    • 性別，
    • 健康状態 (病原体情報)，
    • 組織・器官)

    ヒト正常二倍体線維芽細胞の場合，

    • ドナー年齢は細胞株のvitro細胞寿命に影響するので可能な範囲で情報を入手．

    動物細胞株の場合，

    • 細胞腫，
    • 系統，
    • 繁殖条件，
    • 組織または器官，
    • 出生地や生育地，
    • 年齢及び性別，
    • 病原体に関する試験結果
    • 健康状態

    微生物の場合

    • 種及び系統
    • 遺伝型，
    • 表現型などの特性．
    • 病原性，
    • 毒素産生性，
    • その他バイオハザード情報
    • 株樹立からの継代数

    培養細胞の場合，

    • 培養履歴 (細胞分離時の培養，in vitro培養，細胞株樹立時培養など物理的，科学的又は生物学的手法，遺伝子導入操作も含む)
    • 細胞の同定，特性，
    • 内因性及び外来性因子に関する試験結果

    後生動物由来の連続継代性細胞株の場合,

    • 培養期間
    • 細胞数倍加レベル(PDL)，
    • 一定の希釈倍率と継代数 or 培養日数．

    正常二倍体細胞株の場合，

    • 全ての期間での性格なPDL

    細胞基材の調製 [2.1.3] Generation of the Cell Substrate

    細胞基材とはMCBの前段階から以降を指す．

    • 感染性物質への暴露の可能性に関する捜査過程の詳細考察，
    • 培地成分 (血清，酵素，加水分解物)，
    • ヒト又は動物由来成分の暴露 (生体成分の起源，調整及び管理方法，各種試験結果，品質保証情報，文献での引用でもよい)
    • 以上の情報補は，当該医薬品のリスク/ベネフィットの評価の一部となる
    • 親細胞株は，十分に特性解析されているものを選択することが望ましい
    • 操作 (細胞融合，形質導入，セレクション，コロニーピックアップ，遺伝子増幅，培養環境，培地馴化)
    • 組換えDNA技術応用医薬品では細胞基材は形質転換細胞でありクローニングされたものである(MCB前)
    • 非組換え医薬品及び非組換えワクチンでは，細胞基材はMCB前の細胞
    • ハイブリドーマ由来の医薬品のでは，細胞基材は，細胞融合後のハイブリドーマ細胞株

    2. 細胞のバンク化 [2.2] Cell Banking

    セル・バンク・システム[2.2.1]

    Cell Banking System

    • 利点は，製造毎ロットで特定解析されたセル・バンクを使用できること．
    • 二段階方式 : MCB/WCB.
    • 予想使用頻度，予想更新頻度，適格性の評価．
    • クローニングは均一性の確保，特性解析試験(製造目的にかなえばクローニングは必要ない)
    • 培養条件の違いがある (MCB/WCB, CB/実製造)
    • 重要なことは : 特性解析されたCBによって一定品質の医薬品が得られること．
    • 微生物発現系では，形質転換を改めて行って新しいCBの調製を行う場合がある．この場合，綿密に試験したHost CellとPlasmid Bankの使用，得られた形質転換体の試験の実施での同等な結果が前提となる．かられたCBは，MCBとみなせる．なぜなら，これら細菌や酵母の形質転換は，後生動物細胞の形質転換とは異なり，高い再現性を有するためである．

    セル・バンク化の手法 [2.2.2] Cell Banking Procedure

    細胞をバンク化する過程で予防策を講じる．

    • 汚染されていない細胞基材の使用
    • 合理的な保証 (細胞基材の信頼性をバンク化の過程で予防策として講じる)
    • バンク・システムの種類
    • バンクのサイズ (*2)
    • 容器 (*2)
    • 密封方法 (参照*2)
    • 凍結保護剤 (*2)
    • 培地 (*2)
    • 凍結条件 (*2)
    • 保存条件 (*2)
    • 細胞生存率 (MCBの更新確認)
    • in vitro細胞齢 (MCBの解凍時)
    • 方法の記載 : 微生物汚染の回避，同一室内での他の細胞との交差汚染の回避，容器のトレーサビリティ，その際の文書化システム．保存容器のラベルの耐久性(ラベリングシステム)．
    • *2: バンク化手法 : 細胞の拡大培養，複数培養容器で得られた細胞のプールの実施．バイアル充填(無菌)と凍結および保管(気相，液相)，凍結融解後の一定の細胞生存率の保持と医薬品製そ造品質の向上性．
    • 災害対応 (火災，停電，人的過失)のためのセルバンクのマルチサイト保管，炭酸ガス自動補充システム，予備電源，自家発電システム．

    3. セル・バンク・システムの特性解析及び品詞評価に際しての一般的留意事項 [2.3]

    General Principles of Characterization and Testing of Cell Banks

    • MCBでは，特性解析試験 Tests of Identity，純度試験 Tests of Purity は1回実施すべきである．
    • WCBでは，一部の特性解析試験，純度試験は1回実施すべきである．
    • ウイルス安全性は，「ヒト又は動物細胞株を用いて製造されるバイオテクノロジー応用医薬品のウイルス安全性評価」（ICH Q5Aガイドライン：平成12年2月22日付 医薬審第329号 厚生省医薬安全局審査管理課長通知）を参考に実施する．
    • 培養期間中の細胞の安定性試験 Cell Substrate Stability は1回実施すべきである．

    参照ガイドラインと解析

    • 遺伝子組換え体細胞の場合は、「組換えDNA技術を応用したタンパク質生産に用いる細胞中の遺伝子発現構成体の分析」（ICH Q5Bガイドライン：平成10年1月6日付 医薬審第3号 厚生省医薬安全局審査管理課長通知）を、塩基配列及びアミノ酸配列解析のガイダンスとして参照すること。
    • 前述のガイドラインは，非組換え体の細胞で配列が分かっている場合は同方法により塩基配列を解析することは有用である．
    • 微生物ワクチン抗原やハイブリドーマの抗体ではこの解析は必ずしも必要ではない．
    • しかるべき理由がある場合は，MCBにかえてWCBで特性解析，品質評価を実施しても良い．

    以下の試験について，各細胞に適切な項目を選択して実施する．試験の詳細と結果を申請資料に記載する．

    (1) 特性解析試験

    • 一般的にMCBについて実施され，WCBでは一部が実施される．
    • 適切な試験法を選択して実施する．
    • 表現型，遺伝型が考えられる．
    • 全ての試験を実施しする必要はない．

    後生動物細胞の特性解析

    • 形態解析
    • アイソザイム解析
    • バンディング細胞遺伝子学的手法
    • 種特異的抗血清
    • 細胞腫特定マーカー(染色体のバンディング解析)
    • DNA解析(ゲノムの多型パターン (制限酵素断片長，繰り返し配列数，染色体中字ヌクレオチド繰返)
    • 目的タンパク質発現試験．

    微生物細胞の特性解析

    • 選択培地中での増殖解析
    • ファージ型分析
    • プラスミド・バンク(ICH Q5B)
    • 目的タンパク質発現確認)

    (2) 純度試験

    • 外来性の微生物因子・細胞の混入試験 (試薬・抗生物質の影響を考慮)

    後生動物細胞の純度試験

    • 細菌や真菌の否定試験: 全容器の1%，2本以上，pH.Eur, JP, USPに記載の微生物限度試験法)
    • マイコプラズマ (寒天平板培地と液体培地による培養および指標細胞培養法，Ph.Eur, JP, “Points to Consider in the Characterization of Cell Lines Used to Produce Biologicals” (FDA, CBER, 1993): 1 vial使用で十分)
    • ウイルス (汚染可能の正のある幅広い種類のウイルス検出を計画，ICH Q5Aを参考，WHO文書:生物薬品生産のための胴部細胞の使用に関する文書 2.3.4項)
    • 他の細胞株汚染 (交差汚染の機会のリスクレベルで試験の選択，同一室内での開放状態，目的タンパク質が意図通りに得られるか)

    微生物細胞の純度試験

    • 外来微生物や細胞の混入試験
    • バンク化した細胞の特性の考慮，科学文献，起源，培養法と材料から想定汚染，バンク化の室内で存在する他の生物の考慮，増殖可能/不可能培地の使用による観察:バンク化工程中での観察

    (3) 細胞基材の安定性

    • 意図した目的を果たすか
    • 恒常的な生産
    • 保存期間中の生産能力の保持
    • 最小継代培養細胞，パイロットスケール又は実製造条件細胞齢，又はそれ以上の細胞齢でのデータは1回は必要
    • 目的タンパク質が恒常的に生産されるか: 遺伝子又は得られたタンパク質の解析(生産性のみではない
    • CB保存条件下での安定性 (治験薬製造過程でデータは得られ申請資料に記載する．CB安定性モニタリング計画の提出，承認書には製造率確認試験の間隔を記載，生存率に著名な変化が無ければ追加試験は必要ない)

    (4) 核型分析及び像腫瘍性試験

    • 遺伝学解析は単独での試験は必要ないが，特性解析試験および純度試験では適切であろう．像腫瘍性は既知論文で示せれば必要ない
    • 生細胞存在の可能性がある生ウイルスワクチンの場合，この試験を行うこと．
    • 詳細に解析・評価されているMRC-5細胞やWI-38細胞では，これら試験は必要ない．ただし，新たに調製されたもので二倍体であこと，予定の細胞寿命であることを一度確認すること．

    試験方法は”WHO Requirements for the Use of Animal Cells as in vitro Substrates for the Production of Biologicals” (in WHO Expert Commitee on Bilogical Standardization 47th Report, WHO Technical Report Series No.878,1998)．

    用語

    (1) In Vitro 細胞齢 (In vitro Cell Age)

    MCB融解->Harvestまでの時間尺度 (培養期間，細胞倍加レベル(PDL) or 一定の希釈手順での継代の場合では細胞境内数)

    (2) 親細胞 (Parental Cells)

    (3) 後生動物 (Metazoan) : 多細胞動物の特性を持つ生物．

    (4) 宿主細胞

    4. 付録 初代培養細胞の細胞基材

    生物薬品（バイオテクノロジー応用医薬品／生物起源由来医薬品）製造用細胞基剤の由来、調製及び特性解析 [43.13KB] (H12/7/14)

    English Title : Derivation andf Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products.

    https://www.pmda.go.jp/files/000156460.pdf

    ICH : International Conference of Harmonization

    編集履歴

    2024/09/04 Mrはりきり
    2025/04/17 事例追加(with AI)

  • 今日の英語 – 順調だがまだ時間がかかる>good progess, but will not have

    今日の英語 – 順調だがまだ時間がかかる>good progess, but will not have

    Post Views: 458

    I am making good progess on my working of inportant, but will not have definitive by today night.

    重要な作業については順調に進んでいるが、今日の夜までには決定的なものはできないだろう。

    編集履歴

    2024/08/20 Mrはりきり

  • [用語] eCTD – 医薬品の製造承認申請 の申請書様式[2024/08/19]

    [用語] eCTD – 医薬品の製造承認申請 の申請書様式[2024/08/19]

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    医薬品の製造承認申請

    ・医薬品の製造販売には、品目毎に厚生労働大臣による医薬品製造販売承認を受けなければなりません。

    ・製造承認申請書 : 日本ではmodule 1に含まれる．指定された様式のA4の一枚に記載が必要な項目があり，以下に追加記載して製造承認申請書を作成する．その枚数は，ケミカル医薬品で20~30枚 ，バイオ医薬品では50枚以上と言われる．

    ・承認申請書は，一変申請など各種の様式が収められている「承認申請・届出等様式ダウンロード | 独立行政法人 医薬品医療機器総合機構 (pmda.go.jp)」から「様式二十二」の「医薬品・医薬部外品・化商品製造販売承認申請書」をダウンロードする．

    様式二十二の内容(申請事項)

    • 名称 (一般的名称、販売名 : 各一行)
    • 成分及び分量又は本質 : 1~2枚
    • 製造方法 : 数枚，バイオ医薬品では数十枚
    • 用法及び容量 : 数行
    • 効能または効果 : 数行
    • 貯蔵方法または有効期間 : 1行
    • 規格及び試験方法 : 数枚
    • 製造販売する品目の製造所 : 数行
    • 原薬の製造所 : 数行

    医薬品製造販売承認書 : 1枚 (表紙にあたる正式な様式)

    • ◯年◯日付けで申請のあった医薬品の製造販売を、申請の通り承認する。
    • 承認条件 : ・・・・
    • ◯年◯日
    • 厚生労働大臣　△△

    添付資料の内容 (CTD): 2009年以降eCTDの提出可能

    • 品質 (Quality)
    • 安全性 (Safety)
    • 有効性 (Efficacy)

    添付資料の構成

    Medical Writting

    文書の作成手順の概要を以下に示す

    1. 文書作成
      MS Wordを使用してModule 1からModule 5を作成する
    2. PDF化
      Word fileをPDFに変換する
      カバーレター作成
    3. Submission-Ready化
      eCTD要件に合うようにブックマークの設定，リンク追加，ファイル名規則に従った命名．
    4. eCTD組立
      eCTD作成ソフトウェア( Lorenz DocuBridge, EXTEDO eCTD managerなど(を使用してPDF fileをeCTD形式に組み立てる．XMLバックボーンも作成する．
    5. バリデーション
      eCTDバリデーションツールを使用して要件を満たしているか確認する．

    目次

    Module 1 (M1)

    • administrative information and prescribing information
    • eCTD -> m1

    JP : 申請情報等行政情報及び添付文書に関する情報

    M1.0 表紙 (cover letter)

    M1.1 承認申請書 (application form)

    各国の行政情報 Regional Administrative Information

    1. 申請資料の目次
    2. 概説表

    (ちなみに製造販売承認ではないが，US FDAのDMF登録など)

    M1.2

    1.2 :承認申請書写し (医薬品製造販売承認申請書)

    名称

    1. 一般名 :
    2. 販売名

    成分及び分量又は本質 :

    製造方法

    用法及び用量

    効能又は効果

    貯蔵方法及び有効期間

    規格及び試験方法

    製造販売する品目の製造所

    1. 名称
    2. 所在地，許可区分など(以下を参照)

    原薬の製造所 : <同様>

    備考

    別紙規格

    1. 名称 : <品目>

    含量規格

    1. 含量規格 : <説明>
    2. 確認試験 : <名称>
    3. 試験条件 : <説明>
    4. システム適合性 : <説明>

    規格及び試験方法

    1. 試験名 : 試薬・試液
    2. 規格及び試験方法 : <各種緩衝液の調製法の説明>

    規格及び試験方法

    1. 試験名 :
    2. 規格及び試験方法 : 特に定める試験と日局の通則及び一般試験による．

    製造方法

    1. 連番 :
    2. 製造所の名称 :
    3. 製造方法 : <説明，重要工程>
    4. 外部試験期間 :
    5. 次の製造方法の連番 : <002>，複数可能

    用法及び用量

    1. 投与経路 : xx
    2. 用法及び用量

    効能又は効果

    1. 効能又は効果 : ??

    貯蔵方法及び有効期間

    1. 貯法 :
    2. 容器 :
    3. 保存条件 :
    4. 有効期間 : 5年

    規格及び試験法

    1. 試験名 : 一般試験
    2. 試験及び試験の方法 : <説明>

    規格及び試験法

    1. 試験名 : 力価
    2. 試験及び試験の方法 : <説明>

    製造販売する品目の製造所

    1. 名称
    2. 国名コード : 999
    3. 所在地
    4. 許可区分又は認定区分
    5. 許可番号又は認定番号
    6. 許可年月日又は認定年月日
    7. 適合性調査の有無
    8. 適合性調査申請提出予定先 : ??(??県)
    9. 外部試験機関等
      • 名称
      • 住所
      • 適合性調査の有無
      • 適合性調査申請提出予定先 : ??(??県)

    原薬の製造所

    1. 名称
    2. 国名コード
    3. 所在地
    4. 許可区分又は認定区分
    5. 許可番号又は認定番号
    6. 許可年月日又は認定年月日
    7. 適合性調査の有無
    8. 適合性調査申請提出予定先 : 51(PMDA)

    備考1

    1. 製造販売許可
      • 許可の種類 : 1
      • 許可番号 :
      • 許可年月日
    2. 医療用一般用糖の別 : 12(医療用(薬価基準)
    3. コンビネーション製品該当の有無: 2(無)

    備考2

    1. 申請区分 : 178
    2. 安定性試験の継続 : 1
    3. 治験相談
      • 治験成分番号 :
      • 治験相談番号 :
    4. 添付資料の有無 : 1
    5. その他備考

    M1.3

    1.3 証明書類

    陳述書(申請資料，GLP，GCP)

    M1.4

    1.4 : 特許状況

    M1.5

    1.5 : 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

    品質に関する試験の経緯 (低分子，原薬の安定性，製剤の安定性)，非臨床，臨床に関する開発経緯についての説明と開発経緯図

    規則第40条第1項イ「起源又は発見の経緯」に関する資料をいう．当該内容が第2部(5)に記載できる場合は省略できる．

    10枚程度で完結に記載する．

    発見のきっかけ．その後の開発(課題，計画変更，理由と対応，共同開発の分担は開発の経緯図に含めてよい)，そして現在の有用性・安全性の記載

    申請製剤の効能以外を開発している場合その概略を記載

    非臨床試験の開発の経緯 (薬理試練，薬物動態試験，毒性試験)

    臨床開発の経緯 (海外における臨床開発の経緯及び承認事項，国内における臨床開発の経緯, P1, P2, P3,臨床データパッケージについて，予定する効能・効果，用法・用量

    臨床的有用性

    参考文献

    >>>具体例・・・

    M1.6

    1.6: 外国における使用状況等に関する資料<内部>資料

    M1.7

    1.7 : 同種同効品一覧表

    類似する他の地利用法との比較検討等 (既存品，本品の位置づけ(現在との関連，臨床的意義，有効性)

    M1.8

    1.8 :参考文献

    後発医薬品に係るCTD 第1 部（モジュール1）作成の手引き

    1.9 :

    1.9: 一般名

    一般名称に係わる文書

    1.10: 毒劇物

    毒薬・劇薬の指定審査に関する資料

    1.11~ : 医薬品リスク管理計画

    1.13 : 臨床試験のデザインと方法論>>> 内容・・・

    Module 2 (M2):

    • 概要 (summarises)
    • eCTD -> m2
    • remarks : should contain quality overall summary
    • CTD M3の概要 (日本では手厚い記載が求められる)
    • <概括評価の記載>

    2.1

    • CTD 目次/TOC

    2.2

    • eCTD : 22-intro
    • 緒言 introduction

    [品質]

    2.3 品質概要資料 Quality Overall Summary

    • eCTD : 23-qos
    • M3の概要を記載
    • 日本では、手厚く記載が求められる

    2.3.S : 原薬 (drug substance)

    2.3.S.1 : 一般情報 (general information)

    • 原薬の名称 (JAN, INN,開発コード，CAS No.)
    • 構造式，分子量，アミノ酸配列,　など
    • 物理化学的性質，など基本情報
    • 生物学的由来(細胞株，発現系)

    2.3.S.2 : 製造 (manufacture)

    • 細胞株/微生物である産生系の作成および管理
    • 製造プロセスの概要
    • プロセス中の制御およびクリティカルパラメータ(CPP)

    2.3.S.3 : 特性　(characterization)

    • 構造特性(一次構造，二次構造)
    • 生物活性，免疫原性，不純物プロファイルの特性評価

    2.3.S.4 : 原薬の管理基準 (control of drug substance)

    • バイオ医薬品に特有な試験方法 (endotoxin, residual HCP&DNA)

    2.3.S.5 : 標準物質 (reference standards or materials)

    • 標準物質の由来，特性，使用方法

    2.3.S.6 : 容器および施栓系 (container closure system)

    • 製品の安定性および保管条件を考慮した容器情報

    2.3.S.7 : 安定性 (stability)

    2.3.S.1.2 構造

    ・図式
    ・化学構造，アミノ酸配列
    ・ジスルフィド結合
    ・糖鎖結合部位，糖鎖構造 (N型，O型，Fur, Gal, GlcNAc, Man, NeuAc)
    ・分子式
    ・一般特性，性状構
    ・造及び特性 (分子量，品質特性，
    活性，不純物，純度，など)

    <表紙>

    <開発コード，name, CTD概要->品質に関する概括資料->製造>
    ・略号
    ・目次，図，表

    2.3.S.2 製造 (開発コード，manufacture)
    2.3.S.2.1 製造業者
    • <原薬製造業者>，<製剤製造業者>，<分析サイト>など
    • 名称，所在地，責任範囲

    2.3.S.2.2 製造方法及びプロセスコントロール

    • description of Manufacturing process and process controls
    • <製造フローチャート> 管理値，IPC
    • 説明 : ロット，バッチサイズ，種培養，培養，ハーベスト，精製およびバルクフィルの各工程の説明
    • 重要工程 : どのように精製され管理されるかを記載する
    • CPP : 工程毎のcritical process parameterも含める

    2.3.S.2.3 原材料の管理; control of materials

    <原材料リスト>

    • 品名，メーカー，規格，工程
    • 培地，試薬，レジン，PS80,
    • シングルユース> 適格性(バリデーションデータ: E/R)
    • 原薬保管容器
    • 生物起源の管理 : sucrose,
    • 培地，緩衝液の組成

    <細胞>

    • 起源・履歴，
    • 生産株作成，発現プラスミドと遺伝子配列・アミノ酸配列，構造図式，遺伝子マップ，トランスフェクション，クローニング，MCB，WCB，CBの特性解析，CBの安定性，CAL, 廃棄・更新基準


    2.3.S.2.4 <重要工程および重要中間体の管理>

    • control of critical steps and intermediates
    • 重要工程
    • 重要中間体 : 品質管理方法や試験基準，安定性と保管条件を記載


    2.3.S.2.5 <プロセスバリデーション>

    ・USP (Seed, 拡大培養，培養上清の品質), DSP (カラム，UF, etc)，目的物撫順物，工程由来不純物，HCP, HCD, Et, レジン使用回数，スケールダウンモデル，工程間保持安定性，製造工程開発の経緯，


    2.3.S.2.6 製造工程開発の経緯

    ・USP, DSP，製法変更，

    ・製造方法間のコンパラビリティ (Structure: peptide map,Glycosilation,Sialic Acid, iEF, SDS-PAGE,SEC, Western Blotting, Titer, Impurity, SS bond, 糖組成，糖鎖構造，MS (分子量)，CD, まとめ

    <表紙>

    ・CTDの概要->品質に関する概括資料->特性
    ・略号リスト
    ・目次，図，表

    2.3.S.3 特性 characterisation (name, matufacture)

    ・<構造およびその他の特性解析>　構造，(アミノ酸組成，peptide map, N末，C末, 全アミノ酸配列，BB bond, 糖組成，シアル酸，糖結合部位，N型糖鎖構造，O型糖鎖構造，糖鎖マップ(AEX)
    ・<物理化学的性質> 分子量，MALDI-TOF-MAS, SEC, SDS-PAGE, IEF, cIEF, RPC, CEX-HPLC, UVスペクトル，急行係数，CD, 蛍光スペクトル，FT赤外吸収(FT-IR)スペクトル，Western Blotting, 結合活性，In vitro titer (数種類:細胞，シグナル，など)，酸化体，デアミド，重合体，分解物，製造工程由来不純物

    <表紙>

    2.3.S.4 原薬の管理 control of drug substance (name, manufacture)

    ・<規格及び試験法> 項目-試験方法-規格，試験方法の説明，純度，含量規格，性状，確認試験，ペプチドマップ，など必要な項目)
    ・<試薬・試液>
    ・<試験材料管理> 特殊試薬，分析バリデーション(特異性，震度，並行精度，室内再現性，直線性，定量限界，範囲)

    <表紙>

    2.3.S.5 標準品又は標準物質 reference standards or materials (name, manufacture>

    ・標準品又は標準物質 (name, manufacture)
    ・一次標準物質
    ・調製と保存
    ・品質試験の結果
    ・更新管理基準
    ・試験項目の説明，試薬・試液の調製方法，試薬の管理

    <表紙>

    2.3.S.6 容器及び施栓系 container closure system (name, manufacture)

    ・容器及び施栓系 (name, manufacture)
    ・仕様，規格及び試験方法，適格性

    <表紙>

    2.3.S.7 安定性 stability (name, manufacture)

    ・安定性のまとめと結論
    ・承認後の安定性試験計画と実施
    ・安定性データ (試料と条件，ロット)，長期，加速，過酷，凍結融解，逸脱の有無，表記項目と結果，デアミド体と酸化体，結論
    ・データテーブル

    2.3.P 製剤 drug product

    <表紙> 第2部 CTDの概要 2.3 品質に関する概括資料

    <略号>

    <目次> <図><表>

    2.3.P 製剤

    2.3.P.1 製剤及び処方 description and composition of the drug product (name, formulation, manufacture)

    ・処方組成

    2.3.P.2 製剤開発の経緯 pharmaceutical development (name, formulation)

    2.3.P.2.1 製剤成分

    ・原薬
    ・添加剤
    ・処方溶液の投与試験

    2.3.P.2.2 製剤

    ・製剤設計 (pH, 液剤/凍結乾燥/凍結, 検討内容)
    ・投与方法と使用量
    ・物理化学的性質及び生物学的性質

    2.3.P.2.3 製造工程開発の経緯

    ・製造工程変更の経緯
    ・確率した製法 (濃度調製法，無菌ろ過方法)

    2.3.P.2.4 容器及び施栓系

    2.3.P.2.5 製剤の特徴 (製剤の充填状態，無菌，窒素充填)

    2.3.P.2.6 適合性 (compatibility)

    • 医薬品製剤の開発における背景や設計の考慮事項、選択した配合の理由などが記載
    • 投与までの安定性

    製剤開発において、以下のような場合に「compatibility」に言及します：

    • 有効成分と賦形剤の適合性：安定性や物理化学的特性の評価結果。
    • 包装材料との適合性：製剤が包装中で安定性を保つかどうかのデータ。
    • 他の医薬品との適合性（必要に応じて）：共用時の相互作用の可能性。
    2.3.P.3 製造 manufacture (name, formulation)

    2.3.P.3.1 製造業者

    2.3.P.3.2処方

    ・仕込み量

    2.3.P.3.3 製造方法及び工程管理

    ・フローチャート (工程とIPC)
    ・製造ステップの説明と工程管理)

    2.3.P.3.4 重要工程と重要中間体

    2.3.P.3.5 PV

    ・実施ロットと内容
    ・各工程の説明と結果 (均一性，調整後の品質分析)
    ・分注工程 (充填精度，含量の均一性，充填液の品質分析)
    ・まとめ

    2.3.P.4 添加剤の管理 control of excipients

    2.3.P.4.1 規格及び試験方法

    ・添加剤名と規格
    ・試験方法 (JP, ICHなど，バリデーション)
    ・動物起源の添加部
    ・新規添加物

    2.3.P.5 製剤の管理 control of drug product

    2.3.P.5.1 規格及び試験方法

    ・試験項目と試験方法および規格(table)
    ・各試験法の説明
    ・試薬・試液の調製と管理
    ・試験方法のバリデーション
    ・ロット分析結果 (Table, 各試験結果の説明)

    2.3.P.6 標準品及び標準物質 reference standards or materials

    2.3.P.7 容器及び施栓系 container closure system

    ・仕様(材料名，規格，材質，サイズ
    ・図面と写真
    ・適格性

    2.3.P.8 安定性 stability

    2.3.P.8.1 安定性試験の結果とまとめ

    ・試験条件 (表と試験条件の説明)
    ・承認後の試験計画と実施 (継続試験)
    ・長期安定性試験の結果
    ・加速試験
    ・過酷試験(温度，光)
    ・試験結果一覧表

    Module 3 (M3)

    • <品質に関する文書, 各内容の詳細 (品質 Quality)を記載>
    • remarks : should contain information on Quality

    3.1　目次

    3.2　データ又は報告書

    3.2.S : 原薬 (Drug Substance)

    3.2.S.1 : 一般情報 (general information)

    3.2.S.2 : 製造 (manufacture)

    3.2.S.3 : 特性 (characterization)

    3.2.S.4 : 原薬の管理基準 (contorl of DS)

    3.2.S.4.1 : 規格(specification)

    3.2.S.4.2 : 試験法

    • 試験法毎の説明

    3.2.S.4.3: 分析バリデーション (validation of analytical method)

    • 特異性
    • 再現性
    • 検出限界
    • 直線性
    • 測定限度値
    • (accurancy)

    3.2.S.4.4 : バッチ分析

    • 歴代の製造バッチ，スケール，製造サイト，試験

    3.2.S.4.5 : 規格適合性(justification of specification)

    医薬品の品質分析における “justification of specification” とは、製品の仕様、つまり品質基準や試験方法が適切であり、規制要件や製品の安全性、有効性、品質を十分に確保することを裏付けるための説明や論理的根拠を示すことを指します。

    具体的には、次のような内容が含まれることが一般的です：

    • 基準値の設定理由：各試験項目の許容範囲や限度値が、製品の製造プロセスや特性に基づいて合理的であることの説明。
    • 試験方法の正当性：採用された試験法が製品特性に適しており、結果が信頼できるものであることの根拠。
    • リスク評価：設定した仕様が、製品の品質や患者の安全性にどのように影響するかの分析。
    • 試験項目毎に記載する．

    3.2.S.5 : 標準品又は標準物質

    • APIに関わる標準物
    • 不純物に関わる標準品 (HCP, HCD, 添加物，etc.)
    • 名称，由来，保管条件，使用方法などの記載

    3.2.S.6 : 施栓システム (container closure system)

    • 記載参照項目 : USV Class VI (容器)
    • 動物由来
    • 目に見えない粒子(sub-visible particles) : USP<788>, Ph.Eur. 2.9.19 , JP (24章)

    3.2.S.7 : 原薬の安定性試験(stability)

    Long-term, Accelerated, Stressed condition

    3.2.S.7.1 : 安定性の概要と結果 (stabilty Summary and Conclusions)

    3.2.S.7.2 : 安定性試験プロトコルおよび条件 (stability study protocol and conditions)

    3.2.S.7.3 : 安定性データ (stability data and results)

    • 試験とロット番号
    • ロット毎の測定ポイントと試験項目
    • 長期試験，加速試験，過酷試験条件など)
    • 推奨保存条件および有効期間 (proposed storage conditions and shelf life)

    3.2.P : 製剤 (Drug product)

    3.2.P.1 : 製剤の説明および組成 (description and composition of the drug product)

    3.2.P.2 : 製造開発 (pharmaceutical development)

    3.2.P.3 : 製造 (manufacture)

    3.2.P.4 : 原材料管理 (control of excipients)

    3.2.P.5 : 製剤の管理 (control of drug product)

    3.2.P.6 : 製品の容器および施栓系 (container closure system)

    3.2.P.7 : 安定性 (stability)

    3.2.A : その他 (補足説明; appendices)

    • 特殊な製造工程，施設，または器具に関する情報

    3.2.A.1 製造施設及び設備 (品名，製造業者)

    3.2.A.2 外来性感染性物質の安全性評価 (品名，剤型，製造業者)

    3.2.A.3 添加剤

    3.2.R : 地域特有情報 (regional information)

    • eCTD : 32r-reg-info

    3.3 参考文献 (Literature References)

    • eCTD : 33-lit-ref

    [非臨床]

    2.4

    非臨床概括評価 non-clinical overview

    2.4.1

    2.4.2

    2.4.3

    2.6

    非臨床の概要文及び概要表 non-clinical writen and tabulated summary

    2.6.1 緒言

    コラテジェンの場合は，プラスミド構造の図をもちいて作用と臨床成績，予想される効能効果性能，用法用量または使用方法を記載．

    2.6.2 薬理試験の概要文(本文として)

    2.6.2.1 まとめ

    2.6.2.2 効力を裏付ける試験

    2.6.2.2.1 作用機序(細胞培養系，ヒト骨格筋細胞，血管内皮細胞，他の薬剤との比較

    2.6.2.2 病態モデル動物による薬理作用 (ラット)

    2.6.2.2.3 異なる製造設備による製剤の比較 (HGF発現比較)

    2.6.2.2.4 投与量と間隔 (ウサギ骨格筋，濃度，量，HGF発現量，βからくとしだーぜ発現量)

    2.6.2.2.5 収容代謝物OC体の特性解析

    2.6.2.3 副次的薬理試験

    2.6.2.4 安全性薬理試験 (中枢試験系，呼吸器系)

    2.6.2.5 薬理学的毒物相互作用試験

    2.6.2.6 考察と結論

    2.6.2.7 図表

    2.6.2.8 参考文献(15本)

    2.6.1　緒言

    2.6.2

    2.6.3

    2.6.4

    Module 4 (M4)

    • eCTD : m4
    • <非臨床試験報告書 non-clinical study reports>
    • remarks : must contain all animal study data

    4.1

    4.2 試験報告書

    • eCTD : 42-stud-rep

    4.2.1 Pharmacology

    • eCTD : 421-pharmacol

    4.2.2 Pharmacokinetics

    • eCTD : 422-pk

    4.3

    4.4

    4.5

    [臨床]

    2.5

    臨床概括評価 clincal overview

    2.5.1

    2.5.2

    2.5.3

    2.5.4

    2.5.5

    2.5.6

    2.7

    臨床概要 clinical summary

    2.7.1

    2.7.2

    2.7.3

    2.7.4

    Module 5

    • <臨床試験報告書 clinical study reports>
    • remarks : must contain all human study data

    スケジュール

    • 開発開始
    • 非臨床試験
    • 臨床試験
    • 申請
    • 承認 (申請から1年)

    承認審査機関 : pmda

    [ignore]

    [/ignore]

    参考文献

    [ignore]

    1. m1
      • us
        • 3938
        • agent-change
        • cover-letter
        • signed form
        • statement-of-commitment
        • us-regional.xml
    2. m3
      • 32-body-data
        • 32s-drug-sub
          • <product name>-<manufacture name>
            • 32s7-stab
              • stability (pdf)
    3. util
      • dtd
        • ich-ectd-3-2.dtd
        • ich-stf-v2-2.dtd
      • style
        • ectd-2-0 (XSL syyle sheet)
        • ich-stf-stylesheet-2-3 (XSL style sheet)
        • valid-values.xml (xmlfile)
      • index.xml (xmlfile)
      • index-md5 (text file)index-md5 (text file)index-md5 (text file)

    [/ignore]

    参考:

    1. ICH-M8　eCTD（電子化コモン・テクニカル・ドキュメント）
    2. 電子化コモン・テクニカル・ドキュメント（eCTD）作成の手引き …(第3部改訂版, 2017)
    3. eCTD作成の手引き 第4.2版 ゲートウェイ対応版 | 医薬品評価 …(2016)
    4. eCTD作成の手引き(第 4.1 版) | 医薬品評価委員会の成果物 一覧 | 日本製薬工業協会
    5. eCTD version 4 シリーズ | 独立行政法人 医薬品医療機器総合 …
    6. ・電子化コモン・テクニカル・ドキュメント（eCTD）による承認 …
    7. eCTD作成の手引き 公開 | eCTD研究会 公式サイト
    8. eCTD : #1　eCTDの概要 | Perspective’s Blog
    9. eCTD – JPMA (2017)
    10. eCTD v4.0提出事例紹介
    11. eCTD v4.0 国内チェック項目一覧 – PMDA
    12. eCTD 作成支援(eCTD編纂)サービス
    編集履歴
    2020/03/03 Mr.HARIKIRI
    2024/08/14 追記(様式のダウンロード)
    2024/08/19 追記(各moduleの概要)
  • [ALS] 治療薬

    [ALS] 治療薬

    Post Views: 480

    日本国内のALS治療薬

    1. リルテック (Sanofi), 1999
    2. ラジカット(MTPC), 2015

    [ignore]

    1. ロゼバラミン(メコバラミン, エーザイ), 2024

    [/ignore]

    編集履歴

    2024/08/14 Mrはりきり

  • [ナレッジ] ビジネス英語・略語

    [ナレッジ] ビジネス英語・略語

    Post Views: 511
    1. AFAIK : As Far As I Know; 知る限り
    2. ASAP : As Soon As Possible; できるだけ早く
    3. BRB : Be Right Back; すぐ戻る
    4. DND : Do Not Dirturb; お休みモード
    5. ETA : Estimated Time of Arrival; 到着予定時間
    6. EOD : End of Day; 完了日
    7. FYI : For Your Information; 参考まで
    8. HR : Human Resources; 人事
    9. IMO : In My Opinion; 私の意見では
    10. N/A : Not Applicable; 該当なし
    11. OOO : Out of Office; 不在
    12. PTO : Paid Time Off; 有給休暇
    13. SOP : Standard Operating Procedure; 標準作業手順
    14. SOW : Statement of Work; 企画提案書
    15. TBD : To Be Decided; 未定
    16. TBC : To Be Confirmed; 確認待ち

    2024/08/14 Mrはりきり

  • [Life] 引っ越しの最後の荷物を開いた．もう7カ月も経過したのだが．忙しくて。[2024/08/12]

    [Life] 引っ越しの最後の荷物を開いた．もう7カ月も経過したのだが．忙しくて。[2024/08/12]

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    引っ越し

    したのは，昨年2023の12月でした．大阪にもどってから失業手当の手続き，健康保険の任意継続の手続き，就職活動(転職サイトの登録やヘッドハンターとの面談，会社との面談，飛び込みでの面談など)，と忙しいような，まとまった時間があり暇なような，不思議な4カ月を過ごしました．月日が経過してくると焦る気持ちも出てきましたが，ゴールデンウィーク頃には就職先がきまり，iDeCoの手続きも完了．早期で修飾できたのでハローワークからお祝い金(みたいな)の受取手続きもありまた．また，新しい職場での社会人としてのリハビリが終えた7月末には，やっと最後の荷開きを終えました．引っ越し荷物はレンタルルームに預けていたので，7月末に解約し全ての荷物は実家に異動させることが出来ました．必要のないベッド，TV，布団，洗濯機，冷蔵後，などは千歳で処分してきましたが，また，どこか大阪でない就職先が決まれば，最小限の生活必需品で単身赴任もやぶさかでないとの考えでした．そのため，ベッドのマットレスや電子レンジ，トースター，ポット，食器類，調理器具，テーブル，などはレンタルルームに保管していました．でも，もう大阪から離れることは死ぬまでないなと決めたので，これらは捨てることにしました．「つくもがみ」がついたかもしれない物品の皆さん，長らくつきあってくれて「ありがとう」．これから僕は新しい生活になれていかなければならないので，君たちとはお別れしなければならないのです．一緒に生活してくれてよかったよ．

    写真は、千歳AEONにある王将の餃子。大阪の王将はいくらもあるけど、ここの餃子は格段に美味しかった。週に3回は食べていた。皮が柔らかい方がが好きなためかも知れらい。

    2024/08/12 Mrはりきり

  • [WP] Synolgoy NASのサイトヘルスでいつも問題のままだった永続キャッシュ(パーマネントキャッシャ)をNASにredis serverをインストールして解決する方法

    [WP] Synolgoy NASのサイトヘルスでいつも問題のままだった永続キャッシュ(パーマネントキャッシャ)をNASにredis serverをインストールして解決する方法

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    サイトヘルス

    は，WordPressの状態を示してくれます．いつも「永続キャッシャ」が問題であると出てくる．どうすればいいのだ．ここ数年で何度となくGoogle検索したものの解決策は見つけられずにいた．今日，Google検索してみたら，redis serverを使えとあったので，それを実行してみた．以下，その要約を示す．

    1. Synology NAS -> パッケージ -> Container Manager」をインストール
    2. (dockerはcontainer managerにパッケージ名が変わった)
    3. Container Manager -> レジストリ(Registry)画面で「redis」を検索
    4. 表示された「redis/redis-stack」をダウンロード(latest)．
    5. イメージ(image)画面 -> 「redis-stack」をクリックで選択し，起動する
    6. (設定画面が現れるので，portのみ入力して他の環境変数は削除)，次に行く．
    7. (確認画面が現れるので)，完了で起動する．
    8. Synology NASのWordPressにプラグイン「redis object cache」をインストールし，キャッシュを有効にすれば完了．

    サイトヘルスには永続キャッシャの問題は綺麗に消えたのだが，果たしてパフォーマンスは実際に改善しているのだろうか? パフォーマンスの改善があれば，Google検索におけるサイトの序列があがり閲覧数が増えるはずなので，それで確認ができるのかな．

    参考

    永続キャッシャ(パーマネントキャッシャ)するには，redis serverをSynology NASで稼働させる方法で良いようだ．以下のサイトを参考にした．

    Synology NAS WordPress Redisサーバと「Redis Object Cache」プラグインのインストールおよび設定 | masao-Tec-blog

    自動ロードオプション

    というものがWordPressにはあるらしい．この数が多いとページを読み込むたびに自動ロードされるためパフォーマンスが落ちるのだが，永続キャッシャを有効にすれば問題なくなるようだ．今回，永続キャッシャを有効化できたので，この「自動ロードオプション」とやらも小さくして推奨されている800kb未満を目指してメンテナンスしてみようと思う．その報告はまた今度．

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    2024/08/11 ミスターはりきり